MPT Butterweck

Substanz, die an einen Rezeptor bindet und in der Lage ist, auf der anderen Seite einen biologischen Effekt auszulösen.

• Substanz, die an einen Rezeptor bindet und keinen biologischen Effekt auslöst.
• Agonisten verhindern die Wirkung der Agonisten, indem sie ihnen den Zugang zum Rezeptor verwehren.

Ein inverser Agonist löst die gegenteilige Wirkung des Agonisten aus. (Bspw. führt der Agonist zu Erschlaffung und der inverse Agonist zu Kontraktion.)

Mit einem inversen Agonisten kann aber nicht die Wirkung eines Agonisten umgekehrt werden!!

Partielle Agonisten sind nur unvollständig in der Lage, einen Rezeptro bzw. die nachgeschaltete Signalkette zu aktivieren und so einen Effekt auszulösen.

• Bei einem kompetitiven Antagonisten kann der Antagonist durch höhere Agonistenkonzentrationen entsprechend dem Massenwirkungsgesetz wieder verdrängt werden.
• Je mehr Antagonist hinzugegeben wird, umso mehr vergrössert sich der EC50 Wert des Agonisten. Es kann immer noch ein 100% Effekt erreicht werden, die Dosis muss aber vergrössert werden. Wird der Antagonist im Überschuss zugegeben, hat der Agonist auf Dauer keine Chance und wird verdrängt.

Der Nicht-kompetitive Antagonist kann irreversibel oder allosterisch binden. Der irreversible nicht-kompetitive Antagonist senkt den Emax Wert des Agonisten. Dabei bleibt der EC50 Wert gleich. Beim allosterisch bindenden Antagonisten (irgendwo am Rezeptor, nicht in der Tasche) wird Emax kleiner und die EC50 grösser.

Abstand zwischen seiner therapeutischen Dosis und einer Dosis, die zu einer toxischen Wirkung führt. Je grösser die therapeutische Breite, umso sicherer ist ein Arzneimittel.

Ionenkanäle sind sehr selektiv. Sie sind als Heteromere aufgebaut (bestehen aus 4-5 Untereinheiten) und werden entweder durch das Membranpotenzial oder durch die Bindung von Liganden gesteuert. Sie können inhibitorisch (hemmend) oder exzitatorisch (erregend) sein.

Ein Agonist bindet an die Bindungsstelle des Rezeptors. Dadurch öffnet sich der Kanal und wird durchlässig für bspw. positive Ladungen. Der Ladungsaustausch führt zu einer Spannungsänderung innerhalb der Zelle. Die Spannungsänderung kann dann spannungsgesteuerte Ionenkanäle zur Öffnung anregen.

Bsp.:

• nikotinischer Acetylcholin Rezeptor (Na+ Permeabilität) --> erregend
• GABA Rezeptor (Cl- Permeabilität) --> hemmend

G-Protein Rezeptoren sind metabotrope Rezeptoren. Der grundlegende Unterschied zu den Ionenkanälen ist, dass eine zweite Signalkaskade nachgeschaltet ist (Second Messenger Weg). Dadurch dauert die Reizübertragung länger als bei Ionenkanälen (bis zu Sekunden). Metabotrope Rezeptoren haben keinen direkten Einfluss auf die Ionenverhältnisse- und Ströme und somit auch nicht auf das Membranpotenzial.

1. Der Agonist bindet an den Rezeptor.
2. Ein Molekül oder Enzym aktiviert durch Spaltung oder Konformationsänderung einen Target 2.
3. Target 2 bildet den Second Messenger, der dann die weitere Signalkaskade auslöst.

Es gibt verschiedene Arten von G-Proteinen:

• Gs: Stimulation des Enzyms Adenylatcyklase (wandelt ATP in cAMP um)
• Gi: Hemmung des Enzyms Adenylatcyklase
• Gq: Stimulation der Phospholipase C (spaltet PIP₂ (Phosphatidylinositolbiphosphat) in Inositol Phosphat und Diacylglycerol)

PIP2 besteht aus einem Glycerol Grundgerüst mit 3 Ketten:

1. Fettsäure
2. Arachidonsäure
3. Inositol-Triphosphat (Zucker mit Phosphoranhängseln, IP₃)

Die Phospholipase C Spaltet PIP₂ in IP₃ und DAG indem es die Bindung zwischen dem Phosphat des IP₃ und dem Sauerstoff des DAG spaltet. Das DAG besteht aus einer Fettsäure und der Arachidonsäure.

