Antiepileptika (Antikonvulsiva)

Spannungsabhängige Ionenkanäle vermitteln Depolarisation postsynaptischer Neuronen durch Einstrom von Na+ und Ca2+.
=> Inhibitoren hemmen Stimulation von exzitatorischen Neuronen und heben damit die Krampfschwelle an.

- können Membranen gut überwinden

- unterschiedliche Strukturen -> unterschiedliche Targets

Antiepileptikum

• vgl. TCA, jedoch keine basische Seitenkette sondern Amid/Harnstoff, sehr alt
• Angriff: Na+-Kanal (relativ spezifisch)

das einzige spezifische!!!!! Rest ist unspezifisch, MERKÖÖN

Antiepileptikum

• Prodrug: cytosolische Ketoreduktase reduziert zum aktiven Monohydroxy-Derivat des Carbamazepins
• Angriff: Na+-Kanal, K+- und Ca2+-Kanal, Glutamatfreisetzung -> breites Wirkungsspektrum
• weniger NW als Carbamazepin => bei selektivem Angriff kann der Rest durch den Körper hochmoduliert wirden, weshalb mehr NW sind, wenn nur ein Rezeptor spezifisch angegriffen wird als wenn mehrere Targets angegriffen werden (multitarget)

• sechs helikale Segmente bilden eine Domäne, insg. vier Domänen bilden Kanal
• Wichtig sind S4-Segmente: steuern die Spannungsabhängigkeit
• Antiepileptika: binden an S6-Segmente und blockieren den Ionenkanal

• verantwortlich für Rhythmik der Neuronenentladung und Neurotransmitterausschüttung
• insbesondere T-Typ Calciumkanal (low-voltage-activated channel): Hemmung führt zur Erhöhung der Krampfschwelle.
• high-voltage-activated channels (Typ L-[L:am wichtigsten], N-, Q-, R-) regulieren präsynaptische Neurotransmitterfreisetzung

Antiepileptikum

chemische Bezeichnung: 2-Propylpentansäure

Angriff: Na+- und Ca2+-Kanäle, GABA-Transaminase

• einziges Hydantoin, das noch therap. genutzt wird
• C(5): prochiral
• Angriff: (Na+-Kanal)

ist NH-acid!

Antiepileptikum

D-Fructopyranose-Derivat (Zuckerderivat, sehr unspezifisch), Sulfamat-Struktur,

Angriff: Na+-Kanal, GABAA-Rezeptor, Kainat- und AMPA-Rezeptor

Antiepileptikum

Angriff: Na+-Kanal, Ca2+-Kanal

Antiepileptikum

Angriff: Na+-Kanal, Ca2+-Kanal, Modulation von GABA
lange HWZ: Kumulationsgefahr!

Antiepileptikum

racemische WS, Phenytoin-Derivate (N gegen CH2 ausgetauscht)
Angriff: Ca2+-Kanal (T-Typ) -> erhöhen Krampfschwelle

Mesuximid-N-Demethylierung: aktiver Metabolit
OH-Ethyl-Ethosuximid: inaktiv

Binden allesamt an spannungsabhängigen L-Typ Ca2+-Kanal wirken stark auf Neurotransmitter-Freisetzung

Antiepileptikum

überwindet im Gegensatz zur GABA die B/H-Schranke.

hat quasi GABA in der "Mitte" (das rote), ist aber lipophiler -> kann ins ZNS eindringen

Antiepileptikum

• S-konfiguriertes Isobutylderivat der GABA
• keine Interferenz mit CYPs

rot: GABA Teilstruktur , lipophil, dringt ins ZNS

Antiepileptikum Inhibitor der GABA-Transaminase:

Vi steht fürVinyl

• Vinyl-Derivat der GABA
• als Racemat eingesetzt: S-Enantiomer hemmt GABA-Transaminase irreversibel via reaktive Vinyl-Gruppe (kovalente Bindung)

Reaktionsmechanismus:
1. Bildung eines Aldimins durch Kondensation der Aldehydgruppe des Pyridoxalphosphats (Vitamin B6) mit der Aminofunktion des Vigabatrins.
2. Umwandlung zur α,β-ungesättigten Aza-analogen Carbonylverbindung.
3. Nach Michael-artigen Reaktion mit Lysin des Enzyms entsteht Komplex aus GABA-Transaminase – Vigabatrin – Vitamin B6
• Wichtige Nebenwirkung: Gesichtsfeldausfälle
• Wird kaum metabolisiert!

