Krebstherapeutika
Alkylanzien, Interkalierende WS, ...
Alkylanzien, Interkalierende WS, ...
Was für Heterodimere kann EGFR bilden?
HER2 - HER4
Lapatinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
1. dualer EGFR und HER2-Tyrsosinkinase-Inhibitor
2. HER2-positives Mammakarzinom
Gefetinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
• selektive EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren •metastasierende Bronchial- und Pankreaskazinome
Erlotinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
• selektive EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren
•metastasierende Bronchial- und Pankreaskazinome
Lenalidomid
Zytostatikum: Thalidomid-Analogon
•wie Thalidomid (Contergan®): teratogen!
•hemmt Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine (TNFalpha, IL-6)
• stimuliert Hämatopoese
• zusammen mit Dexamethason zur Therapie des Multiplen Myeloms.
Wofür steht mTOR?
mammalian target of rapamycin
Wofür werden mTOR-Inhibitoren eigentlich genutzt und welcher Vertreter bildet für welche Therapie eine Ausnahme?
eigentlich genutzt als Immunsuppressiva:
•mTOR = mammalian target of rapamycin (= Sirolimus)
•nur Temsirolimus für Krebstherapie (Sirolimus und Everolimus als Immusuppressivum)
Temsirolimus: WM, Indikation
Zytostatikum: mTOR-Inhibitor
•bei fortgeschr. Nierenkarzinom
• mTOR-Hemmung:
a) führt zur Blockade der Translation von Cyklinen und unterdrückt damit Progression des Zellzyklus von G1- in S-Phase.
b) hemmt HIF-1 und -2α Expression. HIFs sind wichtige Transkriptionsfaktoren (VEGF-Bildung) bei Sauerstoffmangel und damit wichtig für Tumorzellproliferation unter hypoxischen Bedingungen.
Tretinoin: Was ist das für eine Säure, Indikation
Zytostatikum: PML-RARα-Inhibitor
•Therapie der Akuten Promyeloischen Leukämie (APL)
•auch zur Akne-Therapie
• APL: Fusion des RARα mit PML = PML-RARα (t(15;17)
• PML-RARα hemmt die Expression von Genen für die Differenzierung myeloider Zellen (z.B. VD3-induzierte Zelldifferenzierung)
• Tretinoin führt zum Abbau des PML-RARα
•weitere APLs: Fusion des RARα mit PLZF: PLZF-RARα (t(11;17)
PML Rar A WM bzgl. Tretinoin Kram
Alitretinoin: für welchen Rezeptor natürlicher Ligand?
Zytostatikum
natürlicher Ligand des RXR (retinoid X receptor)
•aktiviert RXR und RAR •nur topisch bei Hautläsionen bei Kaposi-Sarkom
Arsentrioxid
Zytostatikum
As2O3
•moduliert zahlreiche Signaltransduktionsprozesse: aktiviert Proteinkinasen und Caspasen → Apoptose!
• zur Therapie der APL (nur bei t(15;17)) (Akute Promyeloische Leukämie )
Proteasom: Aufbau, Funktionen, Wozu führt eine Hemmung?
•Multiproteasekomplex (Chymotrypsin/Trypsin-ähnlich)
•Proteinabbau ist für Zellzyklus essentiell.
•Polyubiquitinylierung (an Lysinresten)
•Abbau von Zellzyklus-relevanten Proteinen, Tumorsuppressoren, Transkriptionsfaktoren, Topoisomerase I und IkappaB.
• Hemmung des Proteasoms führt zu Zellzyklusarrest und Apoptose.
Bortezomib
Zytostatikum: Proteasom-Inhibitor
•reagiert mit Thr-Resten im aktiven Zentrum des Proteasoms (z.B. Chymotrypsin)
•Zur Therapie des Multiplen Myeloms
• Parenterale Appl.
