Herzkrankheiten

Vasodilatation

Neuronal

- nitrerges Neuron (NO)

Humoral

- Dopamin (D1)

- Adrenalin (beta2)

- ANP (GC-A)

Vasokonstriktion

Neuronal

- noradrenerges Neuron (NA)

Humoral

- Adrenalin (alpha1)

- Angiotensin II (AT1)

- Vasopressin/ADH (V1)

PDE-Inhibitoren

PDE3 (Enoximon)

PDE5 (Sildenafil)

- Herzinsuffizienz

- erektile Dysfunktion

NO-Pharmaka

organische Nitrate (GTN)

NO-Donatoren (Molsidomin)

- KHK

Ca²⁺-Kanalblocker

Dihydropyridine (Nifedipin)

Phenylalkylamine (Verapamil)

Benzothiazepine (Diltiazem)

- Hypertonie

- KHK

- Arrhythmien

K⁺-Kanal-Öffner

Minoxidil

- Hypertonie

Endothelinrezeptor-Antagonisten

selektiv (Ambrisentan)

nicht-selektiv (Bosentan)

- pulmonale Hypertonie

RAAS-Inhibitoren

ACE-Inh. (Ramipril)

AT₁-Rez.-Antagonisten (Sartane)

Renin-Inhibitoren (Aliskiren)

- Hypertonie

- Herzinsuffizienz

unbekannter Wirkmechanismus

Hydralazin

Dihydralazin

- Hypertonie

Substanz

- Aliskiren

Wirkmechanismus

- direkte Bindung an katalytisches Zentrum von Renin (Aspartyl-Protease)

Indikation

- essentielle Hypertonie

Pharmakokinetik

- orale Applikation

- HWZ: 25-30h

UAW

- Diarhhoe und andere GIT-Beschwerden

- Kopfschmerzen

- Übelkeit

- Müdigkeit

Wirkungsmechanismus

- Hemmungn der Spaltung des inaktiven Angiotensin I zum aktiven Angiotensin II

- Hemmung der Inaktivierung des (vasodilatatorischen) Bradykinins (und anderer Kinine)

Wirkstoffe (->Prodrugs)

- Ramipril -> Ramiprilat

- Enalapril -> Enalaprilat

- Fosinopril -> Fosinoprilat

- Quinapril -> Quinaprilat

- Captopril

- Lisinopril

Indikation

- arterielle Hypertonie

- chronische Herzinsuffizienz (Abnahme der Nachlast und Vorlast)

- nach Myokardinfarkt (Sekundärprevention kardiovaskulärer Ereignisse)

UAW

- funktionelle Niereninsuffizienz

- Hyperkaliämie

- trockener Husten und Angioödem (aufgrund Anstieg inflammatorischer Peptide und Prostaglandine)

- unspezifische Symptome (v.a. bei Captopril)

- Neutropenie

- nephrotisches Syndrom

- Hautausschläge

- Geschmacksstörungen

Wirkstoffe

- Losartan

- Valsartan

- Candesartan-cilexetil (Prodrug)

- Irbesartan

- Eprosartan

- Telmisartan

Wirkung

- Hemmung der Blutdrucksteigerung durch Angiotensin II

- Unterdrückung der Angiotensin-II-induzierten Aldosteronsekretion

- Verminderung der Angiotensin-II-induzierten Flüssigkeitsaufnahme

- keine Hemmung des Abbaus von vasodilatatorisch wirksamen Peptiden

- NW von Husten und angioneurotischem Ödem umgangen

Pharmakokinetik

- AT₁/AT₂-Rezeptoraffinität > 10000

- gute bis hinreichende orale Bioverfügbarkeit

- lange Wirkdauer durch hohe Affinität zum AT1-Rezeptor, langsame Dissoziation vom Rezeptor

UAW

- günstiges Nebenwirkungsprofil (kaum mehr UAW als Placebo)

Indikation

- wie ACE-Hemmer (arterielle Hypertonie, chronische Herzinsuffizienz, nach Myokardinfarkt

- gleichwertige Alternative zu ACE-Hemmern und bei deren Unverträglichkeit

Wirkung von NO

- Vasodilatation über Aktivierung lösliche Guanylatcyclase -> Anstieg cGMP -> Hemmung MLCK und Ca-Freisetzung aus ER

- Hemmung der Thrombozytenaggregation und -adhäsion

- Senkung der Expression von Adhäsionsmolekülen

- toxische Wirkung bei übermäßiger NO-Synthese -> massive Vasodilatation -> Schock

- Schädigung benachbarter Zellen -> Unterhaltung der chronischen Entzündung

Substanzen

organisches Nitrit (historisch, experimentell)

- Amylnitrit

organische Nitrate (enzymatische Metabolisierung, Bioaktivierung)

- Glyceroltrinitrat (GTN)

- Isosorbid-2,5-dinitrat (ISDN)

- Isosorbid-5-mononitrat (ISMN)

- Pentaerythrityltetranitrat (PETN)

Substanzen, die nicht-enzymatisch NO freisetzen

- Molsidomin -> Linsidomin (SIN-1)

- Nitroprussidnatrium, nur i.v., HWZ 3-4min, UAW: Freisetzung von Cyanidionen -> Dosisbeschränkung!