• erregende Neurotransmission, für Na+ und Ca2+ durchlässig, durch Mg2+ verschlossen.
• Öffnung des NMDA-Kanals: durch Glutamat-Freisetzung + Glycin als Co-Agonist
• Antagonisten: Lamotrigin, Topiramat, Felbamat.

GABA-Stoffwechsel:
• Biosynthese: aus Glutamat durch Glutamat-Decarboxylase
• Abbau: GABA-Transaminase
• GABA-Transporter: Wiederaufnahme in Vesikel.
=> Erhöhung der GABA-Wirkung:
a) Blockade des GABA-Transporters
b) Hemmung der GABA-Transaminase
c) Agonismus am GABA_A-Rezeptor

Wirkstoffe:
3a) Primidon, Phenobarbital, BZD (Agonisten am GABA_A-Rezeptor)
3b) Felbamat (Agonist am GABA_A-Rezeptor) -> NMDA Rezeptorantagonist -> exzitatorisch gehemmt, inhibitorisch via GABA verstärkt
4) Vigabatrin (Blockades der GABA-Transaminase)
5) Tiagabin (Hemmung des GABA-Transporters)

Antiepileptikum

• Kondensationsprodukt aus Harnstoff und Mevalonsäure
• bei pH 7: Anion, keine Überwindung der B/H-Schranke

Antiepileptikum

Prodrug: 

• Acidität gesenkt und Lipophilie durch Phenylrest erhöht: B/H-Passage!
• Angriff: β-UE des GABA_A-Rezeptors
• aktive Metabolite

Antiepileptikum

• Acidität gesenkt und Lipophilie durch Phenylrest erhöht: B/H-Passage!
• Angriff: β-UE des GABA_A-Rezeptors

Antiepileptikum

• moduliert zahlreiche Ionenkanäle
• Agonist am GABAA-Rezeptor
• NMDA-Antagonist

-> ideales Profil
• hepatotoxischer Metabolit: 2-Phenylpropenal -> durch Spaltung der Carbaminsäureester

>Antiepileptikum: Inhibitor des GABA-Transporters

• R-konfiguriertes Nipecotsäurederivat (zur Therapie)
• hemmt präsynaptisch lokalisiertes GABA-Transportprotein
• gut ZNS gängig
• sehr selektiv!

GABA (rot): ist auch speziell konfiguriert, deshalb nur ein Enantiomer wirksam!

Antiepileptikum, unbekannter Wirkmechanismus

L: Linksdrehend

et: Ethyl

am: Lactam

• protektive Wirkung auf Epileptogenese
• strukturelle Ähnlichkeit mit Nootropikum Piracetam
• nur S-Enantiomer ist wirksam
• Wirkungsmechanismus ist unbekannt; Bindung an Vesikelprotein in Vesikeln
der präsynaptischen Nervenendigungen(?)

Antiepileptikum, unbekannter Wirkmechanismus

• Sulfanilamid-Derivat
• Mechanismus unklar

Resorption: meist schnell (Carbamazepin, Phenobarbital u. Phenytoin langsam)
BV: gut, meist über 90%
Therapeutische Breite: teils gering
HWZ: sehr unterschiedlich, zwischen 2-129 h
Metabolismus:
• CYP3A4-Induktoren: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
=> senken Konz anderer Antiepileptika (Lamotrigin, Tiagabin, Valproinsäure) und anderer CYP-verstoffwechselter Wirkstoffe
• CYP2C9 Inhibitor: Topiramat
=> Phenytoinkonz. steigt an.-> hat aber geringe therapeutische Breite!

• Häufig aktive Metabolite: CAVE: Halbwertszeiten verlängert und Kumulation.

dauerhaft ein leben lang, ab und zu Absetzversuche möglich