Endokrinpharma

Oxytocin

Indikation

- Geburtseinleitung

- Wehenschwäche

- Plazentalösung

- Postpartale Uterusatonie

- Stillschwierigkeiten

- Oxitocin-Antagonist: Atosiban - zur Wehenhemmung

Vasopressin (ADH)

Indikation

- Diabetes insipidus centralis

- primäre Enuresis nocturna

- Ösophagusvarizenblutung

- Gerinnungsstörungen

- von-Willebrand-Jürgens-Syndrom

- Hämophilie A

- Achse: CRH -> ACTH (aus POMC) -> Cortisol

Corticosteroid-Rezeptoren

- besitzen Zink finger Domäne zur DNA-Bindung

- liegen zytosolisch inaktiv im Komplex mit heatshock-Proteinen vor

- nach Ligandenbindung löst sich Komplex auf und Rezeptor gelangt in Kern

- Rezeptoren bilden Homodimere und binden an Hormon response elements

- Rezeptoren binden als Monomere an andere Transkriptionsfaktoren (z.B. NFkB) und hemmen deren Effekt auf Zielgene (antientzündlicher Effekt von Glucocorticoiden)

- Cortisol und Aldosteron binden an Mineralocorticoid-Rezeptor und zum geringeren Teil auch an Glucocorticoid-Rezeptor Progesteron hemmt MC-Rezeptor

- in Aldosteron-responsiven Geweben wird die Mineralcorticoid-Aktivität von Cortisol durch das Enzym 11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase unterdrückt (Umwandlung von Cortisol (aktiv)  in Cortison (inaktiv)

synthetische Glucocorticoide

- Beeinflussung der Wirkung durch Methylierung, Doppelbindung, Halogenreste, Methyl- oder Hydroxylgruppen an R1,2,3

- Cortisol

- 9alpha-Fluorcortisol

- Prednisolon (kaum mineralcorticoid-Wirkung)

- Methylprednisolon

- Dexamethason (drohende Frühgeburt, Hirnödem)

- Budesonid (nicht-systemischer Einsatz)

UAW Glucocorticoide

- Bluthochdruck

- Hyperglykämie

- Muskelschwund, dünne Haut

- Katerakt

- Büffelnacken, Mondgesicht, Zuwachs von Abdominalfett

- Pilzanfälligkeit

- NNR-Insuffizienz

Achse: GnRH -> FSH/LH -> Sexualhormone (Testosteron, Östrogen, Progesteron)

Testosteron

- produziert in Leydig-Zellen, NNR, Ovarien -> Überführung in Dihydrotestosteron

Pharmakokinetik

- Testosteron -> Androgenrezeptor in z.B. Skelettmuskulatur, bestimmten Hirnbereichen -> Genexpression

- 5α-Reduktase -> Dihydrotestosteron z.B. Prostata -> Androgenrezeptor -> Genexpression

- Aromatase -> Estradiol -> z.B. Knochen -> Estrogenrezeptor -> Genexpression

Substanzen

- Testosteronheptanoat

- langwirksames intramuskuläres Präparat

- Testosteronundecanoat

- oral, hoch lipophil -> geht aus Darm in Lymphe in V. subclavia -> Umgehung der Leber

- Finasterid, Tamsulosin

- inhibiert die Produktion von Dihydrotestosteron

- Indikation: benigne Prostatahyperplasie, Behandlung von Haarausfall

- UAW: Muskel, Knochen, geringe Virilität und Libido

- Cyproteronacetat

- Androgenrezeptorantagonist

- Indikation: Androgenisierung bei der Frau, schwere Akne, Hirsutismus, Hypersexualität (Mann), Prostatacarcinom

- UAW: Ovulationshemmung und Ammenorhoe, Hemmung Spermatogenese, verminderte LIbido, erektile Dysfunktion, Antriebslosigkeit, hepatotoxische Effekte

Estrogene

- produziert in Ovar und Plazenta, NNR, Hoden

- Androgene sind obligate Estrogenvorläufer, Konversion durch Aromatase (CYP19)

endogene Substanzen

- Estradiol (aktives endogenes Östrogen)

- Estron (1/3 der Aktivität von Östradiol)

