Pharmakologie 3

Analgetika: Migräne-Therapeutika: Triptane (viel spezifischer und deshalb weniger NW als Ergotaminderivate)

• Agonist an → 5\-HT_1d- und → 5\-HT_1b-Rezeptoren (→ Serotonin-Agonist)
•  
• 5\-HT_1b-Rez. -> bewirkt eine Vasokonstriktion der bei Migräne erweiterten cerebralen Blutgefässe
•  5\-HT_1d-Rez = Rezeptor an Endigungen trigeminaler Nozizeptoren -> Hemmt die Freisetzung von Neuromediatoren aus diesen Nozizeptorfasern
• kann auch eine Vasokonstriktion kardialer Gefässe bewirken (vgl. Nebenwirkungen)

Indikation:

• Migräne (Behandlung schwerer akuter Migräneattacken)  --> nicht zur Prophylaxe! (Dazu beta-Blocker wie Propranolol eingesetzt)
• Cluster-Kopfschmerzen

UAW:

• Schwindel, Schwäche, Müdigkeit (häufig)
• Muskelschmerzen und -krämpfe (häufig)
• GIT-Beschwerden (häufig)
• Hitzewallungen (häufig)
• Hypertonie, pektanginöse Beschwerden, Herzinfarkt (selten)
• psychische Abhängigkeit

Antikonvulsiva / Co-Analgetikum

• Steigert die Konzentration von freier GABA im ZNS (fördert die neuronale GABA-Freisetzung)
• und bindet an Subtyp eines Ca-Kanal

Indikation:

• Epilepsie (Kombinationstherapie)
• neuropathische Schmerzen (Brennschmerz) bei diabetischer Polyneuropathie, Post-zoster-neuralgie

UAW:

• Ataxie, Schwindel
• Somnolenz, Müdigkeit
• Nausea
• Ödeme
• Sehstörungen

Antikonvulsiva / Co-Analgetikum ("Lyrica")

GABA-Analogon, bindet aber nicht an GABA-Rezeptor

• bindet an Hilfsproteine spannungsabhägiger Kalziumkanäle im ZNS
  • reduziert die Freisetzung von Neurotransmittern wie Glutamat, → Noradrenalin und Substanz P
  • senkt dadurch die neuronale (Über-) Erregbarkeit

Indikation:

• Epilepsie (Kombinationstherapie)
• neuropathische Schmerzen (Brennschmerz) bei diabetischer Polyneuropathie, Post-zoster-neuralgie

UAW:

• Benommenheit, Schläfrigkeit
• verminderte Libido
• gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme

irreversibler COX1/2-Hemmer  Antipyretisch-Antiphlogistische Analgetika

NSAID

Aspirin als einziges NSAID (da irreversible Hemmung) ->Thrombozytenhemmer (Antiaggregantium -> arterielle Thromben) (verhindert Thromboxan A2-Bildung) => TZ "ein Leben lang vergiftet" => 1 Woche vor OP absetzen!

->Analgetisch (Nicht-Opioid) (PG sensibilisieren afferente Nervenfasern für Bradykinin) 

->Entzündungshemmend (dafür aber hohe Dosen nötig!) (PGE2, PGI2, PGD2 sind Vasodilatoren zusätzlich Permeabilitätserhöhung zusammen mit Histamin, Leukotrienen und Bradykinin) 

-> Antipyretisch = fiebersenkend (PGE im Hypothalamus, über IL-1, TNF, IL-6)

UAW:

• GIT-Blutungen (Magen-/ Duodenalulzera)
• Aspirin-induced-Asthma
• Schwindel, Kopfschmerzen, Hörprobleme, Benommenheit
• Verschlechterung der Nierenfunktion -> Na-Retention -> Ödeme, Hypertonie...
• Wehenhemmung, Verlängerung der SS, Verschluss des Ductus Botalli! -> deshalb ASS KI am Ende der Schwangerschaft

+KI bei Kindern mit Reye-Syndrom

Metabolisierung: in GIT und Leber -> Salicylsäure (aktiv) und Glucuronide (inaktiv)

Elimination: renal (pH-Abhängig -> Durch Alkalisierung des Harns kann Elimination stark beschleunigt werden.)

