Physiologie rénale IX

• Env. 150 mmol de HPO42- sont filtrés par jour, mais
• 80% à 90% sont normalement réabsorbés et ne contribuent donc pas à l’excrétion nette de H+.
• Le reste de HPO42- explique env. 15 à 30 mmol de H+ fixes excrétés par jour.

En acidose chronique, la quantité de phosphates excrétés ↑ un peu (↑ mobilisation de phosphates osseux), mais système phosphate ≠ contrôleur majeur de l’excrétion de H+ puisque l’excrétion rénale de phosphates est réglée par d’autres facteurs (parathormone, ~calcitonin).

D’autres tampons du fluide tubulaire (urate, citrate) contribuent aussi à l’acidité titrable, mais quantitativement moins importants.

H+ sécrété par cellules tubulaires se lie à ammoniac (NH3) luminal pour former ammonium (NH4+).

Puisque NH4+ est chargé et ne peut diffuser dans la cellule tubulaire, il est excrété dans l’urine sous forme de NH4Cl.

Vue traditionnelle simplifiée : NH3 est formé dans cellule tubulaire par déamination de glutamine, diffuse librement dans fluide tubulaire où il peut accepter H+ activement sécrété.

Problématique : Le NH4+ est produit dans le tubule proximal alors que NH3 doit être disponible dans le canal collecteur pour accepter le H+ sécrété par les pompes à proton des cellules intercalaires A.

Donc, en réalité, l’excrétion de NH4+ est plus complexe car implique 3 événements séparés qui ont lieu dans des segments distincts du néphron

• Production de NH4+ par cellules tubulaires proximales.
• Génération d’une [NH4+] élevée (et donc aussi d’un peu de [NH3]) dans l’interstitium médullaire rénal par un mécanisme de contre-courant dans l’anse de Henle.
• Transfert de NH3 dans le lumen du tube collecteur où il tamponne les ions H+ sécrétés.

• L’acide aminé glutamine (produit neutre) est déaminé dans les mitochondries en glutamate- par l’enzyme glutaminase.
• Puis, glutamate est déaminé en α-kétoglutarate2- = produit intermédiaire du cycle de Krebs. 

Ces 2 déaminations produisent 2 NH4+ qui sont sécrétés dans lumen par Na+/H+-contre-transport (remplaçant ion H+).

Puisque le métabolisme de ketoglutarate consomme 2 H+, dégradation rénale de glutamine crée 2 nouveaux ions HCO3-.

NH4+ luminal est réabsorbé par cellules du TAL de Henle (via Na+-K+-2Cl- cotransport, remplaçant l’ion K+).

Quelques ions NH4+ diffusent ensuite dans l’interstitium et de là dans l’anse descendante de Henle, alors que d’autres ions se dissocient à l’intérieur de la cellule tubulaire en H+ et NH3.

Le H+ est sécrété dans le lumen où il consomme un ion HCO3-, alors que NH3 diffuse dans l’interstitium.

Vu l’arrangement à contre-courant de l’anse de Henle et le faible débit sanguin médullaire, ce mécanisme concentre NH4+ et NH3 dans l’interstitium médullaire.

Finalement, NH3 diffuse dans lumen du tube collecteur (diffusion non ionique) car [NH3] luminal est maintenu bas par la sécrétion tubulaire de H+ et conversion en NH4+.

A son tour, NH4+ luminal ne peut diffuser dans la cellule (membrane imperméable) et est excrété dans l’urine en tant que NH4Cl.

La sécrétion de H+ résulte en une “réabsorption indirecte” de l’ion HCO3- qui avait été consommé dans le TAL de Henle. (krebs)

Ce système joue un rôle majeur dans l’acidose chronique, car le corps peut ↑ excrétion de NH4+ jusqu’à 500 mmol/jour grâce aux mécanismes suivants:

↑ production de glutamine par le foie

normalement le foie consomme la glutamine pour former l’urée : 2 NH4+ + 2 HCO3- → CO(NH2)2 + 2 H2O.

Il faut distinguer les hépatocytes périportaux (qui reçoivent le sang de la veine porte) des hépatocytes périveineux, avec la veine centrale.

En cas d’acidose, l’enzyme glutaminase des hépatocytes périportaux est inhibée (moins de NH4+ et donc moins d’urée formés, moins de HCO3- consommés). Comme l’enzyme glutamine-synthétase des hépatocytes périveineux continue à synthétiser la glutamine, on a [glutamine]plasma ↑.