Wirkstoffe zur photodynamischen Therapie von Tumoren: Prinzip, Mechanismen, Effekte
Prinzip: Lokale Aktivierung von Photosensibilisatoren mit Laserlicht → Wirkstoffe müssen sich im Tumorgewebe selektiv anreichern
Mechanismen:
a) Schädigung der Tumorzellen
b) Verödung der Tumor-versorgenden Blutgefäße
Effekte: Erzeugung von ROS führt zu:
•Membrandestruktion
•Nukleinsäureabbau
•Störungen des Energiestoffwechsels
•Freisetzung von Cytokinen und Entzündungsmediatoren
Porfimer: Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
•Oligomere Hämatoporphyrinether
• i.v. appliziert
•Anregung: bei 630 nm
•Bei nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen, Ösophaguskarzinom, Harnblasenkarzinom
Verteporfin:Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
•bei pathophysiologischer Gefäßneubildung in der Netzhaut.
• i.v. appliziert: Anreicherung in Endothel bei sich neubildenden Gefäßen.
•Angeregter Wirkstoff wandelt „Triplett-Sauerstoff“ in „SingulettSauerstoff“ um: ROS Bildung!
•Augen und Hautschutz für 48 h.
Temoporfin: Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
• Gemisch von verschiedenen Atropisomeren
Zytostatikum
• Lipophil, kaum wasserlöslich! Propylenglykol-Ethanol-Wasser als LSM, i.v.!
•Aktivierung bei 652 nm.
• starke Plasmaproteinbindung
•Zur Therapie des Plattenepithelkarzinom im Kopf und Halsbereich
Aminolävulinat: WM, Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
• Prodrug: Methylester der Aminolävulinsäure (ALA).
•Stellt Vorstufe des Protoporphyrin IXdar.
•Aktivierung: 570—670 nm.
•Bei oberflächlichen und nodulären Basalzellkarzinomen
Miltefosin
•Synthetische Phospholipid
•Einlagerung in Membranen und Störung zelllulärer Transport- und Stoffwechselprozesse
•Hemmung der PKC
• Perorale Applikation (Brustkrebs)
• Topische Applikation (Hautmetastasen)
Krebs: Epidemiologie, Ursache
•Krebs ist in den westl. Ländern die zweithäufigste Krankheit die zum Tode führt.
•Man geht davon aus, dass 90-95% aller Krebserkrankungen auf Life-StyleFaktoren zurückzuführen sind.
• Hauptursächliche Faktoren: Chronische Infektionen, Fettleibigkeit, Rauchen, Alkohol, Umweltgifte, Strahlung, hochkalorische Ernährung (nicht, wenn es direkt verbraucht wird wie bei Sportlern)
=> Krebs ist in den meisten Fällen vermeidbar/verhinderbar!
Die 5 häufigsten Krebsarten bei Frauen
Brustdrüse, Darm, Lunge, Gebärmutterkörper, Eierstöcke
Die 5 häufigsten Krebsarten bei Männern
Prostata, Darm, Lunge, Harnblase, Magen
Wodurch wird im physiologischen Zustand die Gewebshomöostase aufrechterhalten?
•Zellproliferation (Zellteilung)
•Zelldifferenzierung (Zellreifung)
•Apoptose (Programmierter Zelltod) → streng kontrollierte Prozesse die aufeinander abgestimmt sind
Regulation über Signalstoffe (Wachstumsfaktoren, Differenzierungsfaktoren, proapoptotische Signalstoffe
Wie nennt man überschießende Zellproliferation noch?
Hyperplasie
Was ist ein Sarkom?
Krebs ausgehend von Mesenchymgeweben
Was ist ein Karzinom?
Krebs ausgehend von Epithelgeweben
Was sind Blastome?
embryonale Tumore
Kennzeichen der malignen Tumore
- autonomes Wachstum
- infiltrierendes Wachstum
- destruierendes Wachstum
- metastasierendes Wachstum
=> Tochtergeschwülste (Metastasen) an anderen Stellen des Organismus
Kennzeichen der benignen Tumore
- autonomes Wachstum, jedoch gutartig
- kann sich zum malignen Tumor umwandeln
Vorsteherdrüse andere Bezeichnung
Prostata
Welches Organ ist bei einem Ovarialkarzinom betroffen?
Eierstöcke
Wie nennt man ein Magenkarzinom?
Carcinoma ventriculi
Welche Tumorerkrankungen zählen zu den malignen Systemerkrankungen?
- Leukämien (Leukosen)
- maligne Lymphome
Was ist unter Leukämien zu verstehen?
- Erkrankungen des leukozytärne Systems, die sich klinisch wie maligne Tumore verhalten
- gekennzeichnet durch unkontrollierte Wucherung von abnormen weißen Blutzellen bzw. deren Vorstufen (Unterschiedung in weitere Formen)
Was ist unter malignen Lymphomen zu verstehen?
