Hämatologie

tritt auf zw. 60-70 J., JAK2V617F-Mutation in 50% der Fälle

Knochenmarksfibrose --> extramedulläre Blutbildung mit Splenomegalie >1000g (BAUCHSCHMERZEN), unspezifische Khsymptome (Müdigkeit, Abgeschlagenheit)

in Frühphase kommt es durch Leukozytose und Thrombozytose zu Thromboembolien!!! --> ASS, IFN-a (-Thrombozahl)

in Spätphase: Panzytopenie --> Thalidomid+Glukokortikoide (allogene TX bei jüngeren Pat)

Di: AP (leuko-AP) steigt, DAKROZYTEN, Punctio sicca

Megakaryopoese betroffen ---> Thrombos <600.000/µl aber nicht unbedingt funktionstüchtig, daher (trotzdem) PETECHIEN und THROMBEMBOLIEN .... JAK2V617F-Mutation in 50% der Fälle

logisch: LDH steigt, Harnsäure steigt (erhöhter Zellumsatz)

Th: Hydroxyurea, IFN-a, ASS

DD: reaktive Thrombozytose (v.a. bei Kindern) bis 1.000.000/μL: nach Infektion, SS, Eisenmangel, Malignome, Blutverlust, zytostatischer Behandlung

Name ist Programm (natürlich statt gesunden Eosinophilen komische Blasten und zytogenetisch anomale Missgeburten) inkl. Verdrängung anderer Zellreihen, Organbefall (Herz, Lu, ZNS, Hepatosplenomegalie)

Therapie gibts im Amboss keine, Juhu!

JAK2V617F-Mutation in 95% der Fälle (bei Osteomyelofibr und ess. Thrombozythämie etwa 50%)

Alle Zellreihen erhöht (EPO unabh.), zunächst v.a. Erys ---> Juckreiz (aquagen), Plethora (rotes Gesicht, zyanot. weil das viele Hb garnicht oxygeniert werden kann, Sättigung aber normal), THROMBOEMBOLISCHE EREIGNISSE und Petechien/Blutung (Thrombos wieder mal nicht funktionsfähig), Hepatosplenomegalie, Tinnitus und Ohrgeräusche, Hypertonus, Schwindel, Kopfschmerzen, Sehstörungen

Späthphase: Übergang in MDS und AML möglich

erhöhter Zellzerfall: LDH, Harnsäure, leuko-AP, EPO erniedrigt, BSG erniedrigt!!!!!

Diagnose durch 2 Hauptkriterien (Hb >18,5 m, >16,5 w; Nachweis Jak2-Mut) und 3 Nebenkriterien (KM hyperzellulär aspirationszytologisch und histologisch, Kolonien expandieren in vitro = endogen erythroide Kolonien)

DD Polyglobulie differenzierbar über EPO Konzentration (Stress/Eksikose, chron 02 Mangel, Doping, autonome Produktion aus Neoplasie

Therapie: Aderlass bis Hkt ≤ 0,45 (je ca. 500ml) KI Infekte, ASS aber cave bei hoher Thrombozahl besteht sowieso schon Blutungsgefahr, Hydroxycarbamin = Hydroxyurea als zytoreduktive Therapie

Ko durch Polyglobulie: Budd-Chiari-Syndrom (Vv. hepaticae Verschluss, auch bei Malignomen möglich, Aszites, Bauchschmerzen, Caput medusae --> Antikoagulation oder TIPS); Übergang in Osteomyelofibrose und myeloische Leukämie möglich;

B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (trotzdem eher keine LK Vergrößerungen), 50.-70Lj.,

gibts auch Plasmazell-Leukämie = leukämischer Verlauf!

IgG 50%, IgA 25%, Bence-Jones-Leichtketten 20%, IgD sehr selten und IgE (monoklonale Gammopathie, erscheint in y- Fraktion in Elpho) (---> IgM = M. Waldenström)

Osteolysen führen zu Hyperkalzämiesymptomen, Verdränung der anderen Zellreihen mit AK-Mangelsyndrom, schäumender Urin, BSG-Sturzsenkung

• Knochenmarkzytologie
  • Plasmazellnester: Lockerer Verband monoklonaler Tumorzellen
    • Radspeichenkerne: Einzelne Chromatinklumpen in der Zellkernperipherie
    • Perinukleäre Aufhellungen

Stadien I-III: Einfluss nimmt: Hb (I: >10mg/dl), Kalziumkonzentration (I: normal), Anzahl der Osteolysen (I: nur 1Herd), monoklonale AK Konzentration, Nierenfunktion=Krea (I: <2mg/dl) (A/B-Zusatz)

Für prognostische Stadieneinteilung ß2 Mirkoglobuline (kann zu Amyloidose führen) und Albumin wichtig (I-III - >5J bis 2-3J.)