COX1/2-Hemmer      ="Ponstan"

Nicht-Opioid-Analgetikum / NSAID     Anthranilsäurederivat

Metabolismus: via CYP2C9 -> renale Ausscheidung

UAW: 

• wie Andere NSAIDs
• + Leberschädigung + irreversibles Nierenversagen + Colitis... 

--> Da keine Vorteile gegenüber anderen NSAIDs + mehr (starke) NW heute Mefenaminsäure nicht mehr verwenden!

NSAID: Coxibe     Selektiver COX-2-Hemmer

• Wirkt analgetisch, antiphlogistisch und antipyretisch durch die Hemmung der Bildung von Arachidonsäurederivaten (→ Prostaglandine, Leukotriene).

Indikation:

• Osteoarthrose
• rheumatoide Arthritis

UAW: vielerorts besser als unselektive COX-Hemmer!

• Verschlechterung vorgeschädigter Magenmukosa (selber aber viel kleinere Ulkusgefahr)
• Verstärkte Nephrotoxizität wenn in Kombo mit Immunsupressiva
• Prothrombotische Wirkung -> erhöhtes Cardiovaskuläres Risiko

Metabolisierung: CYP2C9 -> renale Elimination

COX1/2-Hemmer (Nicht-Opioid-Analgetikum, nicht-saure Analgetika, nicht-NSAID) (=Panadol, Dafalgan,...)

• hemmt scheinbar vorwiegend die Cyclooxigenasen (COX-1 und COX-2) im ZNS und kaum in der Peripherie
• wirkt gut analgetisch und antipyretisch
• wirkt nicht antiphlogistisch
• hat keinen Einfluss auf die Hämostase
• hat keinen Einfluss auf die Magenschleimhaut

CAVE: in hohen Dosen Leber*-/Nephrotoxisch (zentrale Läppchennekrosen, Tubulusnekrosen..)

* Metabolisierung in der Leber via CYP1A2 -> reaktiver toxischer Metabolit entsteht bei dieser Phase I-Reaktion! -> Entweder Entgiftung via Glutathion oder Reaktion mit zellulären Proteinen -> Zellschaden

Bei Überdosierung: Magenspühlung, Gabe von Acetylcystein (Antidot, inaktiviert reaktiven Metabolit) 

COX1/2-Hemmer (Nicht-Opioid-Analgetikum, nicht-saure Analgetika, nicht-NSAID) (=Panadol, Dafalgan,...)

Prodrug -> in Leber zu aktiven Metaboliten umgewandelt

• Hemmt die Cyclooxigenase I und II (COX I und II) unspezifisch (genauer Wirkmechanismus unklar)
• wirkt stark analgetisch, spasmolytisch und antipyretisch, jedoch nicht antiphlogistisch

Indikation: starke akute Schmerzen, u.a Kolikschmerzen (spasmolytisch) und hohem Fieber 

UAW: starke NW möglich, deshalb selten verwendet obwohl sehr gutes, starkes Analgetikum

• allergische Reaktionen bis anaphylaktischer Schock 
• sehr selten Agranulozytose 

COX1/2-Hemmer

Nicht-Opioid-Analgetikum / NSAID

Acrylpropionsäurederivat

COX1/2-Hemmer

Nicht-Opioid-Analgetikum / NSAID

Essigsäurederivat

Analgetikum (Oxicame) NSAID

• selektiver die Cyclooxigenase II (COX II)-Hemmer (Aber trotzdem GIT-NW!)

Indikation: Polyarthritis, Arthrose, Ischiassyndrom...

UAW: GIT-Beschwerden, Kopfschmerz, Schwindel, Anämie, Ödeme, Hautausschlag...

