Genetik

1:60000, autosomal-dominant

- klarzellige Nierenzellkarzinome

- retinale Hämangioblastome

- Hämängioblastome des ZNS

- meist in 2. Lebensdekade

- Mutation im VHL-Gen (Tumorsuppressorgen)

- 20% De-novo-Mutation

1:100000, autosomal-rezessiv

- extrem hohe Fotosensibilität

- in Kindheit erste Karzinome der Haut, v.a. an sonnenexponierten Stellen

Mutation im XP A-G-Gen (Nucleotidexcisionsreparatur)

1:50000, autosomal-dominant (aber meist Neumutation)

- geistige Behinderung

- fazial: Synophrys, Makrostomie, tiefe Nasenwurzel

- Mikromelie

Mutation im NIPBL-Gen

1:2500 (alle Typen), autosomal-dominant

- progrediente Atrophie und Schwäche der Fuß und Unterschenkelmuskulatur

- Steppergang

- “Storchenbeine”

- Fußdeformitäten: Hohlfuß mit Hammerzehen

- strumpf- und handschuhförmige sensible Ausfälle

- 70-80% Duplikationen im PMP22-Gen (17q12)

⅓ De-novo-Mutation

- Diagnostik Nervenleitgeschwindigkeitsmessung, Biopiseergebnis: segmentale Demyelinisierung

Physiotherapie

5-20% der APC-negativen Pat., autosomal-rezessiv

ähnlich FAP, eher attentuierter Phänotyp

- Mutation im MUTYH-Gen

- homozygote/ compound-heterozygote Mutation

autosomal-dominant

- Pigmentierung Schleimhaut

- typische Polypen

- Tumorrisiken: Mamma, Kolon, Pancreas, Magen, Ovarien

-Keimbahnmutation des STK11-Gens (Tumorsuppressorgen)

- 90% Penetranz

10-20% Neumutationen

- Mutationsdetektionsrate 90%

- typische juvenile Polypen

- mögl. assoziierte Fehlbildungen: Trommelschlägelfinger/zehen, Makrozephalie, Alopezie, LKG, Herz-/Urogenitalfehler

Keimbahnmutation im SMAD4- oder BMPR1A-Gen

autosomal-rezessiv,

1:15000

- Virilisierung von Mädchen

- intersexuelles Genital, u.a. Klitorishypertrophie

- normales inneres Genitale bei Mädchen

- Jungen bei Geburt unauffällig

- Salzverlustsyndrom ab 2. Lebenswoche, Hyperkaliämie, Hyponatriämie

- Pseudopubertas praecox

- als Kind zu groß, als Erwachsene zu klein

-Steroidhormonsynthesestörung in der NNR führt sekundär zu einer übersteigerten Synthese männlicher Sexualhormone

- häufigste NNR-Insuffizienz

- meist 21-Hydroxylase-Mangel

- neben dem funktionellen Gen für das Enzym gibt es ein Pseudogen (CYP21A2P) -> Austausch von genetischem Material zwischen beiden Genen

lebenslange Glucocorticoidgabe

1:25000

- Neugeborene hypoton, verringerte Reflexe, Trinkschwäche, Schläfrigkeit

- im Jugendalter fazial: Brachyzephalie, Mittelgesichtshypoplasie, Progenie

- typisches Verhalten: Schlafstörungen, unruhig und destruktiv, selbstverletzendes Verhalten, Sich-Selbst-Umarmen, Lick-and-flip-Verhalten

- oft geistige Behinderung

Haploinsuffizienz des RAI1-Gens, meist

Mikrodeletion 17p11.2

1:20000, autosomal-dominant

- Manifestation im Kleinkindalter: Epilepsie, psychomotorische Retardierung

- white spots in der Haut (mit Wood-Licht detektierbar)

- faziale Angiofibrome

- Koenen-Tumoren (Fingernägel)

- retinale Hamartome

- im ZNS Gliazellknötchen und Tubera (fokale Läsionen)

- oft Rhabdomyome des Herzens, Angiomyolipome der Nieren

- oft geistige Behinderung

-Mutation in TSC1 (9q) oder TSC2-Gen (16p)

