Pharmakologie - Herzwirksame Substanzen

• Akute und chronische Herzinsuffizienz
  • mechanische HI bei Klappenvitien, Arteriosklerose oder Bluthochdruck
• Supraventrikuläre Tachyarrhythmien (z.B. Vorhofflimmern und –flattern)
  • supraventrikuläre Tachykardien werden durch die negative Chronotropie nicht übergeleitet

• Kammertachykardie & Kammerflimmern
• AV-Block 2. & 3.Grades
• Sinusknotendefekt ohne Herzschrittmacher
• akzessorische atrioventrikuläre Leitungsbahnen
• Hypokaliämie (begünstigt Rezeptorbindung des Glykosids an Na⁺-K⁺-ATPase) >> Kontrolle Elektrolyt-Haushalt
• Hypercalcämie (erhöht Risiko einer abnormen Automatie)
• Hypomagnesiämie (erhöht Risiko einer abnormen Automatie)
• Hypoxie
• hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie
• thorakales Aortenaneurysma
• zeitgleiche Therapie mit Ca²⁺-Präparaten i.v.

• Vorhofflattern & Vorhofflimmern
  • hohes proarrhythmisches Potential durch Senkung der Reizschwelle (bathmotrop) und Ca2+ Ueberladung (DAD), Verkürzung von AP und Refraktärzeit begünstigt wiederum Vorhofflimmern
• Bradykardie
• AV-Überleitungsstörungen
• Extrasystolen bis hin zur Kammertachykardie
• Anorexie, Nausea, Erbrechen (verursacht durch die Wirkung auf die Chemorezeptoren)
• Kopfschmerzen, Benommenheit, Somnolenz
• unkontrollierte Wirkungsverstärkung bei Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie 
  • Bindet an K-Bindungsstelle & konkurrenziert somit K: 
    Hyperkaliämie (viel): weniger starke Wirkung
    Hypokaliämie (wenig): stärkere Wirkung - Vorsicht bei Diuretika

3Na⁺/2K⁺-ATPase - Hemmer:

- Kardial

• intrazellulär Na⁺↑
• Hemmung 3Na⁺/Ca²⁺-Austauscher (NCX)
  • [würde Ca2+ aus Zelle raustransportieren)
• intrazellulär Ca²⁺ ↑

>> positiv inotrop

- Extrakardial 

• Erregung zentraler Vaguskerne
• gesteigerte Sensitivität der Barrorezeptoren
• Parasympathikotonus↑
• Sympathikotonus↓
  Frequenz↓
  negativ chronotrop (AV-Überleitungszeit↑)

• erhöht renale Durchblutung

• Reninproduktion↓
• Diurese
• Ödemausschwemmung
  Preload↓

• an GM direkter Anstieg der intrazellulären Ca²⁺-Konzentration

• Vasokonstriktion
• Sympathikotonusabnahme überwiegt jedoch → es folgt eine Vasodilatation

Absorption

• p.o. - absolute Bioverfügbarkeit: 70-80%
• max. Plasmakonz. nach 1h

Distribution

• Geringe Plasmaproteinbindung (20-30%)

Metabolismus

• hepatisch & durch Darmbakterien

Elimination

• v.a. renal
• grosser Teil unverändert (60-80%)
• HWZ: 40h
  • CAVE: Dosisanpassung bei älteren Pat. & Pat. mit Niereninsuffizienz

Digoxin-Sandoz®, Digoxin Streuli® 

Ähnliche Stoffe: Digitoxin

Herzwirksame Substanzen

Inotropika

Digitalisglykosid

Antiarrhythmika Klasse V

Standardglykosid ist Digoxin (schnellere Elimination), Digitoxin wird NICHT mehr angewendet.
Digitalis wird in der Schweiz (laut Kompendium) nur noch bei Asthenopie (akkommodative oder nervöse muskuläre Ermüdungserscheinung der Augen) in Form von Augentropfen verwendet → tonisierende Wirkung auf Akkommodation.

Trotzdem Systemische Wirkung:

• positiv inotrop
• HF ↓ (negativ chronotrop - AV-Überleitungszeit↑)
• Preload ↓ 
  • erhöht renale Durchblutung
  • Reninproduktion↓
  • Diurese
  • Ödemausschwemmung

keine Anwendung mehr in der Schweiz

Früher:

• mechanische Herzinsuffizienz bei Klappenvitien, Arteriosklerose oder Bluthochdruck
• Vorhofflimmern & Vorhofflattern (supraventrikuläre Tachykardien werden durch die negative Chronotropie nicht übergeleitet)

• muskuläre Herzinsuffizienz
• Reiz(über)leitungsstörungen
• starke Bradykardien
• Störungen des K⁺-Haushaltes (wegen Diuretika oder Laxantien [Abführmittel])
• kombinierte Leber- und Niereninsuffizienz

• Vorhofflattern & Vorhofflimmern
• Bradykardie
• AV-Überleitungsstörungen
• Extrasystolen bis hin zur Kammertachykardie
• Anorexie, Nausea, Erbrechen (verursacht durch die Wirkung auf die Chemorezeptoren)
• Kopfschmerzen, Benommenheit, Somnolenz

Achtung geringe therapeutische Breite! Keine Anwendung mehr in der Schweiz ausser für Augentropfen!

Siehe auch Digoxin. 