- Estriol (1/10 der Aktivität von Östradiol, entwickelt nur in Schwangerschaft pharmakol. Effekte)

synthetische Substanzen

- Mestranol und Ethinylestradiol

- Substitutioni mit Ethinyl-Gruppe an 17α erhöht metabolische Stabilität (gute orale Bioverfügbarkeit)

- Umwandlung in Ethinylestradiol

- Indikation: orale Kontrazeption

- Estradiolvalerat: Langzeitdepot als Tablette oder i.m. Injektion für Hormonersatztherapie alle 4 Wochen

- Tibolon: estrogene, gestagene und androgene Wirkung -> Osteoporoseprophylaxe, Wechseljahrsbeschwerden

Pharmakokinetik

- Transport im Blut: 69% SHBP, 30% Albumin, 1% frei)

- schnelle Metabolisierung in Leber -> Produktion von Estriol, Glucoronidierung, Sulfatisierung

selektive Östrogenrezeptor Modulatoren (SERM)

- je nach Gewebe agonistische oder antagonistische Effekte (abh. von Kofaktoren)

Substanzen

- Tamoxifen

- Behandlung des estrogensensitiven Mammacarcinoms, erhöht aber Proliferation am Endometrium

- Raloxifen

- Osteoporoseprophylaxe in der Postmenopause, erhöht aber Thromboserisiko

- Clomifen

- antiestrogene Effekte im Hypothalamus/Hypophysen-System

-> GnRH- und Gonadotropinausschüttung steigt an -> Auslösung des Eisprungs

- Indikation: unerfüllter Kinderwunsch

- UAW: vergrößerte Ovarien, Wechseljahrsbeschwerden, Regelbeschwerden, Kopfschmerzen, Übelkeit,...

Aromataseinhibitoren

- Exemestan

- Anastrozol!

- Letrozol

Indikation: estrogensensitives Mammacarcinom nach der Menopause (vor der Menopause nicht sinnvoll, da Effekt durch FSH/Aromatase-Anstieg kompensiert wird)

Progesteron

- gebildet von Corpus luteum und Plazenta

- Gestagenrezeptor-Gen wird von Estrogenen stimuliert

synthetische Gestagene

Androgenderivate

- Norethisterone (1. Generation)

Norgestrelderivate

- Levonorgestrel

- Norgestimat (2. Generation)

- Gestoden

- Desogestrel (3. Generation)

Derivate des Progesterons und 17α-Hydroxyprogesterons

- Chlormadinonacetat

- Cyproteronacetat

Spironolactonderivat

- Drospirenone (imitiert pharmakologisches Profil von Progesteron)

Wirkung

- zusätzlich zu typischen Gestageneffekten können synthetische Gestagene

- (anti-)estrogene

- (anti-)androgene

- glucocorticoide und anti-mineralcorticoide Effekte haben

Indikation

- Hormonersatztherapie nach der Menopause zusammen mit Estrogenen

- Endometriose, Regelbeschwerden, Brustbeschwerden

- Kontrazeption

1. Kombinationspräparate aus Estrogen (meist Ethinylestradiol) und Gestagen

Wirkung

- Hemmung der Gonadotropinsekretion -> keine Follikelreifung und keine Ovulation

- Estrogenkomponente stabilisiert Endometrium (verhindert Blutungen) und induziert Progesteronrezeptoren

UAW

- Übelkeit, Brustbeschwerden, Gewichtszunahme, Depression, Libidoverlust

- Myokardinfarkt

- Schlaganfall

- Krebsrisiko

- Ovarialkarzinomrisiko wird gesenkt

- Zervixkarzinomrisiko steigt (bei HPV positiven Frauen)

- Brustkrebsrisiko wird vermutlich nicht beeinflusst

2. Minipille

Wirkung

- macht Zervixschleim undurchlässig für Spermien

- Ovulation nur bei 30% der Frauen gehemmt

- Pille mit geringster Hormondosis

UAW

- kontrazeptive Sicherheit nicht ausreichend

- häufige Zwischenblutungen

weitere Kontrazeptiva

- Gestagenimplantat (subdermales Implantat mit Etonogestrel)

