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Sprache Deutsch
Stufe Universität
Erstellt / Aktualisiert 14.04.2020 / 18.04.2020
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Epigenetischer code

  • Das menschliche Genom enthält etwas 25’000 Gene, aber die Anzahl der darauf überlagerten epigenetischen Muster ist schätzungsweise etwa 50-100mal so gross → trägt dazu, dass die Menschen sehr verschieden aussehen auch wenn alle Menschen zu 99% gleiches Erbmaterial besitzen
  • Training, Ernährung, Substanzeinnahme (Drogen, Medikamente), saubere vs. verschmutzte Luft (auch Rauchen), soziale Interaktionen, psychische Ge-sundheit, Exposition von Krankheitserregern, etc. können einen Einfluss auf die epigenetischen Muster & damit einhergehende Gen-regulation haben
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Sport und Gedächtnis

  • Durch Sport aktivierter NMDA-Rezeptor löst über CaMKII-Kaskade die epigenetische Freischaltung des BDNF Gens in hippocampalen Neuronen aus
  • Selbststimulation: BDNF dockt an seinem Rezeptor an und aktiviert positiven Feedback-loop über MAPKCREB aus
    • Neuronale Plastizität im Hippocampus nach sportlicher Betätigung → nach Sport ist es leichter zu lernen
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Die gute Rattenmutter

In der frühen Kindheit werden epigenetische Modifikationen vorgenommen, die über das ganze Leben erhalten bleiben können

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Misshandlungen in der Kindheit

  • Epigenetisch Regulation von glucocortikale Rezeptoren im menschlichen Gehirn ist mit Misshandlungen in der Kindheit assoziiert
  • DNA-Methyltransferase ist im Hippocampus hochreguliert kurz nach Angstkonditionierung in Ratten
  • PP1(memory suppressor) wird methyliert → stillgelegt
  • Unterdrückung der DNMT funktion interferiet mit Gedächtnisbildung- PP1 wird überexprimiert während Gedächtniskonsolidierung und dephosphoyliert AMPA-und NMDA-Rezeptoren sowie assoziierte Ka- und NA- Kanäle
  • Reelin (synaptisches Plastizitätsgen) wird gleichzeitig demetyhliert
  • Veränderung nach 24h nicht mehr messbar
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Epigenetische Steuerung von Langzeitgedächtnis

  • PP1 wird herunterreguliert nach Angstkonditionierung, aber so wies aussieht, nicht allzu stark.
  • In Kontrast dazu sieht man eine starke Hochregulation von PP1, wenn die DNA-Methyltransferase inhibiert wird. Somit muss also dieser Memory Suppressor aktiv herunterreguliert werden, wenn Gedächtnis konsolidiert werden soll.
  • Reelin wird so oder so hochreguliert
  • Aber da PP1 als Memory Suppressor wirkt, kann Reelin keine synaptische Plastizitätsfunktion entfalten, wenn PP1 auch vorhanden ist.
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Vererbung epigenetischer Modifikationen, Masumodeel: Agouti viable yellow

  • Mutation im agouti Gen → Gelbes Fell Neigung zu Übergewicht & Diabetes unmethyliert
  • Komplett methyliert sind braun &normales Gewicht
  • Pähotyp bestimmt durch epigenetische Modifikationen
  • «Mottled» Mäuse mit gelb-braunen Flecken entstehen, wenn einige Zellen den mutierten Promotor methyliert haben, & andere nicht.
  • Agouti üblich nur ganz am Ende des Haarwachstumszyklus exprimiert → nur wurzelnaher Teil gelb
  • Agouti-Mutation: Insertion eines retroviralen Stücks DNA, das einen sehr potenten Promotor besitzt
  • Steuert auch das Agouti-Gen an und führt zu permanent hoher Expression von Agouti komplett gelbes Fell, Übergewicht und Diabetes
  • Ist dieser Promotor methyliert, wird Agouti wieder normal exprimiert
  • Phänotyp des Vaters entscheidet nicht über die Verteilung der Phänotyp des Nachwuchses
  • Phänotyp der Mutter beeinflusst die Verteilung der Phänotyp des Nachwuchses→ gelbe Mütter haben mehr gelbe Nachkommen & keine normale Pseudoagout
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Einfluss der Umwelt auf Nachwuchs über Epigenetik