Diagnosesicherung: Immunglobuline oder Bence-Jones-Proteine (S/U), >10% Plasmazellen im KM Ausstrich, Endorganschäden CRAB (Hyperkalzämie, Anämie, Knochenläsionen, Niereninsuffizienz)

45. und 75. Lebensjahr ca. 3% betroffen ---> MGUS geht einem MM voraus

lediglich Gammopathie, sonst keine Endorganschäden und <10% Plasmazellen im KM

aber keine Therapie!

B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

IgM AK führen zur Klinik: Blutviskosität steigt, Kälteagglutinine, akrale Durchblutungsstörungen, Thrombos beeinträchtigt --> Hämorragische Diathesen, Seh und Hörstörung, Niere beeinträchtigt, LK Vergößerungen möglich aber nicht obligat

Th: nur bei symptomatischen Pat: CD-20 AK (Rituximab), Plasmapherese zur Senkung der IgM Konz.

aölksdjflökasdf

AL-Amyloidose (befällt u.a. Herz, Niere, Darm--> Malabsorption)

Hyperkalzämische Krise

Myelomniere = Cast-Niere (Obstruktion der Tubuli durch Leichketten, welche auch toxisch sind)

Nephrokalzinose

monoklonales B-Zell-Lymphom

LK-Extripation zeigt: CD-30-positive Hodgkin-(einkernig) Reed-Sternberg-Zellen (mehrkernig durch Fusion von Hodgkinzellen), umgebene Schicht aus CD3 postiven T-Lymphozyten

BB: BSG steigt, absolute Lymphozytopenie <1000/µl (zu Beginn nur bei 25%), Eosinophilie (33%)

2x ABVD =  Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin + involved field Bestrahlung (ohne RF im Stadium I+II)

2x BEACOPP = Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Oncovin= Vincristin, Prednisolon, Procarbazin + 2x ABVD oder 4x ABCD (in Stadium I+II MIT RF)

Stadium II+IV: 6x BEACOPP + Radiatio von Tumorrestgewebe

sehr gute Prognose, bei Therapieversagern trotzdem ABVD, BEACOPP oder Alternative (Hochdosis mit autologen Stammzellen)

--> Zweitneoplasie 30J zu ca. 15%: Sd, Mamma, AML

CLL

Immunozytom = M. Waldenström

follikuläres Lymphom (eins der häufigsten)

Multiples Myelom (untschdl. Angaben, teils auch als hochmaligne eingestuft)

Haarzellleukämie

extranodales MALT-Lymphom

Weitere: Zentrozytisches (Mantelzelllymphom), zentroblastisch-zentrozytisch

Diffus-großzelliges Lymphom (eins der häufigsten)

(MM)

Burkitt-Lymphom (EBV assoz.)

Anaplastisch, lymphoblastisch, immunoblastisch

Mycosis fungoides/ Sezary-Syndrom

T-Zonen-Lymphom

NK-Zell-L.

Angioimmunoplastisches-L.

Pleomorph-kleinzelliges L.

Translokationen t(8;14) sind bei mehr als ¾ der Patienten nachweisbar, seltener findet sich eine t(8,22)-Translokation Assoziationen: Das sporadische Burkitt-Lymphom ist mit EBV und HIV assoziiert (bei Kindern v.a. EBV)

--> meist Gesicht betroffen (endemisch) oder Abdomen (sporadisch)

Th: ähnlich ALL

Anaplastisch, lymphoblastisch, immunoblastisch

Malignitätsgrad entscheidender, danach Stadium (I-IV)

niedrigmaligne Lymphome: kurative Bestrahlung (I+II) oder palliatives "wait-and-watch"/Polychemo (III-IV)

hochmaligen L.: kurativer Ansatz mit Polychemo (CHOP bzw. R-CHOP bei B-Zell-L.)

