Immunsuppressiva

Zentrale Rolle: T-Lymphozyten und IL-2!

1. Erniedrigung der Anzahl zirkulierender Lymphozyten (Muromomab-CD3)

2. Verminderung der Migration von Leukozyten aus der Blutbahn (Efalizumab)

3. Reduktion der Lymphoyztenaktivierung:

a) Hemmung der IL-2 Synthese (Ciclosporin, Tacrolimus, Pimecrolimus)

b) Hemmung der IL-2-induzierten T-Lymphozytenproliferation (Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolsäure, Sirolimus, Everolimus, Basiliximab, Daclizumab)

4. Hemmung der Lymphozytenauswanderung (Fingolimod (FTY 720))

Immunsuppressivum: Calcineurin-Inhibitor

• Stoffwechselprodukt eines Bodenpilzes (Tolypocladium inflatum) -> Naturstoff

• Neutrales zyklisch-homodetes Peptid: 11 Aminosäuren, eine exotische C9-Aminosäure in Pos.1.
• 7 der 11 N-Atome in den Peptidbindungen sind methyliert (besonders!): → hohe Lipophilie, hohe Stabilität gegenüber Proteasen! schlecht wasserlöslich!

• Verbleibende 4 N-Atome der Peptidbindungen bilden transannulare Wasserstoffbrücken (intramolekulare, polare NH Gruppen nach innen gerichtet=> keine Solvatisierung möglich) zu Carbonylfunktionen von Peptidbindungen aus.

• Zur Verhinderung der Transplantatabstoßung, Psoriasis, Neurodermitis, rheumatoide Arthritis (seit 1983)

• Orale Applikation (als Mikroemulsionskonzentrat, da sehr lipophil) oder i.v. (dermale Applikation nicht möglich: keine Wirkung)

• Resorption stark abhängig von der galenischen Zubereitung (Mikroemulsionskonzentrat).

• HWZ: 6-7 h, hohe Plasmaproteinbindung

• Metabolismus über CYPs (CYP3A4) in der Leber.

Immunsuppressiva:Calcineurin-Inhibitoren

Naturprodukte aus Streptomyceten, ebenfalls Calcineurin-Inhibitoren, aber:

1. keine strukturelle Verwandtschaft (23-gliedrige Macrolactone).

2. binden an anderes Immunophilin:

- Ciclosporin A bindet an Cyclophillin.

- Tacrolimus und Pimecrolimus binden an FKBP12 (FK506 binding protein 12).

Therapie der Neurodermitis, dermale Anwendung. NICHT peroral.
Tacrolimus:

• in vitro ca. 10-100-fach stärker wirksam als Ciclosporin A

• hydrophober als Ciclosporin A

• 3-fach höhere Affinität zu FKBP12 als Pimecrolimus

• bessere in vivo Wirksamkeit als Pimecrolimus

• 10-fach bessere Hautpenetration als Pimecrolimus

• jedoch höhere Gefahr der systemischen Resorption als Pimecrolimus

Sirolimus (= Rapamycin), Everolimus

Binden ebenfalls an FKBP-12: Wirkstoff-Immunophilin-Komplex hemmt mTOR (mammalian Target of Rapamycin, eine Proteinkinase) => Synergismus mit Ciclosporin A => keine Kombination mit Tacrolimus und Pimecrolimus! Da Wirkung über dasselbe Protein ->Konkurrenz
Verminderte Kinaseaktivität von TOR führt zu verminderten Translation von Regulatoren des Zellzyklus → Hemmung der Lymphozytenproliferation und Aktivierung.
Hemmen auch die Proliferation von Fibroblasten und glatten Muskelzellen => eventuell langfristige Vorteile bei Transplantationen (Neubildung der Intima)

Immunsuppressiva: mTOR-Inhibitoren

• 31-gliedrige Macrolactone aus Streptomyceten

• Sirolimus: praktisch unlöslich in Wasser

• Everolimus: partialsynthetisches Derivat des Sirolimus mit höherer Hydrophilie => bessere Bioverfügbarkeit und kürzere Halbwertszeit

Indikation: Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Nierentransplantationen, Everolimus auch bei allogener Herztransplantation. Keine topische Anwendung!

