Migränetherapie
Triptane etc
Triptane etc
Pathophysiologie der Migräne
• eine der häufigsten neurologischen Erkrankung; Prävalenz: 12-14% für Frauen, 6-8% für Männer in Westeuropa und Nordamerika
• attackenartig auftretende starke, zumeist unilateralen (einseitig) klopfende oder pulsierende fronto-temporale ( im vorderen Bereich) Kopfschmerzen mit einer Dauer von 4-72 Stunden, assoziiert mit vegetativen Symptomen wie Nausea oder Vomitus
• zumeist Phono- und/oder Photophobie (Empfindlichkeit geg. Lautstärke und Helligkeit)
• Akzentuierung der Beschwerden bei körperlicher Belastung sowie ein Kopfschmerzbeginn in den Morgenstunden
IHS (International Headache Society)-Klassifikation der Migräne
- Migräne ohne Aura,
- Migräne mit Aura "flimmern",
- retinaler Migräne, insbesondere im Augenbereich
- Komplikationen der Migräne
- wahrscheinliche Migräne
Pathogenese und molekulare Grundlagen der Migräne: Welcher Nerv ist maßgeblich beteiligt? Welche Rezeptoren exprimieren sie und was regulieren diese Rezeptoren?
• Genetische Disposition (Gene auf Chromosom 1, 4, 11, 19 und X!)
•„sterile Inflammation der Meningen“: Plasma-Austritt in perivaskuläres (umgliegendes Gewebe um Gefäße -> eng) Gewebe, Vasodilatation kleiner meningialer Gefäße, Degranulierung von Mastzellen, Freisetzung
von Entzündungsmediatoren. -> klassische Entzündungssymptome nur ohne Mikroorganismen
• Vermuteter Mechanismus: Freisetzung vasokonstriktorischer (hält nur kurz an) Neuropeptide (Calcitonin gene related peptide, Substanz P) => initiale Vasokonstriktion => langanhaltende schmerzhafte Vasodilatation kranialer Gefäße
• Nervus trigeminus ist maßgeblich an der Entstehung einer Migräneattacke beteiligt. Dieser innerviert die Dura mater mit einem dichten Netz von schmerzsensitiven Fasern (c-Fasern) und macht diese so zu einer der wenigen schmerzsensitiven intrakraniellen Strukturen
• Trigeminale c-Fasern in der Dura mater exprimieren Serotonin Rezeptoren vom 5-HT1B, 5-HT1D und 5-HT1F Typ, über welche die Aktivität der Neurone moduliert werden kann
• 5-HT1B und 5-HT1D regulieren die Neuropeptidfreisetzung (Stress, Dehydrierung etc. auch Gründe)
Lokalisation des Trigeminusnerves - Schaubild
Signaltranduktion der Serotonin-induzierten Neurotransmitter-Freisetzung
Serotonin-Rezeptoren: Funktionen, welche Rezeptortypen, welche sind an Migräne beteiligt?
• funktionell heterogen (Migräne, Psychosen, Nausea und Emesis, Motilität des GIT)
•Gi, Gq und Gs gekoppelt, oder Ionenkanal (nur 1) der GABA-Familie
•5-HT1B und 5-HT1D sind auf trigeminale c-Fasern in der Dura mater exprimiert und modulieren Neurone.
Serotonin-Rezeptoren Übersicht: GPCR-Typ, Effekt/Funktion, Indikation, Wirkstoffbeispiel
5-HT1B und 5-HT1D-Rezeptoren und Migräne
5-HT1D: nur präsynaptisch lokalisiert
5-HT1B: post- und präsynaptisch lokalisiert
- 5-HT1B-Expression:
a) auf meningealen Gefäßen, die für Vasokonstriktion verantwortlich sind
b) auf koronaren Arterien
=> Migränepatienten mit Herzproblemen müssen aufpassen!!!!
- 5-HT1D-Expression:
a) am zentralen Ende trigeminaler Nervenstränge, peripher und zentral!
b) in Nervengewebe das bei Migräne verantwortlich für Übelkeit und Erbrechen ist
- beide Rez. sind Gi gekoppelt
5-HT1B: 390 AS
5-HT1D: 377 AS
- Serotonin-Bindung: TM (Transmembran) 4, 5, 6, ingesamt 7 transmembranäre Domänen
-5-HT1B-Aktivierung: Vasokonstriktion insbesondere dilatierter celebraler Gefäße => deswegen Agonisten in der Therapie
-5-HT1D und 1B-Aktivierung: Hemmung der Plasmaextravasation und der Freisetzung vasoaktiver Neuropeptide.
