Pharmakokinetik

UGT1A1: 

Crigler-Najjar-Syndrom (tödlich neugeboren)

Meulengracht-Gilbert (2-5%) --> Bili lebenslang erhöhrt. nicht schlimm, nur bei gewissen Medis

Morphin-Glukuronidierung

kann Morphin sogar verstärken, aber v.A. eliminieren

Dexamethason, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut

Barbiturate, Carbamazepin

Clarithromycin, Erythromycin, Fluvoxamin, Grapefruit, Ketoconazol, HIV-Proteaseinhibitoren ( dagegen hilft Ritonavir = booster)

genetische Polymorphismen, Allelhäufigkeit < 1%, mehr als zwei Allele

nur bei

CYP 2D6, CYP 2C9 und CYP 2C19

nicht bei CYP 3A4!

Codein, CYP 2D6

Morphin - Position 6 Glucoronidierung --> Atemdepression --> Tod

1) Glutathion-S-Transferasen

2) TPMP (Thiopurin-S-Methyltransferase):  0,3%! Problem bei Mercaptopurin-Purin Gabe. Daher bei Kindern voher Gen-Test!

125ml/ min

625 ml/min

Kinetik nullter Ordnung:

C= C0 - k*t

Kinetik erster Ordnung

t1/2 = ln(2) / k_e Eliminationsgeschwindigkeit

Abhängig von Clearance

t1/2 = ln(2)*(V/Cl)

Verteilungsphase: 

Lambda1 / alpha-Phase

Eliminationsphase:

Lambda z / beta-Phase

4-5

Volumen aus dem ein Arzneimittel pro Zeiteinheit eliminiert wird

Fraktion der Pharmakomenge, die pro Zeit Zeiteinheit eliminiert wird [min^-1]

Gesamtdosis = AUC * Clearance

Einnahme = Ausscheidung ...

Fläche unter Blutspiegelkurve (AUC) ist der im Blut erschienen und daraus eliminierten Dosis D proportionals und zwar unabhängig von Zeitverhalten oder Invasion oder Elimination. 

--> Vergleichbarkeit unterschiedlicher Applikationsformen (i.v. / p.o.)

Säuren: Nicht-Ionen/Ionen = 10^pKa-pH

Basen: Nicht-Ionen/Ionen = 10^pH-pKa

^{Stichwort: Ionenfalle. z.B. Pharmakon: pka = 3 im Magen. Wir in Magenepithelzellen gefangen, weil dort pH=7}

ABC-Transporter (ATP-binding casette), UNIDIREKTIONAL, ATP-Verbrauch

z.B. MDR-1

SLC (Solute Carrier), BIDIREKTIONAL, Ionenkanalgekoppelt

Valganciclovier nutzt PEPT1-Transporter im Darm um unspezifisch durchzukommen, spaltet sich dann zu Ganciclovier (kein Substrat für den PEPT1) und Valin

Mund: 0,02

Magen: 0,1-0,2

Dünndarm: 100 - 200 

Dickdarm 0,5 - 1,0

Rektum: 0,04 - 0,07 

m²

Plasma: 5

interstitieller Raum: 15

Intrazellulärer Raum: 40

Körperhöhlen: 3

akzessibel: 63%

[inakzessibel: 7]

Trockenmasse: 30

nicht metabolisiert, nur verlagert in andere Organe (z.B. Thiopental)

zuerst im Hirn, Leber, Niere, Herz. Lunge --> dann 6h später im Muskel als Peak. Noch nicht ausgeschieden, aber verteilt.

V = D/c0

Dosis und gemessene Konzentration im Blut

z.B.: neutrale und saure Pharmka, Salicylsäure, Phenprocoumon, Phenylbutazon

z.B. lipophile basische Pharmaka:

Chinidin, Propanolol, Imipramin

1) Pharma-Prot-Komplex ist groß

2) wird nicht metabolisiert

3) wird nicht filtriert

4) Depotwirkung

5) pharmakologisch unwirksam

6) Verdrängung: (Sulfonamid und Bilirubin)

Neugeborene: keine Glucoronidierungsmöglichkeit, hoher Bili --> an Albumin. Fall gleichzeitig Gabe von Sulfonamiden (antibiotika), Verdrängung vom Bili --> setzt sich in Kerngebieten des Hirn nieder. Vergiftung: Kernikterus. Tod!

Phase I: Funktionalisierung (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse)

Phase II: Konjugation (Glucuronsäure, Schwefelsäure, Aminosäuren, Glutathion, Acetylierung, Methylierung)

CYP 2 C 9

CYP 2 C 19

CYP 2 D 6

CyP 3 A 4

N-Desaklylierung (Imipramin)

O-Desalkylierung (Codein) (Morphin-aktivierend!)

Desaminierung: Amphetamin

Entschwefelung: Parathion (kann zu einer Giftung führen)

je unspezifischer, desto langsamer