↑ métabolisme rénal de glutamine

↑ métabolisme rénal de glutamine :

• un pH bas des cellules tubulaires favorise l’entrée de glutamine dans les mitochondries et
• ↑ l’activité de l’enzyme glutaminase rénale
• ⇒ ↑ production rénale de NH4+

Les perturbations sont donc classées en

• (1) perturbations respiratoires et
• (2) perturbations métaboliques (non-respiratoires).

A son tour, chaque type de perturbation est classé en acidose ou alcalose, selon que l’événement primaire est ↓ ou ↑ du pH hors du domaine normal (7.35 - 7.45). Il y a donc 4 troubles primaires acide-base (voir Tableau).

L’équilibre acide-base normal est atteint quand toutes les 3 variables du système tampon bicarbonate sont normales,

• pH à ~7.4,
• [HCO3-] plasmatique à ~24 mmol/L et
• PCO2 à ~40 mm Hg.

Un trouble acide-base perturbe au moins deux de ces variables. Il est donc important de distinguer entre une

• compensation (= pH revient à la normale bien que [HCO3-] et/ou PCO2 soient encore anormaux) et
• une correction de la perturbation (= retour à la normale des 3 variables).

En fait, le but primaire est de maintenir un pH normal et les outils pour ce but sont [HCO3-] et PCO2. Bien que [HCO3-] et PCO2 soient aussi réglés, leurs valeurs normales sont sacrifiées si nécessaire aux intérêts d’une régulation du pH.

Evénement primaire = ↓ ventilation alvéolaire, causant une ↑ de PCO2 (ce qui ↓ pH et ↑ [HCO3-] en déplaçant réaction H2O + CO2 ↔ H+ + HCO3- vers la D).

Causes fréquentes comprennent:

(1) troubles pulmonaires (broncho-pneumopathies chroniques obstructives, BPCO [chronic obstructive pulmonary disorder, COPD]),

(2) anormalités de la cage thoracique (scoliose), et

(3) ↓ ventilation par ↓ “drive” central (trouble cérébral, overdose d’héroïne et d’autres médicaments déprimant la respiration) ou paralysie des muscles respiratoires.

Compensation rénale comme suit : la PCO2 ↑ cause une ↑ sécrétion tubulaire de H+, et donc une réabsorption de tous les bicarbonates filtrés et une production rénale ↑ de nouveaux bicarbonates (et ↑ concomitante de l’excrétion urinaire de NH4Cl). Ceci retourne pH à la normale après env. 5 jours au prix d’une ↑ [HCO3-] plasmatique.

Correction de l’acidose n’est possible qu’en restaurant une fonction pulmonaire normale.

Evénement primaire = ↑ ventilation alvéolaire, causant une ↓ de PCO2 (ce qui ↑ pH et ↓ [HCO3-] en déplaçant réaction H2O + CO2 ↔ H+ + HCO3- vers la gauche).

Hyperventilation peut résulter de troubles psychiques (anxiété, hystérie), “brain-stem damage” ou simplement déficience en O2 (haute altitude) car l’hypoxémie stimule les chémorécepteurs périphériques.

Compensation rénale est presque l’image miroir de celle de l’acidose respiratoire. La PCO2 ↓ cause une ↓ sécrétion tubulaire de H+, et donc une perte nette de bicarbonates dans l’urine, une ↓ du [HCO3-] plasmatique et un retour du pH à la normale en environ 1 à 2 jours (plus facile de perdre des bicarbonates que d’en créer des nouveaux).

Correction de l’alcalose n’est possible qu’en restaurant une fonction pulmonaire normale.

Evénement commun = ↓ primaire de [HCO3-] plasmatique, suite à l’un des 4 troubles suivants :

(1) prise ↑ de H+ (intoxication à l’aspirine),

(2) formation métabolique ↑ de H+ (régime riche en viandes, kétoacidose du diabète, production ↑ d’acide lactique dans l’exercice sévère ou l’hypoxie),

(3) perte de bicarbonates (pertes de sécrétions intestinales dans la diarrhée), et

(4) sécrétion rénale ↓ de H+: nombreuses causes, telles que insuffisance rénale, Addison, inhibition de l’anhydrase carbonique (acétazolamide), dysfonction tubulaire avec incapacité de sécréter H+ (pyélonéphrite, dommages médicamenteux) ou déficience génétique de sécrétion tubulaire (syndrome de Fanconi).

L’acidose résultante entraîne deux réactions:

Compensation respiratoire relativement rapide.

• Le [H+] ↑ agit principalement sur chémorécepteurs centraux,
• stimulant ventilation
• ⇒ ↓ PCO2 et ↓ [HCO3-] plasmatique.