Bösartige Erkrankungen des lymphoreticulären Gewebes (Lymphknoten):
- Lymphogranulomatose (Morbus Hodgkin)
- Non-Hodgkin-Lymphome
Was ist ein primäres Kanzerogen?
lösen ohne zusätzliche Faktoren Krebs aus
Was sind Kokarzinogen?
lösen selbst keinen Krebs aus, fördern aber die Krebsentstehung durch Karzinogene.
Was sind Promotoren im Kontext von Kanzerogenen?
beschleunigen die Promotionsphase, d.h. die Entstehung des Tumors aus den Krebszellen; chronische Reize mit langanhaltender Zellregeneration, z.B. chron. Entzündungen
Übersicht Kanzerogenbildung
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Cartes-fiches
Krebs: Epidemiologie, Ursache
•Krebs ist in den westl. Ländern die zweithäufigste Krankheit die zum Tode führt.
•Man geht davon aus, dass 90-95% aller Krebserkrankungen auf Life-StyleFaktoren zurückzuführen sind.
• Hauptursächliche Faktoren: Chronische Infektionen, Fettleibigkeit, Rauchen, Alkohol, Umweltgifte, Strahlung, hochkalorische Ernährung (nicht, wenn es direkt verbraucht wird wie bei Sportlern)
=> Krebs ist in den meisten Fällen vermeidbar/verhinderbar!
Die 5 häufigsten Krebsarten bei Frauen
Brustdrüse, Darm, Lunge, Gebärmutterkörper, Eierstöcke
Die 5 häufigsten Krebsarten bei Männern
Prostata, Darm, Lunge, Harnblase, Magen
Wodurch wird im physiologischen Zustand die Gewebshomöostase aufrechterhalten?
•Zellproliferation (Zellteilung)
•Zelldifferenzierung (Zellreifung)
•Apoptose (Programmierter Zelltod) → streng kontrollierte Prozesse die aufeinander abgestimmt sind
Regulation über Signalstoffe (Wachstumsfaktoren, Differenzierungsfaktoren, proapoptotische Signalstoffe
Wie nennt man überschießende Zellproliferation noch?
Hyperplasie
Was ist ein Sarkom?
Krebs ausgehend von Mesenchymgeweben
Was ist ein Karzinom?
Krebs ausgehend von Epithelgeweben
Was sind Blastome?
embryonale Tumore
Kennzeichen der malignen Tumore
- autonomes Wachstum
- infiltrierendes Wachstum
- destruierendes Wachstum
- metastasierendes Wachstum
=> Tochtergeschwülste (Metastasen) an anderen Stellen des Organismus
Kennzeichen der benignen Tumore
- autonomes Wachstum, jedoch gutartig
- kann sich zum malignen Tumor umwandeln
Vorsteherdrüse andere Bezeichnung
Prostata
Welches Organ ist bei einem Ovarialkarzinom betroffen?
Eierstöcke
Wie nennt man ein Magenkarzinom?
Carcinoma ventriculi
Welche Tumorerkrankungen zählen zu den malignen Systemerkrankungen?
- Leukämien (Leukosen)
- maligne Lymphome
Was ist unter Leukämien zu verstehen?
- Erkrankungen des leukozytärne Systems, die sich klinisch wie maligne Tumore verhalten
- gekennzeichnet durch unkontrollierte Wucherung von abnormen weißen Blutzellen bzw. deren Vorstufen (Unterschiedung in weitere Formen)
Was ist unter malignen Lymphomen zu verstehen?
Bösartige Erkrankungen des lymphoreticulären Gewebes (Lymphknoten):
- Lymphogranulomatose (Morbus Hodgkin)
- Non-Hodgkin-Lymphome
Was ist ein primäres Kanzerogen?
lösen ohne zusätzliche Faktoren Krebs aus
Was sind Kokarzinogen?
lösen selbst keinen Krebs aus, fördern aber die Krebsentstehung durch Karzinogene.
