Genetik

•    Fauen

    •    Groß

    •    Primäre Amenorrhoe

    •    Mammae altersgemäß entwickelt

    •    Pubes- und Achselbehaarung spärlich

Klitorishypertrophie

(autosomal-dominant; Trinukleotidverlängerung)

Übertragung durch die Mutter führt zum früheren Auftreten und schwereren Verlaufsform

(X-Chromosomal rezessiv)

    •    Mutation im Dystrophingen: 60% Deletion, also Fehlen des Dystrophins, 30% Punktmutation

    •    Progrediente Muskelschwäche

    •    Pseudohypertrophie der Waden

    •    Tod durch Ateminsuffizienz

    •    Niedrige Mutationsrate ist FALSCH

    •    Konduktorinnen haben erhöhtes Risiko für eine Kardiomyopathie

    •    Konduktorinnen können erhöhte CK- Werte haben

    •    Betroffene Jungen lernen oft verzögert frei zu laufen

    •    Oft werden betroffene Jungen im 2. Lebensjahrzehnt rollstuhlpflichtig

(autosomal-rezessiv)

    •    In Deutschland wird ein Neugeborenen-Screening durchgeführt

    •    Bei Einhalten einer speziellen Diät des Kindes ist die geistige Entwicklung meist normal

    •    Pat. scheiden im Urin Phenylbrenztraubensäure aus

    •    Das gesunde Geschwisterkind hat ein Risiko von 2/3 heterozygoter Anlageträger zu sein

(autosomal-dominant)

    •    Bösartige Augentumoren des Kindesalters

    •    Oft beidseitig

    •    Heller Fleck hinter der Pupille

       (Mikrodeletion auf Chromosom 7q)

    •    Faziale Dysmorphien (z.B. dicke Lippe)

    •    Mentale Retardierung

    •    Zahnauffälligkeiten, kardiovaskuläre Auffälligkeiten

    •    Kleinwuchs!

•    Strukturelle chromosomale Umbauten von mehr als 10 Megabasenpaaren

    •    Numerische und strukturelle Chromosomenaberrationen

    •    Auflösungsgrenze: 4-10 Mb (4-8 Mio. Basenpaare), die ungefähre Größe einer Chromosomenbande

Single-copy-Sonden: Mikrodeletionen z.B. DiGeorge Syndrom (markieren einzelne Gene)

Whole chromosome paints: Translokationen (markieren ganze Chromosomen/ Chromosomenarme)

Zentromersonden: Interphasen-Diagnostik; Zahl der Chromosomen

Indirekte DNA-Diagnostik:

    •    Kopplungsanalyse

    •    Mutation muss vor der Untersuchung nicht bekannt sein

Direkte DNA-Diagnostik:

    •    Gen muss bekannt sein

    •    Kann an Geweben erfolgen, in denen das Gen, das der Krankheit zugrunde liegt, nicht exprimiert ist

    •    Krankheitsverursachende Mutationen werden z.B. durch Sequenzierung nachgewiesen

Mutationen in versch. Genen führen zu einem Phänotyp z.B. bei versch. Formen der Taubstummheit, Retinitis pigmentosa, Osteogenesis imperfecta)

ein Gen beeinflusst mehrere phänotypische Merkmale z.B. Marfan-Syndrom

versch. Mutationen in einem Gen verursachen eine Krankheit (Phänotyp)

zwei unterschiedliche Mutationen in Allelen eines Gens(bsp. PKU)

mehrere Gene sind gemeinsam an der Ausprägung eines Phänotyps beteiligt

•    Risiko für Endometrium-Karzinome

    •    Nachweis einer hohen Mikrosatelliten-Instabilität im  Tumorgewebe

    •    Keimbahnmutation in DNA-Mismatch-Reparatur-Genen

autosomal-dominant

1-2:10000

Skelettsystem:

- Arachnodaktylie

- Überlänge der Arme und Beine

- Kielbrust, Trichterbrust

- Skoliose

- Protrusio acetabuli

- Plattfüße

- lumbosakrale Duraektasie

Auge:

- Subluxation der Linse

- schwere Myopie

Herz-Kreislauf:

- Dilatation der Aortenwurzel

- Dissektion der Aorta ascendens

- Komplikationen:

 * Aortenruptur

 * Linksherzversagen bei chronischer Aortenklappeninsuffiziens

Lungen:

- Spontanpneumothorax

- in der Regel Mutationen im Fibrillin-Gen

- 1/4 Neumutationen (meistens in der väterlichen Keimbahn)

- große allelische Heterogenität („private Mutationen“)

 - Penetranz ca 100%

- variable Expressivität

- Fibrillin ist ein Protein der extrazellulären Matrix und Baustein der Mikrofibrillen.