-> normalerweise in AKT-Signalkaskade

- 100% Penetranz

- variable Expressivität

1:1000000, autosomal-dominant

- Brachy-/Turrizephalie

- ausgeprägte Syndaktylien

- oft geistige Behinderung

- Kieferfehlbildungen

- Skoliose

- eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit

- Hör- und Sehbehinderungen

- Mutationen im FGFR-Gen (Chr.10)

-> Fibroblastic growth factor receptor wird verstärkt

- vollständige Penetranz

- 80% Neumutationen

- Schädeloperationen

- Eingriffe ins Mittelohr

- Trennungs-OPs an Händen und Füßen

1:20000, autosomal-dominant

- Minderwuchs (m:130com, w:120cm)

- normale Intelligenz

- Makrozephalie

- fazial: vergröbert, Progenie, Mittelgesichtshypoplasie

- typische Spreizstellung der kurzen Finger

- Hyperkyphose am Übergang BWS-LWS

- muskuläre Hypotonie im Kleinkindalter (verliert sich)

- Störung des FGFR3, der Zellteilungsrate in enchondralen Knorpelzellsäulen steuert, durch Basänderungen

- 80% Neumutation, diese ausschließlich aus väterlicher Keimbahn

- vollständige Penetranz

- Pränataldiagnostik mit Ultraschall möglich

X-chromosomal-rezessiv

- schwere hämolytische Krisen bei Infektionen, Favabohnen, Medikamenten (Chinin, Chloroquin, Primaquin, Sulfonamide, ASS)

- Heterozygote besitzen partielle Malariaresistenz

- Mutation in G6PD-Gen

- Glutathion kann nicht mehr reduziert werden -> oxidativer Stress

Vermeidung auslösender Noxen

Leber-Optikusatrophie (LHON)

mitochondrial

- akuter Visusverlust

- teilweise Erholung

- typisches Erkrankungsalter zwischen 12-30 Jahren

- Mutation in Komplex I der Atmungskette

- Penetranz m: 20%, w: 4%

1:2000-5000, autosomal-rezessiv

- typischerweise Lungenemphysem

- Leberzirrhose

- Mutation im SERPINA1-Gen führt zu AS-Substitution und Fehlfaltung

- ungehinderte Proteolyse durch Proteasen

- Diagnostik: in Leberbiopsie hyaline, PAS-positive intrazytopplasmatische Einschlüsse in Hepatozyten

1:20000, X-chromosomal-rezessiv

- weiblicher Phänotyp bei 46,XY

- Bauch- oder Leistenhoden

- Uterusaplasie, blind endende Vagina

- überdurchschnittlich groß

- fehlende Schambehaarung

- primäre Amenorrhoe

- Punktmutation im Gen, das Androgenrezeptor kodiert (Xq11)

- komplette Resistenz der Androgenrezeptoren

evtl. Gonadektomie, Östrogensubstitution (je nach empfundener Geschlechtsidentität)

Sturge-Weber-Syndrom

1:20000-50000

- Gefäßfehlbildungen in Haut und Gehirn

- oft Epilepsie und Glaukome

- Naevus flammeus im Gesicht

- häufig Hemiparesen im Kindesalter

- Basenaustausch im GNAQ-Gen, das für das Gq-Protein kodiert -> erhöhte GTP-Signalaktivität

•    Minderwuchs

    •    Intelligenz normal

    •    Väter der Pat. älter

    •    oft Neumutation

    •    Pat. sind NICHT infertil

    •    Vollständige Penetranz

    •    Kann pränatal im Ultraschall diagnostiziert werden

    •    Häufigkeit        1: 650

    •    Mentale Retardierung

    •    Minderwuchs

    •    Muskelhypotonie

    •    Epikantus

    •    Vierfingerfurche

    •    Mikrozephalie

    •    VSD

    •    Duodenalstenose

    •    KEINE Polydaktylie, KEINE Monodaktylie, KEINE Hexadaktylie!