Ligand-Bindung an 5-HT1B/1D-Rezeptoren
• Aspartat-129 (5-HT1B) bzw. Asp-118 (5-HT1D) der TM3 koordiniert durch negativ geladene
Carboxylat-Funktion die positiv geladene Aminogruppe im Serotonin.
• Aromatische Aminosäuren (Trp, Phe):
a) stabilisieren Ionenbindung
b) fixieren Indol
• Thr-213 bzw. -202 koordinieren die 5-OH-Gruppe am Indol durch H-Brücke
Triptane: Endung, Strukturgemeinsamkeiten, Target, Wirkungen
Endung: -triptan
Strukturgemeinsamkeiten:
immer ein Tryptamin-Grundgerüst, fsat immer ein tertiäres Amin an der Seitenkette
• selektive 5-HT1B/1D-Rezeptor-Agonisten:
a) Aktivierung postsynaptischer 5-HT1B-Rezeptoren in zerebralen und duralen Gefäßwänden
=> Vasokonstriktion und Hemmung der trigeminalen perivaskulären Nervenendigungen
b) Aktivierung präsynaptischer 5-HT1B/1D-Rezeptoren
=> Hemmung der Freisetzung vasoaktiver Neuropeptide und Blockade der Depolarisierung trigeminaler Axone
c) Zentrale Wirkung am Hirnstamm
=> Blockade der Übertragung von Schmerzsignalen
• kaum Affinität zu Adrenorezeptoren, Dopaminrez., Histaminrez., oder muscarinergen Rez.
• Geringe Wirkung an koronaren Gefäßen (geringe 5-HT1B/1D-Rezeptorendichte)
• 1991: Zulassung von Sumatriptan zur Behandlung der Migräne
Sumatriptan-Bindungsstelle in 5-HT1B-Rezeptor
Sumatriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
• gemeinsames Strukturmerkmal mit Serotonin: Tryptamin-Grundgerüst
• oral, nasal, rektal, subkutan (optimal) => Dauertherapie möglich
• durchdringt die intakte Blut-Hirn-Schranke kaum!!
BV: nur 14%, da viel zu polar -> geht nicht ins ZNS, schlechte Resorption
HWZ: 2h
Welche Triptane sind die einzigen, deren Substituenten am Benzol NICHT über eine Methylengruppe führen?
Naratriptan -> Ethylenbrücke
und
Frovatriptan -> Amid direkt am Benzol
Zolmitriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
BV: 41%
tmax: 2,5 h
HWZ: 2 h
Naratriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
BV: 60%
tmax: 2-3 h
HWZ: 6 h
Eletriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
BV: 50%
tmax: 1,5 h
HWZ: 4 h
Frovatriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
abweichend von den anderen Triptanen hat es ein sekundäres statt ein tertiäres Amin und keine Methylenbrücke zwischen Substituent und Benzol
BV: 22-30%
tmax: 2-4 h
HWZ: 26 h
Rizatriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
BV: 40%
tmax: 1 h
HWZ: 3 h
Almotriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
BV: 70%
tmax: 1,5-3 h
HWZ: 3,5 h
Übersicht pKi-Wert und Dosis alle Triptane
Interaktionen der Triptane
Gleichzeitige Gabe von MAO-A-Hemmern und Triptanen erhöht die Plasmaspiegel mancher Triptane, zuminest derer die MAO-A abbauen kann.
Zolmitriptan: CYP1A2-Abbau
Eletriptan: CYP3A4
Kombination von Rizatriptan und Propranolol (Migränetherapeutikum) -> Erhöhung der Rizatriptan-Spiegel
Wofür steht CGRP?
Calcitonin-Gene-related-Peptide (CGRP)
Calcitonin-Gene-related-Peptide (CGRP)
Neuropeptid
Reguliert Tonus meningialer Gefäße
Wird während Migräneattacke vermehrt gebildet und bewirkt menigiale Gefäßerweiterung
(nicht periphere Gefäße!)