- Mikrofibrillen finden sich in elastischen und nichtelastischen Geweben.

- regelmäßige orthopädische und augenärzliche Kontrollen

- regelmäßige echokardiographische Kontrollen

schon in früher Kindheit bei 60% ein Mitralklappenprolaps

• prophylaktische Behandlung mit ß-Blockern bewirkt Verringerung der Aortenwurzeldilatationen und ihrer kardiovaskulären Komplikationen (v.a. Aortendissektion)
•  

autosomal-dominant

1 : 3.500

Haut:     

- Café-au-lait Flecken

- Neurofibrome

- plexiforme Neurofibrome

Assoziierte Tumoren:

- Optikusgliome, Neurofibrosarkome, juvenile myeloische Leukämien, Rhabdomyosarkome, Phäochromozytome

Skelettsystem:

- Keilbeindysplasie

- Thoraxdeformitäten

- Kyphoskoliose

- frühkindliche Verkrümmungen d. langen Röhrenknochen

Andere Symptome:

- Makrozephalus (45%)

- Kleinwuchs (30%)

- Lernbehinderung (25-30%)

- Mutationen im Neurofibromin-Gen

- 50% Neumutationen

- große allelische Heterogenität („private Mutationen“)

- Penetranz ca 100%

- variable Expressivität

- Neurofibromin ist ein intrazelluläres Signalmolekül

- Neurofibrome haben hohen Mastzellanteil → oft starker Juckreiz → Linderung durch Mastzellstabilisatoren

1:35000, autosomal-dominant

- gutartige Hirntumore im Bereich des N.vestibulocochlearis

- NF2-Gen kodiert für Merlin (Protein), das eine Funktion in der Zellzykluskontrolle hat

-  50% Neumutation

• operative Entfernung der Tumore
•  

autosomal-dominant

1 : 20.000

Symptom-Trias:                   

- Bewegungsstörungen

- kognitive Störungen (bis hin zur Demenz)

- psychiatrische Auffälligkeiten

Typisches Erkrankungsalter zwischen 30 und 50 Jahren (große Variabilität)

                                             Krankheitsverlauf (10-20 Jahre):

1. Unruhe Ungeschicklichkeit

2. Sprachveränderungen minimale motorische Auffälligkeiten Verhaltensauffälligkeiten

3. Unwillkürliche Bewegungen Depression

intellektueller Abbau Persönlichkeitsveränderungen Abmagerung

4. Tod

CAG-Repeatverlängerung im Huntingtin-Gen

• 11-35 CAG-Repeats = kein Erkrankungsrisiko

• 36-39 Repeats = reduzierte Penetranz für Chorea Huntington

• > 40 Repeats = Chorea Huntington

Genetik: 

-Expansionen einer Polyglutamin-Sequenz im Huntingtin-Gen

- Neumutationen sehr selten

- Penetranz 100%

- paternale Antizipation

80% der Erkrankten mit Krankheitsbeginn vor dem 20. Lebensjahr haben die Anlage vom Vater geerbt.

Ätiologie:

- Mutiertes Huntingtin aggregiert und führt zu amyloid- ähnlichen Ablagerungen in den betroffenen Zellen

- Dopamin- antagonisten

- Antidepressiva oder Neuroleptika

- hochkalorische Nahrung

Prädiktive Diagnostik:

- nur bei volljährigen Personen

- humangenetische Beratung mit umfassender Aufklärung über Krankheit, Test, Freiwilligkeit etc.