L’ajustement respiratoire ne retourne pas le pH complètement à la normale. Comme la compensation respiratoire a lieu relativement rapidement (steady state en ~12h), une acidose métabolique pure non compensée n’est pas souvent vue en pratique médicale sauf si l’on empêche la réponse ventilatoire (patient connecté à un ventilateur).

Correction rénale progressive de l’acidose. A moins que cause de l’acidose = défaut rénal (dans ce cas, l’acidose persiste), le rein corrige comme suit:

• ↓ [HCO3-] plasmatique cause une
• ↓ de la charge filtrée de HCO3- et donc un excès tubulaire de H+ en dépit d’une possible ↓ de sécrétion tubulaire de H+ (suite à ↓ PCO2).

Tous les bicarbonates filtrés sont réabsorbés et l’excès tubulaire de H+ est “tamponné” par les accepteurs phosphate et ammonium, entraînant une production rénale ↑ de nouveaux bicarbonates.

• (1) prise ↑ de HCO3- (abus d’alcalis dans traitement d’ulcères peptiques),
• (2) formation métabolique ↑ de HCO3- (régime végétarien, transfusion sanguine massive avec excès de l’anticoagulant citrate),
• (3) perte non-rénale de H+ (vomissement gastrique), et
• (4) sécrétion rénale ↑ de H+, nombreuses causes (déficience primaire de K+ ou hyperaldostéronisme. L’alcalose résultante entraîne deux réactions:

• Le diagramme bicarbonate-PCO2 (diagramme de Van Slyke: isopleth iso-pH)
• Le diagramme bicarbonate-pH (diagramme de Davenport: isopleth iso-PCO2)
• Le diagramme log PCO2-pH (diagramme de Siggaard-Andersen: isopleth iso-[HCO3-])

La ligne pleine montre les changements de [HCO3-] plasmatique quand du sang complet est soumis à des changements primaires de PCO2 (ligne iso-BB, par exemple BB = 48 mmol/L).

Les lignes traitillées représentent les lignes iso-pH.

Les lignes droites représentent les lignes iso-BB (changements de pH et [HCO3-] plasmatique quand du sang complet est soumis à des changements primaires de PCO2).

Les lignes courbes représentent les lignes iso-PCO2 (changements de pH quand du HCO3- est ajouté ou ôté tout en maintenant PCO2 constant).

Utilisant n’importe lequel de ces diagrammes, on peut suivre le cours des 4 troubles primaires acide-base. Par ex., utilisant le diagramme bicarbonate-pH (Davenport) :

• (1) Une ↑ primaire de PCO2 (acidose respiratoire) cause une ↓ pH et ↑ [HCO3-] le long de la ligne d’équilibre du sang entier (iso-BB). La compensation rénale entre ensuite lentement en jeu en générant de nouveaux bicarbonates, ↑ donc [HCO3-] et retournant le pH à la normale.
• (3) De même, une ↓ primaire de PCO2 (alcalose respiratoire) cause une ↑ pH et ↓ [HCO3-] le long de la ligne iso-BB. La compensation rénale restaure le pH à la normale en perdant des bicarbonates dans l’urine, ↓ donc [HCO3-].
• (2) D’un autre côté, l’addition de H+ fixe (acidose métabolique) consomme des ions bicarbonates et donc ↓ [HCO3-], mais initialement sans altérer la PCO2. Toutefois, la ↓ de pH stimule la ventilation, ce qui retourne le pH vers la normale.
• (4) De même, l’addition de bases (alcalose métabolique) ↑ [HCO3-] et pH. L’augmentation de pH déprime la ventilation, ce qui retourne le pH vers la normale.

Ces diagrammes sont très utiles pour identifier le type de trouble et sa compensation. Par exemple, si les données d’un patient se trouvent au

point A (pH 7.29, PCO2 75 mmHg, [HCO3-] 35 mmol/L), on suspectera une acidose respiratoire avec une compensation rénale partielle. Si les données du patient tombent au

point B (pH 7.2, PCO2 60 mmHg, [HCO3-] 22.5 mmol/L), on suspectera fortement un trouble acide-base mixte, dans ce cas, une combinaison d’acidose métabolique et d’acidose respiratoire.

Souvent, un relevé détaillé de l’histoire du patient est extrêmement utile pour déterminer la séquence des événements.

Les lignes traitillées représentent les lignes iso-[HCO3-], les lignes pleines sont les lignes iso-BB (qui sont droites).

Ce diagramme est populaire en clinique, car PCO2 et pH sont directement et facilement mesurables par les appareils de gazométrie.

40 nanomoles/L

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système capable de “neutraliser” H+ et OH- et donc de minimiser ΔpH (résultant de l’adjonction de H+ ou OH-).