CHOP = Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin=Doxorubicin, Oncovin=Vincristin, Prednisolon (Rituximab)

Ausnahme: primär zerebrales Lymphom ---> intrathekal MTX+Dexamethason, Bestrahlung, CHOP unwirksam

t(9;22) --> BCR-ABL Fusionsgen ---> codiert für Tyrosinkinase mit gesteigerter Aktivität (Hemmung der Apoptose und steigert Proliferation)

CML: Bei über 90% der Patienten

ALL: Bei ca. 20% der Erwachsenen, Bei ca. 5% der Kinder

AML: Bei weniger als 2% aller Patienten

weitere chromosomale Veränderungen dazu, die die CML in die Akzelerationsphase überführen. Durch weitere Mutationen in Tumorsuppressor- und Onkogenen (p53-Gen, Rb-1 oder ras) kommt es zum Wegfall der letzten Regulationsmechanismen und zum Übergang in eine akute Leukämie (Blastenkrise)

chron. Phase bis zu 10 J: massive Splenomegalie, nicht unbedingt Infekte, da Granulozyten funktionsfähig sind! Müdigkeit, B-Symptomatik

Akzelerationsphase: verdängt andere Zellreihen (Anämie, Thrombopenie aber anfangs Thrombozytose möglich mit Riesenthrombozyten), extreme Leukozytose mit Thrombenbildung >500.000/μl inkl. Linksverschiebung und Eosinophilie und Basophilie im BB sichtbar (alle Reifestufen) (MI, Retinainfarkt (ZVV), leukämischer Priapismus), Blasten und Basophile deuten auf Übergang in Akzelerationsphase hin, daher prognostisch ungünstig!!!

Alkalischeleukozyten-Phosphatase deutlich vermindert im Ggs. zu anderen Leukämien

KM: Granulopoese/Erythropoese-Index↑↑, Hyperplasie der Granulopoese (Myelozyt/Promyelozyt) initial auch Megakaryopoese, später Myelofibrose

Akute Leukämie bei Blastenkrise

Th: Hydroxyurea, IFN (reduzieren Zellzahl und damit viele Symptome), Revolution: IMATINIB! Nilotinib, Dasatinib (Tyrosinkinase-Inh)

BINET! ABC

- Lymphozytose

- Thrombos >100.000/µl / " / <100.000/µl

- Hb >10mg/dl / " / <10mg/dl

- Anzahl befallener Regionen <3/>=3/egal

Rai (0-IV)

Ausschließliche Lymphozytose /+ Lymphadenopathie /+ Hepato- u./o. Splenomegalie/ Anämie (Hb <11g/dl)/ + Thrombozytopenie (<100.000/µl)

kann lange asymptomatisch sein, ansonsten:

- B-Symptomatik, Hepatosplenometgalie, LK-Schwellung

- chron. Pruritus und Urtikaria

- B-Zelldefekt mit AK-Mangel-Syndrom!!!! (häufige Todesursache), Granuolzytopenie durch Verdrängung, schwere bakt. Inf./Pilz/Virus

Diagnostik:  BB: Leukozytose mit hohem Lymphozytenanteil, Gumprechte Kernschatten, B-CLL-Immunphänotyp (CD19, CD20, CD23), Leichtkettenrestriktion (Kappa oder Lambda), Antikörpermangelsyndrom (erniedrigte y-Bande in Elpho), Verdrängung anderer Zellreihen, Mikulicz-Syndrom: Paraneoplastische, schmerzlose Schwellung der Tränen- und Ohrspeicheldrüse

Knochenmark-Zytologie und Histo: Hoher Anteil (>30%) kleiner, reifer Lymphozyten

Leberhisto: Periportale Lymphozyteninfiltration mit läppchenzentraler Nekrose

FISH-Analyse auf Deletion 17p13 (inaktivierung von p53)  → Ungünstige Prognose

kurativ nur durch TX denkbar

• Fludarabin: Purinanalogon
• Cyclophosphamid: Alkylanz
• Rituximab: CD20-Antikörper - Durch Hinzunahme des Antikörpers wurden die Remissionsraten deutlich verbessert (auch als Monotherapie)
• Chlorambucil: Alkylanz (auch als Monoth) 
• Alemtuzumab: CD52-Antikörper

Fitte Pat kriegen FCR (mit Deletion von 17p13 alternativ Alemtuzumab)

unfitte Pat kriegen mit Deletion Alemtuzumab oder ohne Deletion Chlorambucil oder Rituximab

gebrechliche nur supportive Therapie

Komplikationen:

• Immunsuppression
• Zweitmalignome
• Hyperviskositätssyndrom
• Autoimmunhämolytische Anämie (sowohl vom Kälte- als auch vom Wärmeantikörpertyp)  
• Transformation in ein hochmalignes Non-Hodgkin-Lymphom: Richter-Transformation bzw. Richter-Syndrom