• Hemmt Na⁺/K⁺-ATPase:
  • Kardial
    • intrazellulär Na⁺↑
    • Hemmung Na⁺/Ca²⁺-Transporter
    • intrazellulär Ca²⁺↓
    • positiv inotrop
  • Extrakardiale 
• Erregung zentraler Vaguskerne
• gesteigerte Sensitivität der Barrorezeptoren
• Parasympathikotonus↑
• Sympathikotonus↓
  • Frequenz↓
  • negativ chronotrop (AV-Überleitungszeit↑)
• erhöht renale Durchblutung
  • Reninproduktion↓
  • Diurese
  • Ödemausschwemmung
  • Preload↓
• an gl.M. direkter Anstieg der intrazellulären Ca²⁺-Konzentration
  • Vasokonstriktion
  • Sympathikotonusabnahme überwiegt jedoch → es folgt eine Vasodilatation

Digitoxin ist lipophiler als Digoxin! 

• langsamerer Wirkungseintritt
• erhöhte Kumulationsgefahr
• langsamere Elimination

Metabolisierung:

• hepatisch

• Elimination:

• renal und fäkal
•  HWZ = 5-7d 

Stulln®

Ähnliche Stoffe: Digoxin (wird angewendet)

Herzwirksame Substanzen

Inotropika

PDE-Hemmer --> PDE 3-selektiv

• positiv inotrop
• Vasodilatation
• positiv lusitrop

>> Darf nur kurzzeitig (14 Tage angewendet werden)

Indikation

• akute Herzinsuffizienz (kurzzeitig, i.v.)
• akut dekompensierte chronische Herzinsuffizienz

Kontraindikation

• Allergie
• >> Darf nur kurzzeitig (bis 14 Tage) angewendet werden

• häufig
  • Arrhythmien 
  • Kopfschmerzen 
• gelegentlich
  • Hypokaliämien 
  • Tremor 
  • Thrombozytopenie 

Hemmung der PDE 3 im Myokardmuskel

• cAMP-Abbau ↓
• cAMP-Konzentration ↑
• Aktivierung der Proteinkinase A (PKA)
• 1. Phosphorylierung spannungsabhängiger Ca²⁺-Kanäle
  • intrazellulär Ca²⁺↑
    > positiv inotrop

• 2. Phosphorylierung von Phospholamban
  • Ca²⁺-Aufnahme in SR während Diastole beschleunigt
    > positiv lusitrop

• Hemmung der PDE in der glatten Muskulatur

• Vasodilatation

Absorption:

• i.v.

Distribution

• Plasmaproteinbindung: 90%

Metabolismus

• 20% hepatisch
• Rest unverändert

Elimination

• renal
• 80% unverändert
• Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
• HWZ: 2h

Corotrop®, Milrinon® 

ähnlicher Stoff: Amrinon

Herzwirksame Substanzen

Inotropika

PDE-Hemmer --> PDE 3-selektiv

• positiv inotrop
• positiv lusitrop
• Vasodilatation

nicht auf Markt verfügbar

• Arrhythmien
• Tachykardie, Blutdruckabfall
• GIT-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe)
• Transaminasenanstieg
• reversible Thrombozytopenie

- Hemmung der PDE im Myokardmuskel

• cAMP-Abbau ↓
• cAMP-Konzentration ↑
• Aktivierung der Proteinkinase A (PKA)
• 1) Phosphorylierung spannungsabhängiger Ca²⁺-Kanäle
  • intrazellulär Ca²⁺↑
    (positiv inotrop)

• 2) Phosphorylierung von Phospholamban
  • Ca²⁺-Aufnahme in SR während Diastole beschleunigt
    (positiv lusitrop)

- Hemmung der PDE in der glatten Muskulatur

• Vasodilatation

Herzwirksame Substanz

If-Kanalhemmer (HCN-Kanal-Inhibitor)

• Herzfrequenz↓ 
  • antianginös (verlängerte Diastole & Senkung des O2 Bedarfs im Myokard)
• nur bei Sinusrhythmus wirksam

• chronische stabile Angina pectoris (KHK)
  • symptomatische Behandlung
• chronische Herzinsuffizienz

> als Reservepräparat

• HF Ruhe < 70 / min
• kardiogener Schock
• akuter Myokardinfarkt
• schwere Hypotonie
• schwere Leberinsuffizienz

• Visuelle Funktion ↓ (durch Hemmung des Ih-Stroms in der Retina)
• Kopfschmerzen
• Schwindel (wegen Bradykardie) 
• schwere Bradykardie, AV-Block 1°, Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen
• unkontrollierter BD

Selektive und spezifische Hemmung des If-Stromes

- spontane diastolische Depolarisation/ Schrittmacherstrom im Sinusknoten -->

- Regulation HF: Herzfrequenz↓

→ myokardialer Sauerstoffverbrauch ↓

→ antiangiös durch Herzfrequenzsenkung (in Ruhe und unter Belastung)

(Cave: Aufgrund des Wirkungsmechanismus nur bei Sinusrhytmus wirksam) 

Absorption

• hoch hydrophil
• starker First-Pass-Effekt: absolute Bioverfügbarkeit = 40%

Distribution

• zu 70% an Plasmaprotein gebunden

Metabolismus

• hepatisch: CYP3A4
• Cave: Medikamenteninteraktion und Leberfunktionsstörungen

Elimination

• fäkal & renal
• HWZ: 2h

Interaktionen:

• (+) QT-verlängernde Arzneien (da Verlängerung verstärkt wird) 
• Kaliumsenkende Diuretika (da tiefes Kalium + Bradykardie → Arrhythmierisiko ↑)
• (+) Betablocker: Bradykardie-Risiko ↑ 

Procoralan®