Hemmstoffe der ribosomalen Proteinbiosynthese

• Ausbildung schwerlöslicher und schwer resorbierbarer Komplexe mit mehrwertigen Kationen:
CAVE:

- nicht mit Nahrungsmitteln, die viel Ca2+ enthalten (Milch, Joghurt etc.)
- nicht mit Antazida (Mg2+, Al3+), 
- nicht bei Kindern und Schwangeren (Einlagerung in Knochen und Zähne)

• Gute Penetration in Gewebe, hohe Konz. im Urin und in Galle
• Hohe Affinität in Geweben mit hoher Stoffwechselaktivität

Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Chlortetracyclin

Tetracyclin-Antibiotikum

KI: Kinder, Schwangere

nicht mit Milch o. Antazida einnehmen!

Tetracyclin-Antibiotikum

KI: Kinder, Schwangere

nicht mit Milch o. Antazida einnehmen!

Tetracyclin-Antibiotikum

KI: Kinder, Schwangere

nicht mit Milch o. Antazida einnehmen!

• an Pos. 9: t-Butyl-glycylamid-Rest
• höhere Affinität zur 16S-rRNA als andere Tetracycline
• sehr breites Wirkspektrum (grampositiv und gramnegativ)
• weniger Resistenzen (Effluxpumpen, ribosomale Schutzproteine)
• Applikation: nur parenteral!

bakteriostatische Antibiotika, die die Proteinbiosynthese hemmen, vorwiegend bei grampositiven Erregern

Struktur der Makrolide:
• 14-15-gliedriger Lactonring mit einer Ketofunktion oder bioisoteren Gruppe
• an C4 und C6: zwei glykosidisch verknüpfte Hexosen: Cladinose (C4) und Desosamin (C6), Cladinose trägt kaum zur Wirkung bei, aber Desosamin ist essentiell wichtig, Substitution an 2' auch sehr wichtig
• weitere funktionelle Gruppen an C7, C12 und C13.
• Methylgruppen

Struktur der Ketolide:
• Cladinose an C4 ersetzt durch Ketogruppe

binden an 23S-rRNA der 50S-UE (nicht mit ribosomalen Proteinen) an einer engen Stelle des
Peptidkanals und dadurch Blockade des Tunnels => Hemmung der Peptidkettenverlängerung
und der Translokation des Ribosoms. KEINE Bindung an ribosomale Proteine im ggs. zu Lincosamiden und Chloramphenicol
→ Extreme Anreicherung in Lysosomen von Neutrophilen: bei Einwanderung in entzündetes/
infiziertes Gewebe werden die Makrolide freigesetzt und erreichen lokal hohe Konzentrationen, was den entscheidenden Vorteil darstellt!

Makrolid-Antibiotikum

• vorwiegend gegen grampositive Keime
• schlecht wasserlöslich, kurze HWZ (1,5–2 h, N-Demethylierung am Desosamin), CYP-Inhibitor
• im wässrig sauren instabil im Magen instabil): Ketal- und Spiroketalbildung (verursacht durch nukleophilen Angriff von OH an C7 auf die Ketogruppe an C10)
• peroral, parenteral, topisch
• entzündungshemmend
• häufig zur Therapie der Akne
• Prodrugs (u.a. wegen des schlechten Geschmacks): Veresterung der 2´-OH-Gruppe des Desosamins:
a) Peroral: Stearat, Ethylsuccinat, Propionat, „Estolat“ = E.-propionat als Salz mit Laurylsulfonsäure
b) Parenteral: Glucoheptonat, Lactobionat

Resistenz von Bakterien gegenüber Makroliden, Lincosamiden und Streptogramin B

Makrolid-Antibiotikum, bakteriostatisch

• Pharmakokinetik ähnlich dem Erythromycin, jedoch
höhere Säurestabilität und bessere Gewebegängigkeit,
HWZ (3-6 h).
• Aktive Metabolite, die je nach Keim potenter oder
schwächer wirksam sind.

CYP INHIBITOR!

• Änderung geg. Erythromycin: Oximether an C10
• höhere Säurestabilität und deutlich verlängerte HWZ
(8-10 h) als E.

• Lactonring um 1 N erweitert, Ketogruppe zu CH2 reduziert
• säurestabil
• sehr lange HWZ (68 h!) Dosierungsintervall 24 h,
Gabe 3-5 Tage.

• Ketofunktion an C4: Reduktion der MLS-Resistenz => Einsatz bei Sepsis
• Methoxy an C7: Säurestabilität
• Carbamat-Substitution an C12/C13: Höhere Affinität
aufgrund gesteigerter Interaktion mit A752 (Adenin)
• HWZ: 10 h

CYP Inhibitor!!!

2, Lincomycin und Clindamycin

binden wie Makrolide an die 23S-UE der gleiche Bindungsstelle (A2058, A2059) und Teil der
Bindungsstelle von Chloramphenicol, hierbei jedoch auch Interaktion mit ribosomalen Proteinen und Hemmung der Peptidyltransferase

2,5-4,5 h

Thioacetalstruktur

meist gram +, besonders gegen Staphylokokken und Anaerobier

Clindamycin

Clindamycin-2-dihydrogenphosphat: Prodrug! parenteral oder topisch, Hydrolyse 3-6 min.

Lincosamid-Antibiotikum, Thioacetalstruktur, Hemmung der Peptidyltransferase durch Bindung an 23S rRNA an 50S UE von bakteriellen Ribosomen

Clindamycin, weil die einzige Änderung zu Lindamycin eine Chlorsubstitution an C7 ist

Lincosamid-Antibiotikum

- schwerwiegende Blutbildveränderungen (Anämien, Erythropoesehemmung)
- Bindet an 23S-rRNA der 50S-Untereinheit bakterieller Ribosomen und hemmt die Peptidyltransferaseaktivität. Teilweise auch die der Säuger, weil nicht allzu spezifisch: TOXIZITÄT
- Naturstoff: Abgeleitet von Phenylalanin, zwei benachbarte Chiralistätszentren: nur D-threo-Form ist wirksam!
- Resistenz: Chloramphenicol-Acetyltransferase verestert die Hydroxylgruppen

in Augentropfen, im Dunkeln zu lagern um Zersetzung der Azid-Gruppe zu verhindern

• bei multiresistenten, gram-positiven Problemkeimen
• binden wie Chloramphenicol an 23S-rRNA der 50S-Untereinheit bakterieller Ribosomen
und verhindern die Anlagerung der 30S-rRNA und der Methionyl-tRNA:
=> kein 70S-Initiationskomplex

Streptomycin (Zuckerreste an C4), Neomycin (Zuckerreste an C4 und C5), Kanamycin-Gentamycin (Zuckerreste an C4 und C6) und Streptinomycin (Zuckerreste an C4 und C5)

• breites Wirkspektrum: grampositiv und gramnegativ; hptsl: gram-negative Problemkeime
• Ototoxizität! (Anreicherung durch pH-Gradient) und nephrotoxisch
• rasche Resistenzentwicklung
• Binden an 16S-rRNA der 30S-Untereinheit bakterieller Ribosomen und induzieren
die Anlagerung falscher Aminoacyl-tRNAs => Produktion von Nonsense-Proteinen
• bakterizid!
(aus Streptomyces oder halbsynthetisch)