KI: Schwangerschaft, GIT-Blutungen, Herz-, Nieren-, Leber-Insuffizienz, Asthma

schwacher Agonist am μ-Rezeptor, schwaches Opioid (wirkt etwa 10x schwächer als → Morphin)

->ein aktiver (potenterer) Metabolit entsteht durch CYP2D6 (Demethylierung) 

-> Wirkung zudem:

• hemmt → Noradrenalin- und → Serotonin-Wiederaufnahme zentral

Indikation:

• leichte-mittlere Schmerzen

Opioid

-> Abblikation i.m., i.v., sublingual, transdermal als Pflaster... alles möglich

• partieller Agonist an μ-Rezeptoren, Antagonist am κ-Rezeptor

CAVE: sehr hohe Rezeptoraffinität

• -> kaum antagonisierbar durch Naloxon!
• -> keine Verdrängung durch Morphin/Heroin

Indikation:

• starke Schmerzen
• Entzugstherapie (sublingual)

Opioid

• wirkt auf Opioid-Rezeptoren
• besitzt als → Morphin-Derivat praktisch dieselben Eigenschaften wie → Morphin

Opioid    = "Heroin" 

• Medizinisch wegen der hohen Suchtgefahr nie indiziert! (illegales Suchtmittel)

Psychostimulantium

Hemmt MAO + stimmuliert stärkere Vesikelfüllung mit Neurotransmittern -> nicht-exocytatorische Katecholaminausschüttung (NA+Dopamin) gesteigert. 

+ Adrenalin-Freisetzung aus NNM

• Peripher: deutliche adrenerge Wirkung
• ZNS: Stimulation des ZNS, Euphorie, Appetithemmung, Schlafbedürfnis geht runter. Aufmerksamkeit, Selbstbewusstsein gesteigert.

Indikation: Droge, (verwandte Stoffe aber bei Narkolepsiei oder ADHS eingesetzt!)

UAW:

• Erschöpfungszustand bei wiederholter Gabe
• Toleranzentwicklung
• Sucht
• toxische Psychosen
• Verwirrtheit, Krämpfe, Tremor
• Hypertension, Tachykardie, Myokardinfarkt -> akute kardiovaskuläre + neurovaskuläre Komplikationen
• Gewichtsverlust

Psychostimulantium: Amphetamine (MDMA= METHYLENDIOXID-METHYLAMPHETAMIN)

• Verstärkte Ausschüttung von Serotonin > NA > D
• Serotonin-Rückaufnahmehemmung

-> "Überflutung mit Serotonin"

-> stark empatische Wirkung, tranceartige Entspannung und psychostimmulation, erhöhte Herzfrequenz und Körperthemperatur, Unruhe, Appetit- und Dursthemmung

Indikation: keine! (Suchtmittel)

Pharma: Schnelle Toleranzentwicklung, Lebermetabolismus -> neurotoxischer Metabolit

Psychostimulantium: Amphetamine. "Ritalin"

• indirektes Sympathomimetikum
• Wirkmechanismus nicht aufgeklärt, möglicherweise stimulierende Wirkung auf das ARAS

Warum "hyperaktive" Kinder durch Gabe eines indirekten Sympathomimetikums/Psychostimulantium ruhiger werden, ist nicht geklärt.

Indikation:

• Aufmerksamkeits-Defizit/Hyperaktivitätssyndrom (ADS bezw. ADHS)

--> PARADOX: Psychostimulants zirkt bei ADHS! + ebenfalls paradoxerweise keine Sucht- oder Toleranzentwicklung!

UAW:

• Schlaflosigkeit, Nervosität, Kopfschmerzen
• GIT-Probleme
• Blutdruck- und Puls-Veränderungen
• Hautexantheme, Haarausfall, Pruritus, Rash
• Arthralgie
• retardiertes Wachstum (selten, aber schwerwiegend)

Psychostimulantium (kein Amphetamin)

Genauer Wirkmechanismus ist unklar

• wirkt auf zentrale serotoninerge Bahnen und verstärkt so die Effekte von NA auf α₁-Rezeptor.