Bioverfügbarkeit: relativ gering, Ciclosporin erhöht die Bioverfügbarkeit

Orale Darreichungsform: Nanokristalle in Schichttablette

Metabolismus: durch CYP3A4, Substrate des P-Glykoproteins

HWZ: relative lange, 28-62 h

MERKE: TOR-Inhibitoren hemmen NICHT die IL-2 Freisetzung sondern die IL-2-Wirkung => Später Einsatz möglich, wenn T-Lymphozyten bereits aktiviert sind!

Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor

Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor-Modulatoren

Naturstoff aus Pilz mit immunsuppressiven Eigenschaften (jedoch hoher Toxizität)

Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor-Modulatoren

synthetische Weiterentwicklung von Myriocin

• Prodrug!
• Phosphorylierung durch Sphingosinkinase 2 Metabolit: Sphingosin-1-phosphat-Analogon
• Orale und parenterale Applikation

• Indikation: Multiple Sklerose

• Eliminationshalbwertszeit: 9 Tage!

• Phosphoryliertes Fingolimod bindet an S1P (Sphingosin-1-Phosphat)1 und S1P3-5

• Bewirkt als „Agonist“ die Internalisierung der S1P-Rezeptoren und damit deren Herunterregulation => Hemmung der Lymphozytenauswanderung aus Lymphknoten!
• Wirkt auf T- und B-Lymphozyten, sowie Endothelzellen (Verstärkung der endothelialen Barriere)

Muromomab-CD3: Monoklonaler Antikörper gegen den CD3 Oberflächenmarker von T-Lymphozyten.

Efalizumab: CD11a Oberflächenmolekül, vermindert die ICAM-vermittelte Endothelbindung von Lymphozyten.

Basiliximab und Daclizumab: chimärer bzw. humanisierter AK gegen den IL-2 Rezeptor.

Methotrexat, Azathioprin, Leflunomid und Mycophenolatmofetil
→ unterdrücken Lymphozytenproliferation durch Interferenz mit der DNA-Biosynthese

Immunsuppressivum: DNA-Synthese-Inhibitor

Kompetitiver (nicht-kovalent) und reversibler Inhibitor der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMP-DH). → Mycophenolsäure hemmt die de-novo-Guanosinnukleotid-Biosynthese.
IMP-DH katalysiert die NAD+-abhängige Oxidation von Inosin-5´-monophosphat (IMP) zu Xanthosin-5´-Monophosphat (XMP) -> führt Ketogruppe ein, unter Verwendung NAD, was zu NADH wird

De-novo-Guanosinnukleotid-Biosynthese essentiell für B- und T-Lymphozytenproliferation, andere Zellen können Wiederverwertungsstoffwechsel (salvage pathway) nutzen.

Prodrug! Perorale Applikation, gute Resorption und präsystemische Transformation zur freien Säure.
In Kombination mit Ciclosporin A und Glucocorticoiden zur Prophylaxe von Transplantatabstoßungen.
Starke Plasmaproteinbindung der freien Säure, ca. 97%.

Renale Ausscheidung als inaktives Glucuronid.

IMP-DH katalysiert die NAD⁺-abhängige Oxidation von Inosin-5´-monophosphat (IMP) zu Xanthosin-5´-Monophosphat (XMP) -> führt Ketogruppe ein, unter Verwendung NAD, was zu NADH wird

De-novo-Guanosinnukleotid-Biosynthese essentiell für B- und T-Lymphozytenproliferation, andere Zellen können Wiederverwertungsstoffwechsel (salvage pathway) nutzen.

Mycophenolsäure interagiert mit der Nicotinamid-Bindungstelle des NAD+ (Ki= 9 nM), nicht mit IMP-Bindungsstelle:
Gln441 als gemeinsamer Bindungspartner.
Bindung an Enzym erfolgt nachdem NADH freigesetzt und bevor Xanthosin-5´-Phosphat gebildet wird.