Telcagepant
Calcitonin-Gene-related-Peptide (CGRP) Rezeptor-Antagonist
nicht auf dem Markt wie fucking unnötig ist das denn -.-
Studie abgebrochen weil es CYP-Enzyme induziert
Rezeptfreie Triptane
Naratriptan und Sumatriptan
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Lernkarten
Pathophysiologie der Migräne
• eine der häufigsten neurologischen Erkrankung; Prävalenz: 12-14% für Frauen, 6-8% für Männer in Westeuropa und Nordamerika
• attackenartig auftretende starke, zumeist unilateralen (einseitig) klopfende oder pulsierende fronto-temporale ( im vorderen Bereich) Kopfschmerzen mit einer Dauer von 4-72 Stunden, assoziiert mit vegetativen Symptomen wie Nausea oder Vomitus
• zumeist Phono- und/oder Photophobie (Empfindlichkeit geg. Lautstärke und Helligkeit)
• Akzentuierung der Beschwerden bei körperlicher Belastung sowie ein Kopfschmerzbeginn in den Morgenstunden
IHS (International Headache Society)-Klassifikation der Migräne
- Migräne ohne Aura,
- Migräne mit Aura "flimmern",
- retinaler Migräne, insbesondere im Augenbereich
- Komplikationen der Migräne
- wahrscheinliche Migräne
Pathogenese und molekulare Grundlagen der Migräne: Welcher Nerv ist maßgeblich beteiligt? Welche Rezeptoren exprimieren sie und was regulieren diese Rezeptoren?
• Genetische Disposition (Gene auf Chromosom 1, 4, 11, 19 und X!)
•„sterile Inflammation der Meningen“: Plasma-Austritt in perivaskuläres (umgliegendes Gewebe um Gefäße -> eng) Gewebe, Vasodilatation kleiner meningialer Gefäße, Degranulierung von Mastzellen, Freisetzung
von Entzündungsmediatoren. -> klassische Entzündungssymptome nur ohne Mikroorganismen
• Vermuteter Mechanismus: Freisetzung vasokonstriktorischer (hält nur kurz an) Neuropeptide (Calcitonin gene related peptide, Substanz P) => initiale Vasokonstriktion => langanhaltende schmerzhafte Vasodilatation kranialer Gefäße
• Nervus trigeminus ist maßgeblich an der Entstehung einer Migräneattacke beteiligt. Dieser innerviert die Dura mater mit einem dichten Netz von schmerzsensitiven Fasern (c-Fasern) und macht diese so zu einer der wenigen schmerzsensitiven intrakraniellen Strukturen
• Trigeminale c-Fasern in der Dura mater exprimieren Serotonin Rezeptoren vom 5-HT1B, 5-HT1D und 5-HT1F Typ, über welche die Aktivität der Neurone moduliert werden kann
• 5-HT1B und 5-HT1D regulieren die Neuropeptidfreisetzung (Stress, Dehydrierung etc. auch Gründe)
Lokalisation des Trigeminusnerves - Schaubild
Signaltranduktion der Serotonin-induzierten Neurotransmitter-Freisetzung
Serotonin-Rezeptoren: Funktionen, welche Rezeptortypen, welche sind an Migräne beteiligt?
• funktionell heterogen (Migräne, Psychosen, Nausea und Emesis, Motilität des GIT)
•Gi, Gq und Gs gekoppelt, oder Ionenkanal (nur 1) der GABA-Familie
•5-HT1B und 5-HT1D sind auf trigeminale c-Fasern in der Dura mater exprimiert und modulieren Neurone.
Serotonin-Rezeptoren Übersicht: GPCR-Typ, Effekt/Funktion, Indikation, Wirkstoffbeispiel
5-HT1B und 5-HT1D-Rezeptoren und Migräne
5-HT1D: nur präsynaptisch lokalisiert
5-HT1B: post- und präsynaptisch lokalisiert
- 5-HT1B-Expression:
a) auf meningealen Gefäßen, die für Vasokonstriktion verantwortlich sind
b) auf koronaren Arterien
=> Migränepatienten mit Herzproblemen müssen aufpassen!!!!
- 5-HT1D-Expression:
a) am zentralen Ende trigeminaler Nervenstränge, peripher und zentral!
b) in Nervengewebe das bei Migräne verantwortlich für Übelkeit und Erbrechen ist
- beide Rez. sind Gi gekoppelt
5-HT1B: 390 AS
5-HT1D: 377 AS
- Serotonin-Bindung: TM (Transmembran) 4, 5, 6, ingesamt 7 transmembranäre Domänen
-5-HT1B-Aktivierung: Vasokonstriktion insbesondere dilatierter celebraler Gefäße => deswegen Agonisten in der Therapie
-5-HT1D und 1B-Aktivierung: Hemmung der Plasmaextravasation und der Freisetzung vasoaktiver Neuropeptide.
