Mikroorganismen VLZ10

Links oben: Erkältungskrankheiten und Influenza:

• Mehr als 90% aller Infektionskrankheiten sind Erkältungen bzw. Grippe (Influenza)
• beide durch Virusinfektionen hervorgerufen
• Durchschnittlich bekommt ein Mensch 2-5 Erkältungen pro Jahr.
• für meisten Infektionserreger ist man nach erstmaliger Erkrankung lebenslang immun, bei Erkältungen nicht der Fall, weil es viele verschiedene Oberflächen des Virus gibt

Rechts: Elektronenmikroskopische Aufnahmen von Erkältungsviren.

• (a) Menschliches Rhinovirus, alle ca. 30 nm Durchmesser
• (b) Menschliches Coronavirus, alle ca. 60nm Durchmesser

Links unten: Todesfälle durch Infektionskrankheiten in USA:

• Obwohl der Anteil der Todesfälle durch Infektionskrankheiten im Verlauf des 20. Jahrhunderts fast stetig abgenommen hat (mit Ausnahme einer großen Zahl von Todesfällen durch die Influenzapandemie in den Jahren 1918/19), hat die Todesrate durch Infektionen seit 1980 in signifikanter Weise zugenommen.

Oben links: Elektronenmikroskopische Aufnahme des Influenzavirus.

• Photo zeigt den Ort des viralen Haupthüllproteins und der Nucleinsäure
• Jedes Virion hat einen Durchmesser von ca. 100 nm
• HA, Hämagglutinin (drei Kopien dieses Moleküls bilden die HA-Hüllzacke)
• NA, Neuraminidase (vier Kopien bilden die NA-Hüllzacke)
• M, Hüllprotein
• NP, Nucleoprotein
• PA, PB1, PB2, andere interne Proteine, von denen einige enzymatische Funktionen besitzen.

Unten rechts: Schematische Zeichnung des Influenzavirus:

•   Viruspartikel besitzt eine Membranhülle (Envelope) mit zwei Proteinen an der Oberfläche
• Hämagglutinin (HA) bindet an die Oberfläche der Wirtszelle
• Neuraminidase (NA) ist ein Enzym, dass für die Freisetzung der reifen Viruspartikel nach der Infektion wichtig ist.
• HA & NA sind die vorwiegenden Ziele des Immunsystems
• RNA-Genom des Influenzavirus ist in 8 Segmente unterteilt, die insgesamt 10 Proteine kodieren. Dabei werden HA und NA von verschiedenen Segmenten des RNA-Genoms kodiert.

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- drei Typen von Influenza Viren: A, B und C:

- Influenza-A-Viren:

• am wichtigsten für die Infektion des Menschen
• weisen allein die Eigenschaft zur Ausbildung der gefährlichen Shiftvarianten auf
• lineare, einzelsträngige RNA ihres Genoms besitzt 8 Segmente 
• zeichnen sich besonders durch große Unterschiede in den antigenen Eigenschaften aus, die im Vergleich zu den anderen Influenza-Typen auf besonders hoher Mutationsfrequenz und Neugruppierungen beruhen
• gebildeten Untertypen befallen üblicherweise jeweils nur bestimmte Wirte. Dazu zählen der Mensch und verschiedene Säugetierarten wie Schwein, Pferd, Nerz, Seehund und Wal sowie zahlreiche Vogelarten
• Das primäre Reservoir aller Influenza AViren liegt im Wassergeflügel.

- Influenza-A-Viren werden bzgl. der HA (H1, H2...H16) und NA (N1, N2...N9) Varianten in Untertypen bzw. Subtypen eingeteilt:

• geschieht nach dem Muster A/HxNx oder A/Land/HxNx/Probe
• Bisher wurden bei ihnen insgesamt 16 H-Untertypen und 9 N-Untertypen erkannt.

- Hier einige Beispiele wichtiger Varianten:

• A/H1N1: Sehr bekannter Subtyp der Humaninfluenza. Dieser Virus gilt als Auslöser der so genannten Spanischen Grippe von 1918 und konnte im Lungengewebe der Opfer nachgewiesen werden. Im Jahr 2005 gelang schließlich eine Rekonstruktion des Erregers aus Genfragmenten. Dieser Virustyp kann aufgrund seiner Struktur besonders leicht in menschliche Körperzellen eindringen und sein Erbgut einschleusen. Weltweiter Ausbruch einer Pandemie 1977 als Russische Grippe
• A/H2N2: Bekannter Subtyp der Humaninfluenza. Weltweiter Ausburch einer Pandemie 1957 als Asiatische Grippe.
• A/H3N2: Sehr bekannter Subtyp der Humaninfluenza (Fujian Typ). Er ist in Europa und in den USA verbreitet. Weltweiter Ausbruch einer Pandemie 1968 als Hongkong-Grippe.
• A/H5N1: Der Subtyp A/H5N1 ist einer von mehreren Auslösern der Geflügelpest, die in einigen Fällen auch auf den Menschen übertragen wurde. A/H5N1 gehört trotz mehrerer Dutzend Übergänge auf den Menschen bisher nicht in die Reihe der Influenza-A-Viren, die beim Menschen eine Grippe auslösen können, da das Virus bislang nicht von Mensch zu Mensch übertragbar ist. Die WHO sieht jedoch eine große Gefahr darin, dass sich das Virus an den Menschen anpasst und dann zu einer Pandemie führt.