  • Einige Vitamine und Alkohol dienen als Mehthylspender → wenn mehr davon im Körper ist stehen mehr Methygruppen zur Verfügung was zu einer stärkeren DNA Methylierung führt
    • Diese Effekte treten nur in den sensiblen Phasen auf, agouti-Mäuse, die erst später diese Stoffe aufnehmen verändern sich nicht mehr
    • Aber: Veränderte Nahrungsaufnahme / Alkohol vor Schwangerschaft führt ebenfalls zum Phänotyp - möglicherweise ist Eizellbildung auch eine sensible Phase
    • Beim Menschen ist dieser Effekt nicht geklärt- schwierig vorauszusagen, ob diese erhöhte Myelinisierung positive oder negative Auswirkungen auf die Gesundheit hat
    • Plastikmoleküle können hormonell wirken
    • Dieser Effekt kann wiederum in sensiblen Phasen auftreten
    • Da dieser Effekt & der Effekt von Methylspendern sich gegenseitig aufheben, könnte dies ein interessanter, klinisch relevanter Befund sein.
    • Umweltgifte auch mutagen wirken, nicht nur epigenetisch→ Reduzierte Fruchtbarkeit auch über jüngste menschliche Generationen beobachtet
    • Pestizid- und Fungizidkontakt der Mutter während der Schwangerschaft führen zu reduzierter Fruchtbarkeit bei männ-lichen Nachkommen→ diese Gifte wirken, ähnlich wie Plastik, als Endokrindisruptoren- Effekt wird über mind. 3 Ge-nerationen weitervererbt
    • In Generation F3 zeigen auch Weibchen reduzierte Fruchtbarkeit
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Enriched Environment → vererbbare besser LZP

  • EE eröffnet epigenetisch zusätzliche Signalkaskade (cAMP MAPK) und verbessert so Lernfähigkeit (LTP)
  • «LTP-knockout» Mutanten profitieren ebenfalls von EE, bekommen LTP wie gesunde Mäuse
  • Dieser Effekt wird vererbt, auch wenn Nachkommen selbst nie EE geniessen durften -> Effekt nimmt bei jeder Generation ab. Bei Grosskindern (F2) kaum mehr nachweisbar
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Relevanz für den Mensch? – über Wirkmechanismen muss spekuliert werden

  • Överkalix: Mortalitätsrate in Abhängigkeit des Nahrungszugangs der Grosseltern
  • Slow Growth Period= langsame Wachstumspahse kurz vor Pubertät
  • Wie viel Nahrung die Grosseltern in ihrer SGP zur Verfügung hatten, geht mit Sterberisiko der Enkel einher!
  • Viel Nahrung→ tiefere Lebenserwartung der Enkel - Hungern → höhere Lebenserwartung der Enkel
  • Effekt geht von Grossvater väterlicherseits zu Enkel, und Grossmutter väterlicherseits zu Enkelinnen.
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ALSPAC Datensatz: Rauchen macht Söhne dick

über männliche Linie vererbten eigene. Anpassungseffekt

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Vererbbare Epigenetik: Metastabile Epiallele

  • Epigenetische Modifikationen werden oft in frühen Entwicklungsperioden (sensiblen Phasen) angelegt
  • «Metastabil» = Halten über das ganze Leben, aber können in sensiblen Phasen neu angelegt werden.
  • Epiallel = Kein genetisches Allel, Individuen mit unterschiedlichen Phänotypen können genetisch komplett identisch sein. Es ist das epigenetische Muster, das die Individuen unterscheidet, → können Teile der phänotypische Variabilität zw. monozygotischen Zwillingen (& zw. Menschen generell) erklären
  • Nur wenige solche metastabile Epiallele bekannt für Menschen; Vererbbarkeit bei den meisten ungeklärt
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Unterschiedlichkeit monozyhotischer Zwillinge:  Fallbeispiel

Caudale Dupblikation in einem Zwilling
Grund dafür ist hypermethyliertes CpG island der Promoter eines Wirbelsäulenentwicklungsgen (Axin= ist ein Inhibitor für Kör-perachsenbildungsgene – fehlt dieser so können ungehemmten Gene eine neue Körperachse induzieren
➔ Relevanz für psychiatrische Erkrankungen

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Epigenetische Modifikation mit CRISPR/Cas9

  • Nukleasefunktion von Cas9 kann durch gezielte Mutation entfernt werden→ Cas9 kann die DNA noch gezielt binden aber nicht mehr schneiden
    • ➔ Funktionen werden zweckentfremdet
  • Transkriptionsfaktoren an stumpfe Cas9 angehängt
  • Bekommt Enhance/Silencer Funktion an präzise best. Stelle der DNA
  • Epigenetische Regulatoren an stumpfe CAS9 angehängt
  • Bekommt HAT/HDAC/DNMT etc. Funktion an präzise best. Stelle der DNA