- Dreimonatsspritze (Depotgestagene) intramuskulär

- Gestagenhaltiges Intrauterinpessar

- postkoitale Kontrazeption durch 1,5mg Levonorgestrel

Interaktionen

- enzyminduzierende Wirkstoffe: Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Griseofulvin

- Antibiotika -> stören gastrointestinale Flora und enterohepatischen Kreislauf -> Spiegel sinkt

Selektive Progesteronrezeptor Modulatoren (SPRM)

- RU486/Mifepriston

- Gestagenantagonist

- Schwangerschaftsabbruch und Notfallkontrazeptivum

- Ulipristal

- Notfallkontrazeptivum

Indikation

- Morbus Basedow

- Schilddrüsenautonomie

- iodinduzierte Hyperthyreose

- thyreotoxische Krise (bei bestehender Hyperthyreose als Antwort auf Stress oder Kontrastmittel)

Substanzen

Iodisationshemmstoffe - hemmen die Hormonsynthese direkt

Thioamide

- Methimazol

- Carbimazol

- Propylthiouracil

Interaktionen

Iod schwächt Wirkung der Thioamide ab

Wirkung

- Hemmstoffe der Peroxidase (Einbau von Iod in Tyrosinreste und Kopplung von Iodtyrosinen)

- volle Wirkung setzt erst ein, wenn der T3/4-Vorrat erschöpft ist

UAW
- schwere Agranulozytose, Leukopenie

- allergische Reaktionen

- Hypothyreose

- Strumabildung

- hemmen den Iodtransport in die SD

Substanzen

- Natriumperchlorat

- kurze HWZ (4-6x täglich p.o.)

- Iodid

- kann in hoher Dosierung (>5mg/d) vorübergehend T3/4-Ausschüttung dämpfen

- rascher Effekt, maximaler Effekt nach 2 Wochen, bei fortgesetztem Einsatz Wirkungsverlust

Wirkung

- einwertige Anionen wie Perchlorat (ClO4-), Nitrat und Thiocyanat sind kompetetive Hemmstoffe des Iodidtransporters in der  Schilddrüse

Indikation

- Natriumperchlorat zur Prophylaxe und Therapie der iodinduzierten Hyperthyreose

- Iodid bei thyreotoxischer Krise und operationsvorbereitend bei Morbus Basedow

- wird als inaktives, stabiles Hexamer in Vesikeln gespeichert

Normalinsulin

- liegt als Hexamer vor - verzögerte Resorption (30min warten bis Essen)

- Lispro

- Aspart

- Glulisin

Intermediärinsulin

- neutrales Protamin-Insulin Hagedorn

- Mischung von Protamin und Insulin verzögert die Aufnahme

- wird 3x täglich als Basalinsulin gegeben

- Glargin

- isoelektrischer Punkt von 7 -> bildet nach Injektion Präzipitate, die Resorption verzögern

- 1x abends als Basalinsulin

- Detemir

- myristoyliert -> führt zu reversibler Bindung von Insulin an Albumin, was Elimination verzögert

- 2x täglich als Basalinsulin

Therapieformen

Therapie mit Mischinsulin

- 2x täglich Kombination aus Basalinsulin Normalinsulin oder kurzwirksamen Insulin

- Anwendung insbesondere bei Typ II

- strikte Diät und festgelegte Injektionszeiten erforderlich

Intensivierte konventionelle Therapie

- Basalinsulin 1x abends (Glargin)

- zu Mahlzeiten Normalinsulin oder kurzwirksames Insulin

- Anwendung bei Typ I und zunehmend bei Typ II

Sulfonylharnstoffe und Analoga

- Glibenclamid

- (Nateglinid, Mitiglinid, Tolbutamid, Glimepirid, Meglitinid, Repaglinid)

Wirkung

- verschließen K_ATP-Kanäle in B-Zellen -> Depolarisation und Insulinfreisetzung

- Blutzucker senkende Effekt geht oftmals nach einem Jahr verloren

UAW

- schwere, langanhaltende Hypoglykämie (schleichend)

- Gewichtszunahme

- gastrointestinale Störungen und allergische Reaktionen

Indikation

- nur bei normalgewichtigen Patienten oder wenn Metformin nicht gegeben werden kann