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- Pandemie1918/1919

 - 20 bis 40 Millionen Todesopfer

- ersten Erkrankungen  März 1918 im US-Militärcamp Funston in Kansas: Vermutlich über die US-Landetruppen bei Bordeaux gelangte die Epidemie nach Europa und schließlich auch nach Spanien

- In Spanien erkrankten im Mai 1918 acht Millionen Menschen an der Grippe -> Bezeichnung spanische Grippe 

- Frühsommer 1918: Grippe-Epidemie zu einer weltweiten Pandemie ausgeweitet

-  für  erste Welle der spanischen Grippe verantwortliche Virus höchst infektiös (virulent) - > hohe Erkrankunszahlen, aber verhältnissmässig milde Krankhgeitsverläufe

- August 1918: zweite Welle, Innerhalb kürzester Zeit trat die Grippe an den unterschiedlichsten Orten der Erde wieder auf und verbreitete sich über den gesamten Globus

- Verursacher der zweiten Pandemiewelle (fast) das gleiche Virus wie bei 1. Welle: Menschen, die bei ersten Welle erkrankt sind, waren nun immun und erkrankten nicht

-Trotzdem muss sich Virus irgendwie verändert haben: Krankheitsverläufe nun verheerend, zusätzlich zu heftigen Grippe Symptomen auch schweren inneren Blutungen -> oft schon wenige Stunden nach ersten Symptome qualvoller Erstickungstod (Blut füllte Lunge)

- Zahl der Toten stieg drastisch, hohe Sterblichkeit in der mittleren Altersgruppe (20-45),  höchsten Sterberaten  bei kleinen Kindern und alten Menschen.

- Erst im April 1919 flachte die Pandemie langsam ab, 

-Frühsommer 1919:  Grippe verschwand ähnlich plötzlich wie sie gekommen war.

- 1957 von China aus: zweite Pandemie des 20. Jh.

- dafür verantwortliche Erreger entstand durch einen antigenic shift, bei dem eine Vermischung der Genome des ursprünglichen Influenza A-Subtyps H1N1 mit einem Vogelgrippe-Virus stattfand -> neuer Virus-Subtyp H2N2, mit stark veränderten Hämagglutinin- (H) und Neuraminidase (N)- Oberflächenantigenen

- weiterer antigenic shift 1968 -> dritte große Grippe-Pandemie des 20. Jahrhunderts, der Hong Kong-Grippe, Vermischung des menschlichen Subtyps H2N2 wiederum mit einem Vogelgrippe-Virus. Diesmal kam es nur zu strukturellen Änderungen im Hämagglutinin (H), so dass der neue Subtyp H3N2 daraus hervorging.

- asiatische Grippe & Hong Kong-Grippe hatten jeweils etwa eine Millionen Todesopfer weltweit

- Fast alle Grippepandemien kommen aus Südost Asien, wo Menschen, Schweine und Vögel nah beieinander leben.

Vogelgrippe: geht tief in LUnge -> darum nicht so leicht übertragbar -> darum wurde es keine Epidemie, fast nicht von Mensch zu Mensch übertragen

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- Jedes Jahr untersuchen Forscher die vorhandenen Grippeviren und schätzen ein, welche Stämme am gefährlichsten sind, also eine Epidemie/Pandemie auslösen könnten

- drei Stämme ausgewählt (zwei vom Typ A und einer vom Typ B) -> daraus jährliche (saisonale) Grippeimpfstoff hergestellt:

•  gewünschten Antigene für HA und NA eines ausgewählten epidemischen Virenstämme mit Genen eines harmlosen Stammes kombiniert, der sich gut in Eiern vermehren lässt:

1. Virenstamm 1 (epidemischer Stamm) und 2 (harmloser Stamm, der sich in Eiern gut vermehrt) werden in ein befruchtetes Hühnerei injiziert
2. Austausch von Genen zwischen Stamm 1 und Stamm 2- > bis zu 256 (2⁸) mögliche Genkombinationen
3.  jene Kombinationen gesucht, die die Gene für das HA und NA Enzym von Stamm 1 kodieren und die restlichen Gene von Stamm 2 stammen.
4. dieser „reassortierte“ Stamm (plus “reassortierte” Stämme mit HA und NA Antigenen der beiden anderen ausgewählten epidimischen Stämme) werden dann für die Herstellung eines Teilpartikelimpfstoffes für die Grippeimpfung im Folgejahr herangezogen.

- Vermehrung in Hühnereiern ist langwierig, unsicher und teuer, da jedesmal erst ein reassortiertes Virus herstellen muss. Alternativ erfolgt die Vermehrung des Impfstammes in tierischer Zellkultur.

- Neuraminidase-Hemmer: Medikamente, die enzymatische Aktivität der Neuraminidase (NA) von Influenza-Virus hemmen

- Influenzavirus bindet über virales Hämaglutinin an die Oberfläche der Wirtszelle -> dringt ein -> vermehrt sich im innern -> neugebildete Viren knospen an Zelloberfläche aus, aber immer noch durch Rezeptoren an Zelle gebunden- >  Neuraminidase spaltet Bindung zwischen Viren und Zellen -> Viren freigesetzt -> infizieren weitere Zellen

- Neuraminidasehemmer blockieren Neuraminidase -> Viren können sich nicht von Wirtszelle lösen und sich nicht weiter ausbreiten -> Infektion wird unterbrochen

-Zugelassene Wirkstoffe: Zanamivir und Oseltamivir

Fast alle Grippepandemien kommen aus Südost Asien, wo Menschen, Schweine und Vögel nah beieinander leben.