Vorteil: praktisch kein Suchtpotential

Indikation:

• Narkolepsie mit und ohne Kataplexie

UAW:

• Kopfschmerzen, Nervosität, Schwindel, Schlafstörungen
• Kraftlosigkeit
• GIT-Beschwerden
• abnorme Leberfunktion
• Angst, Palpitationen
• verschwommenes Sehen

Psychostimulantium

3 Hauptwirkungen

• Vasokonstriktion: hemmt die Rückaufnahme von NA in den präsynaptischen Bouton, wirkt also als indirektes Sympathomimetikum -> positiv chrono- / ionotrop
• Psychostimmulation: zentrale Rückaufnahmehemmung von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin --> Stimmungsaufhellung, Euphorie, ein Gefühl gesteigerter Leistungsfähigkeit und Aktivität, Appetit Schlafbedürfnis und Müdigkeit unterdrückt
• Lokalanästhesie (Hemmung eines Natrium-Kanal)

indikation: Droge (früher Lokalanästhetikum)

UAW:

• Sucht
• Coronargefässkonstriktion, gesteigerte Thromboseneigung -> akute kardiovaskuläre und neurovaskuläre Komplikationen
• Delirium, toxische Psychosen, Stimulierung psychischer und sexueller Aktivität
• Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Verfolgungswahn, Depressionen
• Teratogen (-> Crack-Babies)

Aufnahmemöglichkeiten: oral, intranasal, i.v. Rauchen.

-> schnellerer Wirkeintritt, aber auch kürzere Wirkdauer

Halluzinogen (9delta-Tetrahydrocannabinol THC) Cannabis (Marijuana (Blüten), Haschisch (Harz))

Wirkung über Cannabinoid-Rezeptoren (CB1 (v.a im ZNS), CB2 (v.a. peripher); Gi). Deren endogene Funktionen sind nicht ganzheitlich aufgeklärt.

--> Wirkung: Psychoaktivierung, Appetitstimmulation, Analgesie, Antiinflammatorisch (?)

somatische Effekte:

• Erhöhung von Pulsfrequenz und Blutdruck
• Erweiterung der Bronchien
• Mundtrockenheit
• Rötung der Konjunktividen

psychische Effekte:

• Veränderung der Bewusstseinslage
• Veränderung von Zeit-, Raum- und Realitätsempfindung
• Euphorie
• selten: Halluzinationen, Flashbacks und Depersonalisation

Halluzinogen (Lysergsäurediethylamid)

Unselektiver 5-HT-Agonist (Serotonin-Rezeptor) + D2-Agonist

• Halluzinationen
• Mydrasis
• Hypertonie
• Appetitverlust, Schlaflosigkeit

CAVE: drogeninduzierte Psychose (Angst, Panik, Bewusstseinsveränderungen, psychische Dauerschäden)

Halluzinogen ("magic mashrooms")

Dephosphoryliert zu aktivem Psilocin

• partieller Agonist am → 5\-HT_2A-Rezeptor
• besitzt halluzinogene Wirkungen ähnlich dem → LSD

Droge

UAW:

• Halluzinationen
• Flashbacks
• GIT-Beschwerden
• selten schwere Folgeschäden mit persistierenden Wahrnehmungsstörungen

Hypnotika Benzodiazepine, mittellang-wirksame ("Seresta") / Anxiolytika

• Kumulationsneigung geringer als bei → Diazepam da unmittelbar und nur kürzer wirksam

• --> Wirkung durch allosterische modulation des GABAa-Rez. --> Verstärkung der inhibitorischen GABA-Wirkung

  -> Problem: Toleranzentwicklung!

Benzodiazepine: anxiolytisch, sedativ, muskelrelaxierend, antiepileptisch, amnestisch

Indikation:

• Angst- und Spannungszustände
• Schlaf- und Beruhigungsmittel (kurzfristig)

UAW:

• allgemeine Sedierung
• emotionale Abflachung
• kognitive Beeinträchtigung
• Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung möglich bei chronischer Einnahme
• "floppy child" (Muskelrelaxation beim Neugeborenen)
• paradoxe Erregungszustände (bei alten Leuten)

ANTIDOT: → Flumazenil 

Hypnotika Benzodiazepine, lang-wirksame  / Anxiolytika

• Schwächer Wirksam als Diazepam ("Valium")

• --> Wirkung durch allosterische modulation des GABAa-Rez. --> Verstärkung der inhibitorischen GABA-Wirkung

  -> Problem: Toleranzentwicklung!