- psychotherapeutisches Gespräch

- nach mehreren Wochen Abstand Blutentnahme und Festlegung des Termins für die Befundmitteilung

• Befundmitteilung im Beisein von Psychotherapeut und Vertrauensperson

autosomal-dominant

1 : 1.000

- Zysten mit zunehmenden Lebensalter (ca 40)

- typische Beschwerden bei Erstvorstellung:

* Abdominal- und Flankenbeschwerden

* Makrohämaturie

* arterielle Hypertonie

* Nephrolithiasis

* rezidivierende Harnwegsdefekte

- häufige Komplikationen

* Zystenrupturen mit Makrohämaturie

* bakterielle Infektionen der Nierenzysten

- terminale Niereninsuffiziens

- Leberzysten

- Pankreaszysten

- zerebrale Aneurysmen (Komplikation)

- Herzklappenveränderungen - Aortenaneurysmen

- Kolondivertikel

- Mutationen in den PKD1 (85%) und PKD2 (15%) Genen

- Patienten mit Mutationen in PKD1 meist schwerer betroffen

- Neumutationen ca. 10%

 - Penetranz 100%

- Polycystin 1 und Polycystin2

Zilienhypothese:

Zilie funktioniert als Flusssensor. Eine Auslenkung der Zilie führt zu einem Anstieg des intrazellulären Calciums und noch unklaren nachgeschalteten Signalkaskaden. Voraussetzung für die Zilienfunktion sind intaktes Polycystin 1 und 2.

- wichtig:

gute medikamentöse Einstellung des Blutdrucks

→ verzögert die Entwicklung der terminalen Niereninsuffiziens

- Dialyse, Nierentransplantation

autosomal-rezessiv

1:2.500 (Deutschland)

Häufigkeit von Anlageträgern: etwa 1:25

Häufigkeit beide Eltern Anlageträger: etwa 1:625

Hauptsymptome:

- Sekrete der exokrinen Drüsen haben eine zu hohe Viskosität. Die dadurch ausgelösten Wirkungen betreffen verschiedene Organe (Pleiotropie)

* Gastrointestinale

* Pulmonale

* Hepatobiliäre Syptome

* Männer: Aplasie der Vas deferens (CBAVD)

Schwerer Krankheitsverlauf:

- Mekoniumileus bei Neugeborene

- Minderwuchs

- Hypoproteinämie, Anämie, langfristig Mangel fettlöslicher Vitamine

- teilweise Selbstverdauung der Bauchspeicheldrüse („zystische Fibrose“)

- pulomal progredient: chronische Bronchitis → Atelektasen → Bronchiektasen

- Infekte initial vor allem mit Staphylococcus aureus, später meist Pseudomonas aeruginosa

- hepatobiliäres System: Cholestase mit Ikterus prolongatus, zunehmende fokale oder multilobuläre Leberzirrhose

- Infertilität (Azoospermie als Folge einer bilateralen Aplasie der Vasdeferentia)

Milder Krankheitsverlauf:

- Infertilität

- Bronchitis

Molekulargenetik:

- Mutationen im CFTR-Gen (= Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene, Gen für einen Chlorid-Ionenkana)

Chromosom 7q31.2

- >1.000 Mutationen sind bekannt.

-  häufigste Mutation  ist ∆F508, eine Deletion von 3 bp, durch die ein Phenylalanin an der Position 508 des Proteins entfällt

- Nord-Süd-Gefälle (z.B. Dänemark 87%, Italien 50%).

Diagnostik:

- Schweißtest ab 3. Monats

- Albumin-Gehalt im Mekonium

- Nachweis der Genmutationen

                              Therapie:

- Kombinierter Einsatz medikamentöser Therapien (Antibiotika, Pankreasenzym-Supplementation, Schleimverflüssigung) und physikalischer Therapien (Abklopfen des Sekrets)

- Durchschnittliche Lebenserwartung stetig steigend

autosomal-rezessiv

1:10.000 (Deutschland) Heterozygotenfrequenz: 1:50

häufigste Störung des AS-SW

- Störung des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase (PAH)

→ massiver Anstieg von Phenylalanin im Körper → progrediente Hirnschädigung

Neugeborene:

- keine Auffälligkeiten

Entwicklung:

- nach der Geburt progrediente Verzögerung der psychmotorischen Entwicklung, erkennbar etwa ab 3. Lebensmonat

Krankheitsbild:

- schwere Hirnschädigung und mentale Retardierung, Krampfanfälle, Spastizität, Verhaltensauffälligkeiten (aggressiv, autistisch, psychotisch)

- blaue Augen, blonde Haare, blasser Teint (durch relativen Tyrosinmangel → reduzierte Melaninsynthese)

- “muffiger” oder “mäuseartiger” Geruch durch Ausscheidung von Phenylessigsäure

- Verantwortlich sind Mutationen im PAH-Gen (Chromosom 12q)

- > 400 Mutationen beschrieben (häufig Punktmutationen)

* Die individuelle Phe-Toleranz wird besonders von der Art der Mutation beeinflusst

- In Deutschland sind ca. 25% der Patienten homozygot für eine Mutation, ca. 75% sind compound-heterozygot.