Was sind Promotoren im Kontext von Kanzerogenen?
beschleunigen die Promotionsphase, d.h. die Entstehung des Tumors aus den Krebszellen; chronische Reize mit langanhaltender Zellregeneration, z.B. chron. Entzündungen
Übersicht Kanzerogenbildung
Abfolge der Tumorentstehung: Einflussfaktoren zur Tumorentstehung, Resultat
Wovon ist die Proliferationskapazität (Wachstum) abhängig?
abhängig vom Differenzierungsgrad:
→ undifferenzierte Zellen (z.B. Stammzellen) besitzen hohes Proliferationspotential.
→ differenzierte Zellen besitzen geringes Proliferationspotential aber starke Funktionalisierung (Erythrozyten, neutrophile Granulozyten: funktionell aber nicht mehr teilungsfähig).
Welche genetischen Veränderungen sind bei Krebsentstehung möglich? Auswirkung?
- Punktmutationen
- Amplifizierung von Genen
- Chromosomen-Translokationen
- Chromosomen-Deletionen
→ Funktionsverlust bzw. Überfunktion der Proteine, die an der Gewebshomöostase beteiligt sind.
Wieviele Mutationen liegen durchschnittlich in Tumor-assoziierten Genen bei Krebs vor?
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Regulation der Gewebshomöostase (Darstellung)
Welche Mediatoren an welchen Teilprozessen beteiligt?
Was ist eine Dysplasie?
Verschiedene noch reversible Veränderungen von Zellen, Geweben und Organen durch atypische Wachstumsvorgänge und Verlust der Differenzierung.
Voraussetzung für die Krebsentstehung auf genetischer Ebene
mind. 4-7 Mutationen in verschiedenen Genen, die das Wachstumsverhalten der Zellen verändern
Was sind Protoonkogene
Gene, deren Proteine an der Generierung oder Vermittlung von Wachstumssignalen beteiligt sind. → durch Mutationen werden diese zu Onkogenen.
Was sind Tumorsuppressorgene?
Gene, deren Proteine das Zellwachstum hemmen oder ggfs. Apoptose induzieren.
Was passiert bei einer malignen Transformation?
1) Umwandlung von Protoonkogenen in Onkogene und/oder
2) Funktionsverlust von Tumorsuppressorgenen.
Eigenschaften von Krebszellen nach genetischen Veränderungen
Wichtige, bei der Krebsentstehung beteiligte Gene
- BRCA 1 & 2: viele Tumore, z.B. Colon und Mamma????
- KRAS2: Colonkarzinome?
- HER2: Mammakarzinome???
- EGFR: Colon??
- JUN:
- KIP1
Was für Stoffe können alles Protoonkogene sein?
= potenziell quasi alle Proteinklassen, die an der Weiterleitung und Vermittlung von Wachstumssignalen beteiligt sind.
- Wachstumsfaktoren
-Rezeptoren f. Wachstumsfaktoren
-Signaltransmitter
-Transkriptionsfaktoren
Wodurch wird Ras zu einem Onkogen?
Mutationen im Codon 12, 13, oder 61: Verlust der GTPase-Aktivität und damit verlängerte Aktivierung verstärktes Wachstumssignal und damit unkontrollierte Zellproliferation.
Durch welche Mechanismen kann es zu einer Ausbildung zum Onkogen aus einem Protoonkogen kommen?
Tabelle mit typischen Protoonkogenen
Rezeptor-Tyrosinkinasen-vermittelte Signaltransduktion bei Tumoren
Was muss erfolgen, damit Tumorsupressorgene "ausgeschaltet" werden?
beide Allele müssen mutiert sein, da es einen rezessiven Charakter hat
Durch welche Wege kann Apoptose durch welche Zellbestandteile induziert werden?
- intrinsischer Weg: über Mitochondrien
- extrinsischer Weg: über Todesrezeptoren
intrinsischer Weg der Apoptoseaktivierung
- DNA-Schäden werden durch Strahlentherapie und viele Zytostatika induziert, wodurch es zu einer Aktivierung des intrinsischen Apoptosewegs kommt. P53 wird aktiviert, das wiederum proapoptotische Proteine wie z.B. Bax rekrutiert, wodurch dann aus dem Mitochondrium Cytochrom C frei wird, was Caspase 9 aktiviert -> dieses aktiviert Caspase 3, 6, 7, welche die DNA-Reparatur stoppen und die DNA-Fragmentierung, Zellschrumpfung und Membraneinstülpungen vermitteln