Die Phospholipase A₂ spaltet aus PIP₂ Arachidonäure ab.

Die Phospholipase D spaltet die Bindung zwischen dem Phosphor und dem Zucker

IP₃ erhöht die cytoplasmatische Calciumkonzentration.

Rezeptor-Tyrosin-Kinasen sind an die Zellmembran gebundene Rezeptoren, deren intrazelluläre Domäne eine Enzymgruppe (Tyrosinkinase) trägt, welche die Phosphorylieung von Tyrosin-Resten von Proteinen ermöglicht. Die Rezeptoren kontrollieren die Zellteilung, das Wachstum, die Zelldifferenzierung, Entzündungsprozesse und Immunreaktionen.

Bsp.: Insulinrezeptor: Bindung des Insulins führt zu Konformationänderungen der β-Untereinheit --> Autophosphorylierung spezifischer Tyrosylreste an der cytosolischen Domäne des Rezeptors.

Sind die einzigen Rezeptoren, die nicht in der Membran gebunden sind, sondern intrazellulär vorkommen. Es handelt sich dabei um Transkriptionsfaktoren, die erst durch die Bindung eines Liganden an de DNA binden können und so die Transkription eines oder mehrere Gene beeinflussen.

Liganden der Kernrezeptoren sind meistens Hormone.

1. Das Hormon bindet an den zytosolischen Rezeptor
2. Der Hormon-Rezeptor-Komplex wandert in den Zellkern und bindet hormonresponsive Elemente
3. Dadurch wird die Transkription hormonregulierter Gene stimuliert
4. Durch Translation der mRNA in den Ribosomen entstehen die vom Hormon induzierten Proteine.

• NMDA bedeutet N-Methyl-D-Asparaginsäure und kommt im Körper normalerweise nicht vor. Er ist ein Glutamat-Agonist und kann die Ionenkanäle auch öffnen.
• NMDA Rezeptoren sind Liganden- und spannungsabhängig
• Ein Mg2+ Ion blockiert in der Mitte den Ionenkanal. Es muss erst durch Depolarisation aus dem Kanal "gekickt" werden bevor die Bindung von Glutamat zur Öffnung des Kanals führt.
• Der NMDA Rezeptor weist verschiedene Bindungsstellen auf:
  • Bindungsstelle für Agonisten: NMDA, Glutamat, Glycin
  • nicht-kompetitive Antagonisten: PCP, Ketamin (Kanalblocker)
  • Co-Aktivator Bindungsstelle: Glycin (sind Glycin und NMDA gleichzeitig vorhanden, potenziert sich der Effekt)
  • Inhibitorische Bindungsstelle für Zn2+ (kompetitiver Antagonist)
  • Polyamin Bindungsstelle (kompetitiver Antagonist)

Glutamat Rezeptoren können sowohl Ionenkanäle wie auch metabotrope G-Protein gekoppelte Kanäle sein.

Gi und Gs Proteine: Secondmessenger: cAMP

• Das Substrat bindet am Rezeptor.
• GTP bindet am G Protein
• Das G Protein wandert an die Adenylatcyclase. Handelt es sich um Gs Protein so wird die Adenylatcyclase aktiviert. Handelt es sich um ein Gi Protein, so wird die Adenylatcyclase gehemmt.
• Bei Aktivierung findet der folgende weitere Prozess (Second Messenger Weg) statt:
• ATP wird zu AMP gespalten. Es wird cAMP gebildet.
• cAMP aktiviert die Protein Kinade A welche die Na+ und Ca2+ Kanäle öffnet.
• Na+ und Ca2+ strömen ein und führen zu einer Depolarisation --> Erregung der Zelle

Gq Proteine: secondmessenger Phospholipase C

Stimulation der Phospholipase C, die PIP₂ in IP₃ und DAG spaltet, indem es die Bindung zwischen dem Phosphat des IP₃ und dem Sauerstoff des DAG spaltet. Das DAG besteht aus einer Fettsäure und der Arachidonsäure. IP₃ erhöht die Calciumkonzentration in der Zelle.