Ligand-Bindung an 5-HT1B/1D-Rezeptoren
• Aspartat-129 (5-HT1B) bzw. Asp-118 (5-HT1D) der TM3 koordiniert durch negativ geladene
Carboxylat-Funktion die positiv geladene Aminogruppe im Serotonin.
• Aromatische Aminosäuren (Trp, Phe):
a) stabilisieren Ionenbindung
b) fixieren Indol
• Thr-213 bzw. -202 koordinieren die 5-OH-Gruppe am Indol durch H-Brücke
Triptane: Endung, Strukturgemeinsamkeiten, Target, Wirkungen
Endung: -triptan
Strukturgemeinsamkeiten:
immer ein Tryptamin-Grundgerüst, fsat immer ein tertiäres Amin an der Seitenkette
• selektive 5-HT1B/1D-Rezeptor-Agonisten:
a) Aktivierung postsynaptischer 5-HT1B-Rezeptoren in zerebralen und duralen Gefäßwänden
=> Vasokonstriktion und Hemmung der trigeminalen perivaskulären Nervenendigungen
b) Aktivierung präsynaptischer 5-HT1B/1D-Rezeptoren
=> Hemmung der Freisetzung vasoaktiver Neuropeptide und Blockade der Depolarisierung trigeminaler Axone
c) Zentrale Wirkung am Hirnstamm
=> Blockade der Übertragung von Schmerzsignalen
• kaum Affinität zu Adrenorezeptoren, Dopaminrez., Histaminrez., oder muscarinergen Rez.
• Geringe Wirkung an koronaren Gefäßen (geringe 5-HT1B/1D-Rezeptorendichte)
• 1991: Zulassung von Sumatriptan zur Behandlung der Migräne
Sumatriptan-Bindungsstelle in 5-HT1B-Rezeptor
Sumatriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
• gemeinsames Strukturmerkmal mit Serotonin: Tryptamin-Grundgerüst
• oral, nasal, rektal, subkutan (optimal) => Dauertherapie möglich
• durchdringt die intakte Blut-Hirn-Schranke kaum!!
BV: nur 14%, da viel zu polar -> geht nicht ins ZNS, schlechte Resorption
HWZ: 2h
Welche Triptane sind die einzigen, deren Substituenten am Benzol NICHT über eine Methylengruppe führen?
Naratriptan -> Ethylenbrücke
und
Frovatriptan -> Amid direkt am Benzol
Zolmitriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
BV: 41%
tmax: 2,5 h
HWZ: 2 h
Naratriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
BV: 60%
tmax: 2-3 h
HWZ: 6 h
Eletriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
BV: 50%
tmax: 1,5 h
HWZ: 4 h
Frovatriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
abweichend von den anderen Triptanen hat es ein sekundäres statt ein tertiäres Amin und keine Methylenbrücke zwischen Substituent und Benzol
BV: 22-30%
tmax: 2-4 h
HWZ: 26 h
Rizatriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
BV: 40%
tmax: 1 h
HWZ: 3 h
Almotriptan
Triptan: Migränetherapeutikum
BV: 70%
tmax: 1,5-3 h
HWZ: 3,5 h
Übersicht pKi-Wert und Dosis alle Triptane
Interaktionen der Triptane
Gleichzeitige Gabe von MAO-A-Hemmern und Triptanen erhöht die Plasmaspiegel mancher Triptane, zuminest derer die MAO-A abbauen kann.
Zolmitriptan: CYP1A2-Abbau
Eletriptan: CYP3A4
Kombination von Rizatriptan und Propranolol (Migränetherapeutikum) -> Erhöhung der Rizatriptan-Spiegel
Wofür steht CGRP?
Calcitonin-Gene-related-Peptide (CGRP)
Calcitonin-Gene-related-Peptide (CGRP)
Neuropeptid
Reguliert Tonus meningialer Gefäße
Wird während Migräneattacke vermehrt gebildet und bewirkt menigiale Gefäßerweiterung
(nicht periphere Gefäße!)
Telcagepant
Calcitonin-Gene-related-Peptide (CGRP) Rezeptor-Antagonist
nicht auf dem Markt wie fucking unnötig ist das denn -.-
Studie abgebrochen weil es CYP-Enzyme induziert
Rezeptfreie Triptane
Naratriptan und Sumatriptan