Solution tampon consiste d’un acide faible (tampon acide) et de sa base conjuguée faible (tampon basique).

Réaction : HA ↔ H+ + A (acide ↔ H+ + base), avec équilibre défini par constante d’équilibre, K = [H+][base] / [acide]. Puisque

courbe

Le pH du sang artériel est étroitement contrôlé à env. 7.4 = [H+] ~ 40 nmol/L, alors que pH intracellulaire varie de cellule en cellule (en général ~ 7.0 - 7.2).

Le contrôle du pH est critique à la fonction cellulaire, car de faibles variations de pH altèrent la forme moléculaire de certaines protéines structurelles et peuvent modifier la vitesse de réactions biochimiques et l’activité de nombreuses enzymes.

Production de CO2. Env. 15’000 à 20’000 mmoles produites chaque jour par le métabolisme. A première vue, il est étrange de considérer CO2 comme un acide. Toutefois, CO2 réagit avec H2O et produit un peu de H2CO3, un acide faible qui se dissocie en H+ et HCO3-. Ceci ↑ [H+] et donc ↓ pH. Heureusement, les poumons peuvent éliminer le CO2 et il n’y a pas de production nette de H+.

Production d’acides et de bases fixes. Catabolisme du glucose et des acides gras produit seulement CO2 et H2O; mais catabolisme de certains composés organiques peut → production nette de H+ et OH-.

Ex: 

• phospholipides → acide phosphorique (H3PO4) ;
• acides aminés contenant du soufre (méthionine, cystéine, cystine) → acide sulfurique (H2SO4) ;
• acides aminés cationiques (arginine+, lysine+, histidine+) → acide chlorhydrique (HCl) ; purines→ acide urique.

Le métabolisme de ces substances produit env. 220 mmoles de H+ par jour.

D’un autre côté, catabolisme de

• sels basiques d’acides faibles (ex: lactate, acétate, malate ou citrate),
• d’acides aminés anioniques (glutamate-, aspartate-)

consomme env. 160 mmoles de H+ par jour.

Résultat = formation nette d’env. 60 mmoles de H+ par jour, qui doivent être éliminées par les reins (sinon utilisation rapide du pool extracellulaire de HCO3- = ~340 mmoles).

Le régime alimentaire affecte largement la production métabolique d’acides : régime riche en viandes (= riche en acides aminés contenant du soufre et en phosphates organiques) ⇒ ↑ production de H+ alors que régime végétarien (riche en lactate et acétate) ⇒ production nette d’ions HCO3-.

• Tamponnage par les tampons corporels
• Elimination de CO2 par les poumons
• Elimination d’un excès d’acides ou de bases par les reins.

Correction rapide du pH (souvent en quelques secondes), mais la correction consomme des tampons et ne résout donc pas le problème.

Deux fonctions importantes des poumons :

(a) Assurent l’équilibre entre production et élimination de CO2, pour éviter que des changements primaires de [CO2] n’altèrent l’équilibre pH. Réponse rapide (minutes), corrige déséquilibre de CO2.

(b) Agissent comme “tampon” physiologique en minimisant changement de [H+] résultant d’acides ou de bases fixes.

Par ex, charge acide ⇒ ↑ [H+], ce qui stimule la ventilation et donc ↑ élimination de CO2, ↓ [CO2] et donc tend à ↓ [H+] vers normale.

Réponse plus lente (minutes à heures). Toutefois, altération durable de [HCO3-] puisque des bicarbonates sont consommés par l’addition d’acides fixes ou créés par l’addition de bases.

Finalement, les reins en collaboration avec le foie entrent en jeu en réglant [HCO3-] du ECF, à la fois en contrôlant la quantité de HCO3- perdus dans l’urine et en générant de nouveaux ions HCO3-. Réponse rénale plutôt lente (jours), mais très efficace à corriger le trouble initial.

• 1. Tampons intracellulaires. Nombreux tampons disponibles ; ils ne corrigent pas le trouble initial, mais simplement minimisent les changements de pH.

• 2. Transport de H+ et HCO3- à travers la membrane cellulaire. Les cellules peuvent régler individuellement le pH interne par des protéines membranaires de transport.

1. Un échangeur Na+-H+, stimulé par ↓ pH intracellulaire, couple influx passif de Na+ à efflux de H+ contre un gradient. Une autre protéine,
2. l’échangeur Cl--HCO3-, est stimulée par un cytosol alcalin, expulsant du HCO3- en échange du Cl-.

En fait, il y a encore de nombreuses autres protéines, illustrées dans la figure