Benzodiazepine: anxiolytisch, sedativ, muskelrelaxierend, antiepileptisch, amnestisch

Indikation:

• Angst- und Spannungszustände
• Schlaf- und Beruhigungsmittel (kurzfristig)
• Anxiolyse
• Status epilepticus

UAW:

• allgemeine Sedierung
• emotionale Abflachung
• kognitive Beeinträchtigung
• Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung möglich bei chronischer Einnahme
• "floppy child" (Muskelrelaxation beim Neugeborenen)
• paradoxe Erregungszustände (bei alten Leuten)

ANTIDOT: → Flumazenil

Hypnotika: Benzodiazepin-Analoga ("Stilnox")

-> v.a. gut geeignet als Einschlafmittel

• Ebenfalls Modulator am GABA_A-Kanal (selektiv nur alpha1-Bindestelle!)
• wirkt pharmakologisch ähnlich wie die Benzodiazepine (z.B. → Diazepam), ist diesen als Schlafmittel aber vorzuziehen, da günstigeres NW-Profil (u.a. weniger Toleranzentwicklung)

--> begünstigt ein physiologisches Schlafprofil ohne anxiolytische oder muskelrelaxierende Wirkung (da Bindung an alpha1)

--> keine Rebound-Insomnie nach Absetzen!

Das Abhängigkeitsrisiko soll zwar tiefer sein als bei reinen Benzodiazepinen, trotzdem ist es nicht gleich null. Einer langfristigen Therapie mit Schlafmedikamenten ist daher nicht nur wegen der tendenziell schlechteren Schlafqualität kritisch gegenüberzustehen! 

Indikation:

• Ein- und Durchschlafstörungen

KI:

• schwere Leber- oder Ateminsuffizienz
• Schlafapnoesyndrom
• Myasthenia gravis

UAW:

• Alpträume, Benommenheit tagsüber (häufig)
• Amnesien (häufig)
• Verwirrung, Depression, paradoxe Erregung (gelegentlich)
• Halluzinationen (selten)
• körperliche und psychische Abhängigkeit

ANTIDOT: → Flumazenil (trotzdem wirksam, obwoh kein eigentliches Benzodiazepin!)

Hypnotika / Seditiva (andere)

• wirkt sedativ und hypnotisch

Indikation:

• klinisch signifikante Einschlaf- oder Durchschlafstörungen (kurzfristig)

UAW: Wegen starken (und u. U. bedrohlichen) Nebenwirkungen heute praktisch bedeutungslos.

• GIT-Störungen
• reizt Haut und Schleimhaut

Hypnotika (andere)

potenziert die Wirkung der hemmenden Neurotransmitter GABA und Glycin.

--> i.v.-Gabe nur unter intensivmedizinischer Überwachung  

Indikation:

- akute Alkoholentzugserscheinungen, Delirium tremens
- altersbedingte Schlafstörungen (nicht als Dauertherapie)
- Verwirrtheitszustände mit Erregtheit und Unruhe bei älteren Personen 

UAW:

- sehr gut verträglich in niederen Dosen
- Blutdruckabfall
- Atemdepression
- Steigerung der Bronchialsekretion
- Bewusstlosigkeit

Anxiolytika = Tranquilizer (sonnst alles nur Benzodiazepine)

• partieller Agonist  am 5-HT_1A-Rezeptor präsynaptisch  und postsynaptisch ⇒ Serotoninfreisetzung sinkt
• wirkt anxiolytisch, aber weder myotonolytisch oder sedierend noch antikonvulsiv

Indikation:

• Angst (generalisierte)
• innere Unruhe
• Spannungszustände

KI:

• Krampfanfälle
• Leber- und Niereninsuffizienz

UAW:

• gut verträglich
• kaum ernsthafte Nebenwirkungen (Nervosität, Benommenheit, Palpitationen, GIT-Störungen, Parästhesien)

Vorteile zu Benzodiazepinen: 
nicht sedierend, geringere Alkohol-Interferenz, nicht myotonolytisch, kein Einfluss auf Kognition, löst motorische Spannungen, keine Abhängigkeit, günstiges NW-Profil

Nachteile zu Benzodiazepinen: 
weniger stark und verzögert wirksam, hoher first pass effect, unwirksam bei Phobien und Panikattacken

⇒ verzögerter Wirkungseintritt erschwert die Objektivierung der Wirkung!