1. Das Hormon bindet an den zytosolischen Rezeptor
2. Der Hormon-Rezeptor-Komplex wandert in den Zellkern und bindet hormonresponsive Elemente
3. Dadurch wird die Transkription hormonregulierter Gene stimuliert
4. Durch Translation der mRNA in den Ribosomen entstehen die vom Hormon induzierten Proteine.

1. Sensorischer Eingang
2. Integration der Information
3. Motorischer Ausgang

Das ZNS umfasst das Gehirn und das Rückenmark, das periphere NS umfasst alle anderen Nervenzellen[B1] . Das periphere Nervensystem wird weiter in das autonome (vegetative) und das somatische Nervensystem unterteilt. Das somatische NS kontrolliert die willkürliche und die reflektorische Motorik. Das autonome (vegetative) NS kontrolliert die Vitalfunktionen wie Herzschlag, Stoffwechsel, Blutdruck, Verdauung.

 [B1]Unterschiede müssen klar sein!

1. Zellkörper (Soma)
2. Dendriten: leiten Signale zum Zellkörper
3. Axon (bei Eukaryoten mit Myelinscheide bestehend aus Schwannschen Zellen): Leiten Signale zu ihrer Spitze, also vom Zellkörper weg.
4. Synapsen: dienen der Übertragung von einer Nervenzelle zur nächsten über die Ausschüttung von Neurotransmittern.

Die Zelle weist ein Ruhepotenzial von ca. -60 mV bis -100 mV auf. Die Lipid-Protein Membran trennt das Innere der Zelle vom extrazellulären Raum und ist nicht für alle Ionen gleich durchlässig. Aufgrund von unterschiedlicher Ionenverteilung in beiden Medien entsteht zwischen Innen und Aussen eine Potenzialdifferenz.

1. Die Zellmembran ist für Na+ Ionen praktisch undurchlässig. Es werden spezielle Ionenkanäle für den Transport benötigt.
2. K+ Ionen können hin und her diffundieren.
3. Im Zellinneren sind fast keine Cl- Ionen vorhanden. Diese befinden sich im Zelläusseren.
4. Im Zellinneren befinden sich grosse Anionen, die eine grössere negative Ladung darstellen als die Cl- Ionen ausserhalb der Membran.

Öffnen sich durch einen Reiz (chemisch oder elektrisch) die Ionenkanäle, so strömen positiv geladene Natriumionen ein und das Membranpotenzial ändert sich. Gleichzeitig schliessen sich die K+ Kanäle und Kalium kann nicht mehr aus der Zelle hinaus diffundieren. Es wird "positiver". Damit ein Aktionspotenzial ausgelöst wird, muss der die Depolarisation ca. +15 bis +20 mV betragen --> Schwellenpotenzial

An ein Neuron sind mehrere Synapsen gekoppelt. Damit ein Aktionspotenzial ausgelöst wird, muss die Summe der aktivierten erregenden gegenüber den aktivierten hemmenden Rezeptoren überwiegen.

Im Neuron gibt es eine sogenannte Triggerzone, an der sich besonders viele Natriumkanäle befinden. Wird der Schwellenwert von -55 mV überschritten so wird die Triggerzone besonders angeregt und explosionsartig öffnen sich die Natriumkanäle. Das Zellpotenzial steigt stark an und in der Aufzeichnung ist ein Spike zu erkennen.

Gleichzeitig, aber langsamer, öffnen sich die Kaliumkanäle und Kalium strömt aus der Zelle hinaus. Somit sinkt das Membranpotenzial wieder ab. Es kann kurzzeitig sogar depolarisieren, also unter die -70 bis -90 mV des Ruhepotenzials sinken.

Für kurze Zeit ist das Axon jetzt nicht mehr erregbar. Man spricht von der Refraktärzeit.