- kein Einsatz bei Typ-I-Diabetes, Schwangerschaft und bei schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Biguanide

- Metformin

Wirkung

- senkt die Glucoseabgabe der Leber durch Hemmung der Gluconeogenese

- setzt verzögert ein und tritt insbesondere bei Diabetikern auf - nicht beim Stoffwechselgesunden

- keine verstärkte Insulinfreisetzung aus B-Zellen (kein Hypoglykämierisiko)

- Erhöhung des HDL-Cholesterins und Senkung der VLDL-Triglyceride

- antithrombotischer Effekt

- Appetitzügelung

UAW
- häufig gastrointestinale Störungen

- selten B12-Aufnahme gestört

- sehr selten Lactacidose (50% Letalität)

- Vorsicht bei Bedingungen, die Lactacidoserisiko erhöhen: Alkohol, schlechte Durchblutung, Asthma,...

Glitazone

- Pioglitazon

- Rosiglitazon

Wirkung

- Agonisten am Peroximone-Proliferator-aktivierten-Rezeptor (PPARγ)

- Besserung der Insulinresistenz, Blutglucosespiegel, Blutfettwerte

- Wirkung setzt mit Latenz von 2 Monaten ein

- 2. Wahl nach Metformin (allein oder in Kombi mit Metformin)

α-Glucosidasehemmstoffe

- Acarbose

- Miglitol

Wirkung

- Kohlenhydratstoffwechsel im Dünndarm wird gehemmt, so dass der Blutglucoseanstieg nach den Mahlzeiten gemildert wird

UAW

- gastrointestinale Beschwerden

neue orale Antidiabetika

- Dapagliflozin (Forxiga)

Wirkung

- Gliflozine hemmen SGLT-2 (resorbiert insulinunabh. Glukose aus proximalem Tubulus der Niere)

- senken dadurch Blutglukose

- 1x täglich bei Typ-2-Diabetes in Kombinatio mit anderen Antidiabetika

- kein Hypoglykämierisiko bei Monotherapie zu erwarten

- insulinunabh. Wirkung

- leichte Gewichtsreduktion, leichte Blutdrucksenkung

UAW

- Genitalinfektionen bei Frauen (höhere Glukose im Urin)

- bei eingeschränkter NIerenfunktion geht Wirkung verloren

GLP-1-Agonist

- Lixisenatid, Exenatid, Liraglutid

- Einsatz von Lixisenatid bei Typ-2 Diabetes 1x täglich als subkutane Injektion

- Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoff oder Basisinsulin

- Senkung des HbA1c

- Verdacht, dass Schilddrüsen- und Pankreaskarzinome gefördert werden

- gastrointestinale Beschwerden

Vitamin D

- Rachitisprophylaxe

- Osteoporoseprophylaxe (zusammen mit Ca 1g/d) und Basistherapie Osteoporose

Calcitriol, Alfacalcidiol, Dihydrotachysterol

- Niereninsuffizienz

- Hyperparathyreoidismus

- Hypoparathyreoidismus

Calcitriol

- Leberfunktionsstörungen

Cinacalcet

- senkt Parathormonfreisetzung über GPCR-Calciumsensor (allosterischer Verstärker)

- primärer und sekundärer Hyperparathyreoidismus

Teriparatid

- auf 34 AS verkürztes Parathormon (84 AS)

- bei Osteoporose nach Menopause und Männern mit hohem Frakturrisiko

- UAW: häufig Kopf- und Gliederschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Hypotonie

- 1x täglich als subkutane Injektion

Bisphosphonate

- Etidronat, Alendronat

- imitieren Pyrophosphat und werden zusammen mit Ca auf Knochenoberfläche abgelagert

- abgelagerte Substanzen werden von Osteoklasten phagozytiert und schädigen Zellen

- Etidronat und Analoga hemmen Mineralisation und Knochenabbau

- Alendronat und Analoga hemmen insbesondere Knochenabbau

- sind starke Säurn -> Schleimhautschäden (Speiseröhre, Reflux)

- UAW: gastrointestinale Beschwerden, Kiefernekrosen

- Wechselwirkung: Nahrungsmittel inkl. Mineralwasser, Antacida und Ca hemmen Resorption