    •    Im pränatalen Ultraschall zu sehen: fetale Herzfehlbildung, vergrößerte fetale Nackentransparenz, intrauterine Wachstumsverzögerung, Pankreas anulare

    •    Erhöhtes Leukämierisiko

    •    Eine phänotypisch unauffällige Frau mit einer  Robertsonschen Translokation 45,XX,der(21;21)(q10;q10) kann nur Kinder mit Down-Syndrom bekommen

    •    Die häufigste Ursache, die freie Trisomie 21, hat unter Geschwistern nur ein geringes Wiederholungsrisiko

    •    Chromosomenfehlverteilungen, die zur freien Trisomie 21 führen, entstehen meist bei der mütterlichen Keimzellbildung

    •    Die Frau hat bei Erreichen der Geschlechtsreife einen begrenzten Pool  von Keimzellen

    •    Wurde ein Kind mit Trisomie 21 geboren, sollte bei den Eltern eine Chromosomenanalyse durchgeführt werden

    •    Jungs

    •    Häufigkeit  1:500

    •    Hypergonadotroper Hypogonadismus

    •    Hochwuchs

    •    Geringfügige Intelligenzminderung

    •    Evtl. Ängstlichkeit, Kontaktscheu

    •    Kleine, derbe Testis

    •    Infertil

autosomal-rezessiv

 •    Kann durch eine große Anzahl versch. Mutationen im CFTR-Gen verursacht werden

    •    Oft Deletion von drei Basen an der Aminosäurenposition 508

    •    Etwa jeder 25. Mitteleuropäer ist heterozygoter Träger für eine Mutation im CFTR-Gen

    •    Bestimmte Mutationen im CFTR-Gen bedingen ein atypisches Krankheitsbild

    •    Mutationen im CFTR-Gen auf Chromosom 7q

45,X; Monosomie

•    Frauen

    •    Normale Intelligenz

    •    Herzfehler

    •    Kleinwuchs

    •    Pterygium colli

    •    Schildthorax

    •    Primäre Amenorrhoe, fehlen spontaner Brustentwicklung (Ausbleiben der Pubertät)

    •    Strangförmige Ovarien

    •    Infertilität

    •    Die Monosomie ist postzygotischen Ursprungs! KEIN ALTERSDEFEKT!

•    Fauen

    •    Groß

    •    Primäre Amenorrhoe

    •    Mammae altersgemäß entwickelt

    •    Pubes- und Achselbehaarung spärlich

Klitorishypertrophie

(autosomal-dominant; Trinukleotidverlängerung)

Übertragung durch die Mutter führt zum früheren Auftreten und schwereren Verlaufsform

(X-Chromosomal rezessiv)

    •    Mutation im Dystrophingen: 60% Deletion, also Fehlen des Dystrophins, 30% Punktmutation

    •    Progrediente Muskelschwäche

    •    Pseudohypertrophie der Waden

    •    Tod durch Ateminsuffizienz

    •    Niedrige Mutationsrate ist FALSCH

    •    Konduktorinnen haben erhöhtes Risiko für eine Kardiomyopathie

    •    Konduktorinnen können erhöhte CK- Werte haben

    •    Betroffene Jungen lernen oft verzögert frei zu laufen

    •    Oft werden betroffene Jungen im 2. Lebensjahrzehnt rollstuhlpflichtig

(autosomal-rezessiv)

    •    In Deutschland wird ein Neugeborenen-Screening durchgeführt

    •    Bei Einhalten einer speziellen Diät des Kindes ist die geistige Entwicklung meist normal

    •    Pat. scheiden im Urin Phenylbrenztraubensäure aus

    •    Das gesunde Geschwisterkind hat ein Risiko von 2/3 heterozygoter Anlageträger zu sein

(autosomal-dominant)

    •    Bösartige Augentumoren des Kindesalters

    •    Oft beidseitig

    •    Heller Fleck hinter der Pupille

       (Mikrodeletion auf Chromosom 7q)

    •    Faziale Dysmorphien (z.B. dicke Lippe)

    •    Mentale Retardierung

    •    Zahnauffälligkeiten, kardiovaskuläre Auffälligkeiten

    •    Kleinwuchs!

•    Strukturelle chromosomale Umbauten von mehr als 10 Megabasenpaaren

    •    Numerische und strukturelle Chromosomenaberrationen

    •    Auflösungsgrenze: 4-10 Mb (4-8 Mio. Basenpaare), die ungefähre Größe einer Chromosomenbande

Single-copy-Sonden: Mikrodeletionen z.B. DiGeorge Syndrom (markieren einzelne Gene)

Whole chromosome paints: Translokationen (markieren ganze Chromosomen/ Chromosomenarme)

Zentromersonden: Interphasen-Diagnostik; Zahl der Chromosomen