Lipidsenker

Nikotinsäure ist in der Schweiz nicht im Handel.

Ezetimib blockert den Cholesterintransporter im Dümmdarm (Niemann Pick C1 Like 1 protein) und verhindert damit die enterale Aufnahme von Cholesterin (und pflanzlichen Sterolen).

• Als second-line Therapie der Hypercholesterinämie bei Unverträglichkeit, Interaktionen oder Kontraindikationen von Statinen.
• Als Kombination mit Statinen zur Behandlung der Hypercholesterinämie.

Das Ezetimib wird durch dem Darm aufgenommen. In Darm und in der Leber wird es glukuronidiert. Die nichtglukuronidierte und die glukuronidierte Form sind in gleichemmasse wirksam. Das glukuronidierte Ezetimib wird über die Galle wieder augeschieden. Im Darm wird es als enterohepatischer Kreislauf wieder aufgenommen. Ca. 11% wird renal eliminiert.

ca. 22h

Interaktion mit Gemfibrzil/Fenfibrat: Erhöhung der Area under the Curve von Ezetimib (d.h. die Bioverfügbarkeit und damit die Konzentration im Blut wird erhöht).

Interaktion mit Colestyramin (Ionenaustauscher-Harz): Erniedrigund er Area under the Curve von Ezetimib um 55% (d.h die Bioverfügbarkeit und damit die Konzentration im Blut wird vermindert).

Die Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase.

Diese Reduktase katalysiert den Schritt HMG-CoA zu Mevalonsäure der zur Cholesterinsynthese nötig ist.

Damit wird die Cholesterinsynthese in der Leber blockiert. Darauf reagiert die Leber, wegen Mangels an Cholesterin mit einer Vermehrung der LDL-Rezptoren an der Oberfläche.

Die Leber produziert weniger Cholesterin und nimmt durch die vermehrten LDL-Rezptoren mehr Cholesterin auf. Dadurch kommt es zur Senkung der LDL-Konzentration im Blut bis zu 60%.

Gleichzeitig wird mehr LDL zu HDL verarbeitet (durch mehr LDL-Rezeptoren an der Hepatozytenoberfläche) und die HDL-Konzentration im Blut steigt um ca. 15% an.

First-line-Therapie sind die fettlöslichen Statine (Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Atrovastatin,Pitavastatin)

Second-line-Therapie sind die wasserlöslichen Statine (Pravastatin, Rosuvastatin)

Um Statine

Im Tiefdosis-Bereich kann die Wirkung bei wenig Dosiserhöhung relevant erhöht werden. Im Hochdosis-Bereich hingegen führt eine erhebliche Dosissteigerung nur zu einer geringen Wirkungserhöhung.

Die Dosis-Wirkungsbeziehung für Atorvastatin ist nahezu linear. Bei höheren Dosierungen sind aber auch die Nebenwirkungen zunehmend.

Der erste messbare Effekt der Therapie mit Statinen ist nach einer Woche zu erkennen. Der volle Effekt wird aber erst nach 1-2 Monaten sichtbar.

Gastro-intestinal:

• Dyspepsie
• Diarrhöe
• Transaminasenerhöhung (Leberenzym) --> meistens nur passager

Andere:

• (Buch: Hautausschläge) 
• Myopathien (in 1% der Behandelten)  --> Ursache dafür soll eine Interaktion der Statine mit dem Elektronentransport in der Atemkette der Mitochondrien sein.
  • Myalgie: Muskelschmerzen mit CK (Creatininkinase) Erhöhung (5% der Behandleten)
  • Asymptomatische CK-Erhöhung: (in 0.5 -1% der Patienten)
  • Eine Rhabdomyolyse kann durch die Myoglobulinämie zu einem (sogar tödlichen) Nierenversagen führen. Da die Myoglobine im Blut ie Tubuluszellen der Niere zerstören. (1:100'000, 20% Mortalität)
• (Buch: Linsentrübungen)

--> Die schwerwiegenden Nebenwirkungen der Statine sind selten und die Wirkung der Statine überwiegen die Risiken um Weiten.

Schwangerschaft!!!! ES gibt keine Rechtfertigung der Anwendung von Statinen bei Schwangeren, da die Cholesterin-Synthese essentiell ist für die fötale Entwicklung.

Rosuvastatin

• Reduktion der atherosklerotischen Plaques (bei Einnahme der Statine über 12 Monaten)
• Plaque-Stabilisierung
• Reduktion ventrikulärer Arrythmien

--> Pro 1mmol/l Reduktion der LDL-Konzentration sinkt die Mortalität um 10% und das Risiko eines kardiovaskulären Events um ca. 20%.

--> Buch: Prävention der KHK, Prävention vor Reinfakrten und Offenhaltung von koronaren Bypassen

• Reduktion der Entzündung, sichtbar durch CRP-Abfall (innert 2 Wochen Therapie)
• Verminderung der endothelialen Dysfunktion (nach mehr als 6 Wochen Behandlung)
• Verminderte Throbozyten-Reaktivität
• (Buch: erhöhung der Knochendichte)

10-80mg/Tag

20-80mg/Tag

1-4mg/Tag

10-40mg/Tag

5-40mg/Tag

10-40mg/Tag

ca. 20%

5% (Simvastatin) - 50% (Pitavastatin)

12?

70- über 90%

45-65%

Dabei wird der Anteil des First-Pass-Effektes beschreiben.

• Ciclosporin (Immunsupression): Führt zu einer erhöhung der AUC (Area under the Curve) d.h. die Blutkonzentration ist erhöht denn der First-Pass-Effekt der Leber ist unter Ciclosporin vermindert.
• Glemfibrozil (Fibrat): Führt zu einer Erhöhung der AUC d.h. die Blutkonzentration ist erhöht denn der First-Pass-Effekt der Leber ist unter Glemfibrozil erniedrigt.
• CYP3A4-Hemmer: Der Abbauch der Statine, welche über CYP3A4 abgebaut werden (Atrovastatin, Simvastatin,Pravastatin, Rosuvastain), ist verlangsamt wodurch es zu einer Erhöhung der Statinkonzentration im Blut kommt.
• Amiodaron (nur bei Simvastain): Steigerung der Statin-Konzentration im Blut.

Statine werden je nach Genotyp schneller oder langsamer in die Leber aufgenommen. Je schneller die Aufnehme in die Leber ist, deso höher kann das Statin dosiert werden.

Es handelt sich beim Genotyp und eine Variation im Gen des SLCO1B1 Protein. Der Genotyp TT nimmt den Wirkstoff schnell auf, TC etwas langsamer und CC sehr langsam.

• Die Auswahl der Substanz ist vom Zielwert und der Reduktionsmenge abhängig.
• Es soll mit tiefer Dosis begonnen werden, eine mögliche Dosissteigerung oder Substanzwechsel wird frühestens nach 4 Wochen erwogen (natürlich nicht beim Auftereten schwerer Nebenwirkungen oder so)
• Lipidwerte 8 +/- 4 Wochen nach Therapiebeginn oder -änderung kontrolieren
• Leberwerte 8 +/- 4 Wochen nach Therapiebeginn oder -änderung kontrolieren.
• Der Patient muss informiert werden, wenn der Muskelsyptome entwickelt soll er das Statin sofort absetzen und zur CK-Kontrolle zum Arzt gehen
• Kombination mit Fibraten wenn möglich vermeiden (sonst nur mit grösster Sorgfalt)
• Statine währen der Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer oder OATP-Hemmer absetzen.

Um ien Fibrat, genauer um ein Clofibrat-Derivat.