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ß-Amyloidplaques: Oft Blutgefäße mitbetroffen -> kongophile angiopathie -> neigung zu Hirnblutung

Ist ein Spaltprodukt des Amyloidvorläuferprotein (APP), Proteasen(Sekretasen) spalten dieses Vorläuferproteinl, entsteht auch physiologisch, aber wird erst mit der Zeit toxisch

Ja, es gibt Mutationen im APP, die vor Alzheimer schützen

- Freie Radikale

- Traumatisch bei Boxern und Hockey-Spielern (CTE: chronisch traumatische enzephalopatie)

Erkrankung alter Menschen, von der normalen Hirnalterung (Schrumpfung des Gehirns, Verlust von Neuronen, wenige Proteinablagerungen) abzugrenzen

Initial zumeist Verminderung der Merkfähigkeit und Orientierung

• Später weitere Ausfälle wie Aphasie, Apraxie

• Lange Erhalt der Persönlichkeit (Fassade) 

• Langsam progredienter Verlauf (über 10 Jahre und länger

Tod durch interkurrente Krankheiten (z. B. Pneumonie, Harnwegsinfekte)

Ausgeprägte abnorme Proteinablagerungen

Initial selektiver Ausfall bestimmter Neuronenpopulationen

Neurofibrillenveränderung durch Tau-Hyperphosphorylierung

• Alzheimer-Plaques durch Amyloidablagerungen; Hauptbestandteil der Plaques ist abnormes β-Amyloid-Peptid (Fragment des Amyloidvorläuferproteins, amyloid precursor protein, APP)

• Wahrscheinlich wirkt abnormes β-Amyloid schon in den Neuronen schädigend

Absterben überwiegend von cholinergen Neuronen im Temporalhirn/limbischen System, im späteren Verlauf Ausbreitung auf andere Hirnregionen

Amyloid-Vorläuferprotein (APP)

• Präseniline: beteiligt an der APP-Spaltung

Ausbreitung über einen Prion-artigen Mechanismus?

• Oxydativer Stress durch freie Radikale und DNA-Alterung in Neuronen (postmitotische Zellen, die in der Regel nicht ersetzt werden

• Autoimmunerkrankung gegen ß-Amyloidplaques induzieren: führt zu Entzündung und induziert Enzephalitis, deswegen macht man es in echt nicht

80% sporadisch

• 15% erblich (Mutationen im Prion-Protein (PrP) - Gen, s.u.

• 5% medizinische Eingriffe (z.B. Hirnhaut-, Hornhauttransplantate, Wachstumshormon-Injektion, hier bisher >200 Fälle)

• Wenige Einzelfälle zeigen an, daß eine Übertragung durch Bluttransfusionen möglich ist

spätes Erkrankungsalter (durchschnittlich 65 Jahre)

• Erkrankungsdauer wenige Monate bis 2 Jahre

• Beginn mit Demenz (Frontal- und Temporalhirn)

• Farbensehen (Okzipitalhirn) gestört • Schlafstörungen (Thalamus)

• Stand- und Gangunsicherheit (Ataxie durch Kleinhirnbefall

ca 65

3 Monate bis 2 Jahre

Beginn mit Demenz (Frontal- und Temporalhirn) • Farbensehen (Okzipitalhirn) gestört • Schlafstörungen (Thalamus) • Stand- und Gangunsicherheit (Ataxie durch Kleinhirnbefall

Vakuolisierung des Neuropils (diese schwammartigen Veränderungen sind nur mikroskopisch zu erkennen)

• Nervenzelluntergang, Gliose

• Prion-Protein-Plaques

Infektion durch toxisches, konformationsverändertes Prion-Protein (PrP)

• Infektion durch „unkonventionelle“ Viren (Minderheitenmeinung

Zellmembranprotein; wichtig für synaptische Übertragung im Gehirn, für die Kleinhirnentwicklung und für den Erhalt der Myelinscheiden im PNS

Nukleinsäuren für die experimentelle Übertragung nicht nötig

• Übertragbarkeit immer verbunden mit konformationsgeändertem Prion-Protein

Bestimmte Mutationen bewirken charakteristische Konformationsänderungen des PrP.

• Kontakt des konformationsveränderten PrP mit normalem, nicht mutierten PrP bewirkt eine Konformationsänderung des normalen PrP. Daher führt die Aufnahme von mutiertem PrP im „Schneeballsystem“ zur Konformationsänderung der PrP-Moleküle in diesem Patienten. Diese nicht-mutierten, aber konformationsveränderten PrP-Moleküle sind wiederum selbst infektiös. Vielleicht ist somit die BSE-Epidemie von einer Mutation in einem einzigen Rind ausgegangen

neue Variante“ der Creutzfeldt-Jacob-Krankheit)

• Übertragung der BSE auf den Menschen • Bisher relativ wenige Fälle (<250), vor allem in Großbritannien

• Nervenzellverlust
• Viele Astrozyten
• Prionablagerungen

Durch Proteine !!!

1/1.000.000 pro Jahr

 akkumuliert cerebral weniger in lymphatischem Gewebe und Muskel

Wichtig ist das bei der sporadischen Form, das gleich Protein wirkt, was bei der genetischen Erkrankung vererbt wird!

Nichts

• Genetische Prädisposition
• Infektion mit dem Protein
• Zufälliger Funktionsverlust des Proteins