Pharmakokinetik

- hohe Lipidlöslichkeit -> gute Resorption über Schleimhäute und Haut

- p.o. Gabe: GTN, ISDN, ISMN, PETN -> rasche und vollständige intestinale Resorption, hoher First-pass-Effekt

- GTN eher sublinguale oder bukkale Applikation

Indikation

- koronare Herzkrankheit (Selektivität für große im Vergleich zu kleinen Gefäßen)

- akute Angina Pectoris

- GTN sublingual, perlingual, i.v.

- ISDN sublingual, i.v.

- Anfallsprophylaxe

- GTN (TTS)

- ISDN, ISMN, PETN (Tbl.)

UAW

- Flush-Symptomatik (Erweiterung der Arteriolen im Gesichts- und Halsbereich)

- schwere Kopfschmerzen (Vasodilatation der Meningealarterien)

- Blutdruckabfall

- orthostatische Dysregulation

- orthostatische Hypertonie (Nitratsynkope)

- paradoxe Reaktion (Verschlimmerung eines myokardialen O2-Mangel aufgrund Verminderung des koronaren Perfusionsdrucks)

Endotheline

- 21 AS-Peptide

- 3 Isoformen

- ET-1: Gefäßendothel u.a. Zellen

- ET-2: Niere, Darm

- ET-3: Gehirn, MDT, Lunge, Niere

- erhöhte Ausschüttung bei niedrigem Scherstress, Angiotensin II, Zytokine, Thrombin

- ET_A + ET_B - Rezeptoren

- 7TMR

- Stimulation PLC -> IP₃ -> Ca-Freisetzung -> Vasokonstriktion

Wirkung

- dosisabh. direkte Kontraktion der Gefäßmuskulatur

- positiv iniotrop und chronotrop

- Kontraktion Tracheal- und Bronchialmuskulatur, Gewebsfibrose

- Vasokonstriktion in Niere -> GFR sinkt, Na- und Wasserausscheidung nimmt ab

- endokrines System: Sekretion von Renin, Aldosteron, Vasopressin, ANP

Endothelinrezeptor-Antagonisten

Bosentan

- nichtselektiver ETA/B - Rezeptor-Antagonist, ETA:ETB 10:1

Sitaxentan

Ambrisentan

- hochselektiver ETA-Rezeptor-Antagonist

Pharmakokinetik

- gute orale Resorption

Indikation

- pulmonale arterielle Hypertonie

UAW:

- Kopfschmerzen

- Flush

- reversible Erhöhung der Leberenzyme

Phosphodiesterasen

- Familien PDE1-11

- Unterschiede in Affinität zu cAMP, cGMP, Primärstruktur, Sensitivität zu Inhibitoren, Lokalisation in menschlichen Geweben

Hemmstoffe

- Theophyllin

- Milrinon

- Enoximon

- (Amrinon)

Theophyllin

Indikation

- Asthmatherapie

- chron. obstruktive Atemwegserkrankungen

UAW:

- kardiovaskuläre Effekte bei Asthmatherapie (Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall)

Hemmung der Phosphodiesterase 3

Amrinon, Milrinon, Enoximon

Wirkmechanismus

- cAMP steigt an -> intrazelluläre Ca-Konz im Herzmuskel steigt

- positiv inotrop, chronotrop, dromotrop

- Gefäße: Vasodilatation (Arterien + Venen), da cAMP MLCK hemmt

Pharmakokinetik

- Enoximon i.v., HWZ 4-6h

- Milrinon i.v. HWZ 2-4h

UAW:

- Milrinon: ventrikuläre Arrhythmien, bei chronischer Therapie steigt Risiko für plötzlichen Herztod

- Enoximon: Arrhythmien

Indikation

- akute Herzinsuffizienz (schwerste Formen)

- kardiogener Schock

- nur kurzzeitig eingesetzt

Phosphodiesterase 5 Inhibitoren (PDE5)

erektile Dysfunktion

- Sildenafil

- Vardenafil

- Tadalafil

pulmonale arterielle Hypertonie

- Sildenafil

- Tadalafil

Pharmakokinetik

- ausreichende Bioverfügbarkeit

- maximale Plasmaspiegel nach 1-2h

- hepatische Metabolisierung

- HWZ 3-5h (Sildenafil, Vardenafil), >16h Tadalafil

UAW

- Verstärkung der NO-vermittelten Vasodilatation -> Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Schwindel, Flush

- Störung des Blau-Grün-Sehens (Sildenfail, Vardenafil)

- potenzieren die Wirkung organischer Nitrate u.a. NO-Donatoren - gleichzeitige Anwendung kontraindiziert