Dyslipidämie

Non-HDL-Cholesterin: generell empfohlen, zumal im Lipidstatus ohne Mehrkosten leicht zu rechnen und verfügbar (TC-HDL).

Speziell relevant bei metabolisch bedingten Dyslipidämien wie:

• Hypertriglyzeridämie, vor allem wenn LDL-C nicht mehr berechnet werden darf (wenn Triglyceride > 4.6mmol/l)
• Metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus Typ 2

Bessere Einschätzung des atherogenen Risikos (Gesamtheit aller atherogenen Lipoproteine, also LDL inkl. VLDL und IDL-Lipoprotein.)

LDL-Cholesterin (so tief wie möglich, je nach Risiko unterschiedlich streng!):

• sehr hohes Risiko; < 1.8mmol/l
• hohes Risiko; < 2.6mmol/l
• intermediäres Risiko; < 3.0mmol/l
• tiefes Risiko; Lifestylemodifikation

Non-HDL-C (Zielwerte: LDL + 0.8mmol/l); Berechnung TC - HDL (möglichst tief!)

• sehr hohes Risiko; < 2.6mmol/l
• hohes Risiko; < 3.4mmol/l
• intermediäres Risiko; < 3.8mmol/l
• tiefes Risiko; kein Zielwert

ApoB: Apolipoprotein B, sollte beachtete werden bei:

• Metabolisches Syndrom
• Diabetes Mellitus Typ 2
• Hypertriglyzeridämie (dadurch wird die LDL-C Messung ungenau)
• Non-HDL-C ist gleichwertig, aber kostengünstiger

Zielwerte:

1. Apo-B: Sehr hohes Risiko; < 0.8g/l und bei hohem Risiko <1g/l
2. Diabetes: HbA1c <7% (in der Geriatrie 8%)
3. Patienten < 60 Jahre <140/90mmHg, ältere Patienten mit Ausgangswerten >= 160mmHg ev Reuktion auf 140-150mmHg.

Oftmals braucht es gar nicht unbedingt Medikamente, wenn der Lifestyle gut angepasst wird!

Körpergewicht: mögl. Normalgewicht, Tallienumfang <94cm (Mann), resp <80cm (Frau)

Ernährung: Ausgewogene Ernährung, Transfette meiden, Kardioprotektion mit Omega-3-FS, weniger als 5g Kochsalz/d

Bewegung: 30' Ausdauertraining/d wäre ideal

Rauchen: Abstinenz

Alkohol: max 2 Glas/d für Männer und 1 Glas/d für Frauen, Patienten mit Hypertriglyceridämie sollten auf Alkohol verzichten.

Gesättigte FS: tierische Fette, Kokosnuss,- Palmöl

TransFS: industrielle LM: Popcorn, Gebäck, Chips

Früchte, Gemüse, Nüsse, Nahrungsfasern, Omega-6-FS, Omega-3-FS, (Alkohol)

Verschiedene Medikamente können eine Dyslipidämie verursachen!

Bsp: Testosteron, Glukokortikoide, Protease-Hemmer, Östrogen, Ciclosporin, Amiodaron...

Einnahmeempfehlung: Einnahme abends, unabhängig von der Mahlzeit (nicht für Atorva-, Pita- und Rosuvastatin). Kurze HWZ, circadianer Rhytmus.

Wirkmechanismus: Hemmung der HMG-CoA-Reduktase in Hepatozyten (kompetitiv, reversibel), Hemmung der endogenen Cholesterol-Biosynthese, vermehrte Synthese von LDL-Rezeptor-Proteinen, gesteigerte Rezeptorvermittelte LDL-Aufnahme, Abnahme des LDLs im Blut

Wirksamkeit: Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität (Klasseneffekt). LDL-Senkung höher als mit anderen Lipidsenkern. LDL -30-50%; TG -10-20%; HDL +10%. Pleiotrope* Wirksamkeit (klinische Relevanz unklar).

*Pleiotropie oder Polyphänie ist ein Begriff der Genetik. Darunter versteht man die Ausprägung mehrerer phänotypischer Merkmale, die durch ein einzelnes Gen hervorgerufen wird. Das Gegenstück hierzu ist die Polygenie.

Plateau-Effekt: Absolute LDL-CHolesterin-Reduktion in Abhängigkeit von der Statin-Dosierung. Wirkung bei max. Dosierung: Rosuvastatin > Atorvastatin > Pitavastin > Simvastatin > Fluvastatin > Pravastatin.

• Leber: Anstieg der ALT (Serumtransaminasen; Therapiestopp oder Dosisreduktion wenn ALT > 3 ULN [upper normal limit], Kontrolle in 4-6 Wochen
• Skelettmuskel: Muskelbeschwerden (Myalgie)
• Tendinopathie: nicht-entzündliche Sehnenerkrankung, meist degenerativ durch Überbelastung
• Diabetes
• Kopfschmerzen
• GIT-Beschwerden
• Schwanterschaft: KONTRAINDIZIERT! (Plazentagängigkeit!)