Diagnostik:

- Neugeborenen-Screening (Blutentnahme am 2. - 3. Lebenstag): Phe-Spiegel im Blut bei Geburt normal, steigen dann über die ersten Lebensstunden und -tage rasch an

- früher: Klassischer Guthrie-Test → bakterieller Inhibitionstest

- heute: mittels Tandem-Massenspektrometrie

Therapie:             

- Phenylalaninarme Diät:

- AS, Vitamine und Spurenelemente substituiren

Cave: hohe mütterliche Phe-Spiegel in der Schwangerschaft  sind teratogen

Richner-Hanhart-Syndrom (Tyrosinämie Typ II)

autosomal-rezessiv

- Schmerzhafte palmoplantare Hyperkeratose, Nageldystrophie

- Keratitis mit Photophobie

- Mentale Beeinträchtigung

Mutation im TAT-Gen

Phenylalanin- und Tyrosin-arme Diät

Sichelzellanämie

Tropisches Afrika: 20 – 40 % heterozygot (Resistenz gegen Malaria)

Heterozygote: meist asymptomatisch

Homozygote: hämolytische Anämie, schmerzhafte, vasookklusive Krisen mit Organinfarkten (Milz, Niere, Gehirn, Knochen) → sichelförmige Erythrozyten im deoxygenierten Zustand

ß-Kette des Hämoglobins Glu → Val an Position 6

Knochenmarktransplantation

Frauen

45 X Monosomie,

1:3000 weibliche Geburten

- Normale Intelligenz

- Herzfehler

- Kleinwuchs

- Pterygium colli

- Schildthorax

- niedrige hintere Haarlinie

- Primäre Amenorrhoe, fehlen spontaner Brustentwicklung

- weitstehende eingezogene Mamillen

- Strangförmige Ovarien

- Infertilität

- gotischer Gaumen

- Cubitus Valgus

- Nierenanomalien

- durchschnittl. Lebensalter 69 Jahre

- postzygotische Monosomie

- KEIN Altersdefekt

- meist intrauterin letal

Hormonsubstitution

1:10.000

Mikrodeletion 15q11.2-q13

- geringe intrauterine Kindsbewegungen

- Säuglingsalter: muskuläre Hypotonie, Trinkschwäche („floppy infant“)

- 12. Monat - 6 Jahre: Beginn HyperphagieAdipositas permagna - psychomotorische Retardierung (IQ 60-70)

- Hypogonadismus

- Pigmentarmut, selten okulokutaner Albinismus

- herabgesetztes Schmerzempfinden, Verhaltensauffälligkeiten (Stimmungslabilität, Wutanfälle)

- fazial: schmale Stirn, mandelförmige Augen, zeltförmiger Mund

- Kleinwuchs

- kleine Hände und Füße

1:15.000

Mikrodeletion 15q11.2-q13

- schwere psychomotorische Retardierung, fehlende Sprachentwicklung - Ataxie, Epilepsie (80%)

- häufiges grundloses Lachen

- Mikrozephalie (postnatal)

- muskuläre Hypotonie

- Säuglinge: Trinkschwierigkeiten, Reflux

- Schlafprobleme, Pigmentarmut, Skoliose

- fazial: Mittelgesichtshypoplasie (tief liegende Augen), Makrostomie, weit auseinanderstehende Zähne, Progenie

Elterliche Prägung / Imprinting

maternale genetische Information fehlt

X-chromosomal-rezessiv

Hämophilie A: 1 : 10.000 bei Männern Hämophilie B: 1 : 30.000 bei Männern

schwere:

Spontane Blutungen, Beginn in früher Kindheit oder schon bei der Geburt. Hämarthrosen obligatorisch vorhanden

mittelschwere:

Blutungen auch nach inadäquatem Trauma. Selten spontane Blutungen

leichte:

Hämatome nach schwerem Trauma, Nachblutungen nach Operationen

subhämophilie:

klinisch unauffällig

Hämophilie A:

- Mutationen im Faktor VIII-Gen

- Stop-Mutationen und Disruption des Gens durch

chromosomale Inversion bewirken schwere Hämophilie A

- Missense-Mutationen bewirken leichteren Verlauf

- Mutationen im Faktor IX-Gen

Therapie:

- Prophylaxe von Blutungen (Schutz von Gelenken, keine i.m. Injektionen, keine Gabe von ASS etc.)