Das elektrische Signal im Axonende öffnet spannungsabhängige Calciumkanäle. Calciumionen strömen ins Zellinnere und aktivieren bestimmte Proteine, die an die Membran des Endknöpfchens wandern können. Dabei werden die Keile, die die Vesikel blockieren, weggestossen. Die Vesikel können an die Membran wandern und verschmelzen dort mit ihr. Die in den Vesikeln gespeicherten Neurotransmitter werden so in den synaptischen Spalt ausgeschüttet. Sie wandern zur postsynaptischen Membran und binden dort an Rezeptoren. Diese öffnen sich und es wird wieder ein elektrischer Reiz ausgeübt.

Im synaptischen Spalt werden die Neurotransmitter abgebaut und wieder zurück in die präsynaptische Zelle geführt. An der Postsynapse binden die Neurotransmitter und leiten den Reiz weiter.

Das periphere Nervensystem wird in das somatische und das autonome Nervensystem unterteilt.
Das somatische Nervensystem regelt alles, was in Beziehung mit der Aussenwelt steht, also die willkürliche und die reflektorische Motorik.

Das autonome (vegetative) Nervensystem regelt die Vitalfunktionen wie Herzschlag, Verdauung, Stoffwechsel, Atmung, Blutdruck.

Acetylcholin

Das autonome Nervensystem wird von Sympathicus (anregend) und Parasympathius (beruhigend) gesteuert. Es kann immer nur einer von beiden aktiv sein. Der Sympathicus stellt den Körper auf Flucht ein, die Verdauung wird eingestellt, Weiten die Pupille, Herzfrequenz und –volumen werden erhöht, die Lung weitet sich und zur Bereitstellung von Energie werden in der Leber Glykogen- und Fett abgebaut. Im Gegensatz dazu stellt der Parasympathicus den Körper auf Entspannung ein. Die Pupille wird verengt, der Speichel wird dünnflüssiger um die Verdauung anzuregen, die Herzfrequenz und das Schlagvolumen werden gesenkt. Die Lunge wird verengt und Schleim wird sekretiert. Die Verdauung wird angeregt und in der Leber werden Glycogen und Fett synthetisiert.

Die Schaltung vom Gehirn zu den Organen besteht im willkürlichen Nervensystem aus zwei Neuronen mit langem Axon; dem prä- und dem postganglionären Neuron. Die erste Umschaltung, das Ganglion, befindet sich bei Sympathicus und Parasympathicus nicht an erster Stelle. Hier eine Übersicht:

Informationsübertragung vom Organ zum ZNS

Informationsübertragung vom ZNS zum Organ

Bild

Cobra venom

Mamba venom

Curare: kompetitiver Antagonist von ACh, Substanz wirkt nur bei Injektion in Blutbahn

Cone Seashell:

Epibatidin: Gift aus dem Pfeilgiftfrosch, 120-fach höhere Affinität als Acetylcholin

Curare bindet reversibel an den nikotinischen Acetylcholin Rezeptor und wirkt dort als kompetitiver Antagonist. Curare ist bei oraler Aufnahme unbedenklich, da die Moleküle zu gross sind um durch die Darmwand zu diffundieren. Es wirkt nur bei direkter Injektion in die Blutbahn.

Neostigmin Hemmt die Cholinesterase. Somit kann ACh nicht mehr abgebaut werden und akkumuliert im synaptischen Spalt --> Dauererregung

Blockiert die vesikuläre Freisetzung von ACh sehr spezifisch und führt somit zu einer Lähmung der Skelettmuskulatur. Botox ist das Botulinus-Toxin, das von Bakterien hergestellt wird. Es ist eines der stärksten Bakteriengifte. 1 ng/kg ist bereits tödlich.

Muskarinische Rezeptoren lassen sich in 2 Gruppen unterteilen, welche sich in der Art der G-Proteine unterschieden. M1, M3, M5 Rezeptoren aktivieren die Phospholipase C, die PIP₂ in IP₃ und DAG speichert. IP₃ erhöht den Calciumspiegel in der Zelle, DAG aktiviert die Protein Kinase C.

M2, M4 Rezeptoren hemmen die Adenylat Cyclase. Dadurch wird weniger ATP zu cAMP umgewandelt.