Statin-induzierte Myopathie (Myalgie, Myositits, Rhabdomyolyse) ist dosisabhängig und kann Tage bis Monate nach Therapiebeginn auftreten.

Rhabdomyolyse-Symptome:

• Myalgien
• Muskelschwäche
• bränlicher Urin (Myoglobinurie)
• Müdigkeit, Muskelsteifheit, Paresen

Patient: höheres Alter, v.a. >80 Jahre; chronische Erkrankung (Nieren-/Leberinsuffizienz)

Behandlung: Hohe Dosis, Anfangsstadium der Behandlung (erste 3 Monate)

Medikament-Interaktionen: Inhibition von CYP3A4 [Makrolid-AB, Azol-Antimykotika, Proteaseinhibitoren, Antiarrythmika wie Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Immunsuppressiva wie Cyclosporin, Tacrolimus]. Inhibition von CYP2C9 [Fluconazol].

Weitere lipidsenkende Medis: Niacin, Fibrate (Gemfibrozil > Bezafibrat = Fenofibrat)

• Verstärkung der muskulären UAW mit anderen Lipidsenkern (bsp Hydrate)
• AUC î, cmax î der Statine
  • Unterschiede der CYP-Metabolisierung (3A4, 2C9, 2C8, 2D6); NICHT über CYPs abgebaut werden Fluvastatin und Pravastatin.
  • Viele Statine sind Substrate von p-Gp oder OATP, IA mit zb Digoxin, Ciclosporin, Fibrate
• Antazida senken Plasmakonzentration der Statine: Einnahme 2h versetzt!
• Erhöhtes Blutungsrisiko bei Kombination von Statinen mit Vit. K Antagonisten; INR î, Überwachung ist nötig!

Ezeterol (Ezetimib): orale Tagesdosis 10g, 1x/d alleine oder mit einem Statin oder Fenofibrat, Einnahme unabhängig von Tages- und Mahlzeit

Inegy (Ezetimib + Simvastatin): Simvastatin wirkt relativ schwach. Cholesterinresorptionshemmer mit Statin. 10mg + 10/20/40/80mg.

Allgemeines: Ezeterol hemmt die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen

Wirksamkeit: LDL (-15-22%), TG (-8%), HDL (+3%); Reduktion der kardiovaskulären Morbidität in Studien gezeigt

UAW: (sehr ähnlich wie Statine, aber weniger Interaktionen!)

• Myalgien und Muskelschwäche, selten Rhabdomyolyse
• Anstieg der Serumtransaminasen
• Allergische Hautreaktionen
• Kopfschmerzen, abdominale Schmerzen, Diarrhö
• Gallensteine, Pankreatitis

Interaktionen: bedenke UAW!

• Addition muskulärer UAW mit Statinen (Risiko Statin+Ezetimib < Statin+Fibrat)
• Addtition des Gallensteinrisikos mit Fibraten
• Cyclosporin: erhöhte Ezetimib-Plasmaspiegel möglich -> Kontrollen
• Vit. K Antagonisten: INR Erhöhung möglich -> Kontrolle

Gevilon (Gemfibrozil): Dmax=1.35g, HWZ= 1.5h, unzerkaut einnehmen

Wenn nach 3Mt keine ausreichende Wirkung -> Therapiestopp!!!

Andere: Benzafibrat, Fenofibrat etc.

Allgemeines: Fibrate binden an intrazelluläre Rezeptoren für nukleäre Transkriptionsfaktoren wie den PPAR-a-Rezeptor und beeinflussen durch dessen Aktivierung den Lipidstoffwechsel.

Wirksamkeit: LDL (-20%), TG bis-50%, daher Therapie der Wahl bei schwerer Hypertriglyceridämie. Effekt auf Morbidität, nicht aber auf Mortalität gezeigt.

UAW:

• Myopathie, Myalgie, selten: Rhabdomyolyse
• anormale Leberfunktionswerte (Transaminasen î)
• selten Gallensteine (Cholelithiasis)
• Überempfindlichkeitsreaktionen, Hautausschläge, Ekzeme, Haarausfall
• GIT-Beschwerden, Kopfschmerzen

Interaktionen:

• Verstärkung der muskulären UAW der Statine (und anderen Lipidsenkern!)
• Gemfibrocil (Gevilon): OATP-Hemmung -> AUC Statine î. Kombination vermeiden, Fenofibrat bevorzugen!
• Erhöhtes Risiko für Gallensteine in Kombination mit Ezetimib
• Kontrolle und Dosisanpassung:
  • starke Albuminbindung der Fibrate (>99%). Verdrängung anderer Medikamente aus der Proteinbindung. (Vit. K Antagonisten [INR î] überwachen!, Verstärkte Wirkung oraler Antidiabetika (v.a. Sulfonylharnstoffe) und Insulin möglich [Risiko Hypoglykämien, zu Therapiebeginn mehr BZ-Kontrollen]
  • in Kombination mit Ciclosporin (Nephrotoxizität)