- Sorgfältige lokale Blutstillung (Kompression, Naht, Fibrinkleber)

- Substitution von Gerinnungsfaktoren

* bei leichter bis mittelschwerer Hämophilie je nach Bedarf

* bei schwerer Hämophilie als Dauerbehandlung

* hochwertige, rekombinante oder virusinaktivierte/hochgereinigte Faktorenpräparate stehen zur Verfügung

* Entwicklung von Antikörpern (Hemmkörpern) gegen Faktoren VIII erschweren bei manchen Patienten die Therapie

                              Diagnostik:

- Typischer Befund bei der initialen Gerinnungsdiagnostik verlängerte PTT bei normalem Quick-Wert und Blutungszeit

- Familien- und Blutungsanamnese

• Bestimmung der Aktivität der Faktoren VIII und IX
•  

1:50000

- katzenartiges Schreien der Säuglinge (verliert sich)

- Mikrozephalie

- fazial: rundes Gesicht, Hypertelorismus, breite Nasenwurzel, Epikanthus, abfallende Lidachsen, hoher Gaumen, tiefsitzende Ohren, kleines Kinn

- Wachstumsretardierung

- Muskelhypotonie

- schwere mentale Retardierung,durchschnittlicher IQ 35

- Deletidon 5p15.2

- meist De-novo-Deletion

1:10000

- IQ zwischen 35 und 70

- fazial: breite Stirn, suprapalpebrale Wülste, kurze Lidspalte, Epikanthus, Mittelgesichtshypoplasie, langes Philtrum, großer Mund, Strabismus, hypoplastische Zähne

- Kleinwuchs

- Mikrozephalie

- Herzfehler (prognostisch entscheidend)

- Urogenitalfehlbildungen

- Skelettdysmorphien

- freundlich, gutes Personen/Ortsgedächtnis, Musikalität, große sprachliche Fähigkeit

-Mikrodeletionssyndrom: 7q11.23 (Größe: 1,5Mb)

- Diagnose durch FISH oder Mikroarray

1:2000, autosomal-dominat

- Herzfehler (meist Ausflusstrakt)

- Gaumenspalten

- fazial: langes Gesicht, kurze Lidspalte, prominente Nase, abnorm geformte Ohren

- muskuläre Hypotonie

- Hypoparathyreoidismus mit Hypokalzämie

- IQ meist zwischen 70 und 90

- häufig Schizophrenie und bipolare Störungen

-Mikrodeletionssyndrom 22q11 führt zu einer Entwicklungsstörung des 3. und 4. Kiemenbogens

- >90% De-novo-Mutation

- Diagnose durch DNA-Array

- schwerste geistige Behinderung

- Lissenzephalie

- Epilepsie

- fazial: bitemporale Schädeleindellungen, prominente Stirn, kleine Nase

- Minderwuchs

- meist Versterben im ersten Lebensjahr

- Mikrodeletion 17p13.3 -> betrifft LIS1-Gen

- führt zu frühembryonaler Fehlentwicklung der Großhirnrinde

- sporadisch

1:50000, sporadisch

- prä- und postnatale Wachstumsretardierung

- Mikrozephalie

- fazial: hohe Stirn, Hypertelorismus, Strabismus, breite Nasenwurzel, kurzes Philtrum, Mikrogenie, tiefsitzende Ohren

- Augenanomalien

- LKG

- Epilepsie, schwere geistige Behinderung

- ⅓ stirbt im ersten LJ

- partielle Monosomie 4p durch Deletion (oft schon lichtmikroskopisch)

- 80-90% De-novo-Mutation

Trisomie 13)

1:5-10000

- schwerste psychomotorische Entwicklungshemmung

- fazial: fliehende Stirn, ansteigende Lidachse, Mikrogenie, Mikro-/Anophthalmie, LKG

- Holoprosenzephalie und Zyklopie möglich

- Hexadaktylie

- Herzfehler

- urogenitale Fehlbildungen

- 85% sterben im ersten Lebensjahr, durchschnittl. Lebensdauer 7d

- dreifaches Vorliegen des Chromosoms 13

- 90% freie Trisomie, Rest Translokationstrisomie

- meist intrauterin letal