Quantalan (Cholestyramin): 8-16g/d (max 24g/d), Initial 2x4g/d (1-0-1) und langsame Dosissteigerung 2x8g/d

Wirkmechanismus: Bindung von Gallensäuren (Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs), Vermehrte Bildung von Gallensäuren aus körpereigenem Cholesterin: LDL-Rezeptoren î, LDL-Elimination aus Blut î, Cholesterin sinkt

Allgemeines: zur Einnahme in Flüssigkeiten oder Joghurt aufschwemmen

UAW: v.a. GIT (Obstipation bis 50%, Nausea, Blähungen, Diarrhö, Erbrechen) -> Einschleichen!

IA: viele, andere Medikamente unbedingt 1h vor oder 4h nach Anionenaustauscherharzen einnehmen, damit keine Interaktionen auftreten!

Keinen Stellenwert mehr in den Therapieguidelines!

Wirkmechanismus: nicht vollständig geklärt

Keine Daten zur Morbidität und Mortalität

UAW:

• Flush: Patient informieren
• Häufig: GIT-Probleme
• Myopathie
• Erhöhung der Transaminasen, Lebertoxizität
• Hyperurikämie

Interaktionen:

• verstärkung der Flush-Reaktion
• Addition des Myopathie-Risikos mit Statinen
• Vit. K Antagonisten: Kontrolle
• Nikotinsäure erhöht den Bedarf an Insulin und oralen Antidiabetika

Fischöl-Präparate: mögliche Diätergänzung bei Hypertriglyceridämie (TG sinken). Effekt auf Morbidität und Mortalität nicht belegt.

Burgerstein EPA-Kapseln (Liste D): Als diätetische Ergänzung der Nahrung bei erhöhten Blutfettwerten und zur Sicherstellung des Bedarfs an essentiellen, mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren.

Nicht empfohlen aufgrund der aktuellen Datenlage sind:

• Folsäure / Vit. B6/ Vit. B12/ Vit. E
• Q10
• Knoblauch-Präparate

• PCSK9 wird als inaktive Enzymvorstufe in der Leber synthetisiert.
• Nach der Freisetzung bindet es sofort an LDLRezeptoren und wird mit diesen durch Endozytose in die Endosomen und Lysosomen aufgenommen. -> dieser Komplex (LDL-Rezeptor und PCSK9) wird abgebaut und nur wenige LDL-Rezeptoren werden recycelt und an der Zelloberfläche exprimiert.
• Humane monoklonale PCSK9-Antikörper binden an einer benachbarten Bindungsstelle von PCSK9 und verhindern die Bindung von PCSK9 an die LDLRezeptoren
• Nach der Endozytose wird der LDL-Rezeptor zurück an die Zelloberfläche befördert; nur wenige Rezeptoren werden in den Lysosomen abgebaut.
• -> höhere LDL-Rezeptor Expression -> tiefere LDLPlasma-Spiegel
SREBP: Sterol regulatory element-binding protein 2

=> ganz neue Medikamente, viel teurer als Statine!

Indikation: primäre Hypercholesterinämie oder gemische Dyslipidämie + Diät, ab 12 Jahren bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Wirksamkeit: LDL -60%, TG -26%, HDL +4% bisher leichter Effekt auf Morbidität gezeigt. Mortalität noch nicht nachgewiesen. Es werden mehr Studien benötigt.

UAW: bisher recht gut verträglich, aber keine Daten zur Langzeitsicherheit!

• Reaktionen an der Injektionsstelle (meist mild)
• Hypersensitivitätsreaktionen
• Allfällige Wirkungsabschwächung durch Entwicklung von Autoantikörper wird diskutiert

Kinder:

• 1. Wahl: Lebensstilveränderungen
• Medikamentöse Therapie der Wahl (NICE): Statine ab 10 Jahren, bei hohem Risiko evt. auch früher
• Alternativen: Ezetimib, Fibrate, Harze

Schwangerschaft:

• 1. Massnahme: Therapiestopp: nach Möglichkeit 3Mt vor der Konzeption
• Anionenaustauscherharze: bei zwingender Indikation
• Ezetimib, Fibrate, Nikotinsäure: Keine Therapieoption
• Statine kontraindiziert

Stillzeit:

• keine lipidsenkende Therapie (Ausnahme: Harze)

Genetische Störung im LDL-Stoffwechsel durch eine Mutation des LDL-Rezeptors (autosomal dominant)

- CH ca. 1/200 Personen

- Folgen:

• hohe LDL-Cholesterinspiegel bereits im jungen Alter
• hohes Risiko für Arteriosklerose und folglich thromboembolische Events (MI, CVI, PAVK)
• oftmals positive Familienanamnese