Endokrinologie - Grundlagen

• Elektrolyten- und Flüssigkeitshaushalt
• Energiebilanz (Metabolismus)
• Interaktion mit der Umwelt
• Wachstum und Entwicklung
• Reproduktion

• Zellteilung
• Differenzierung
• Apoptose
• Motilität Sekretion
• Nährstoffaufnahme

• Gen-Transkription
• Proteinysynthese und Abbau
• Enzymaktivität
• Proteinkonformation
• Protein-Protein-Interaktion

Aminosäurederivate

• T3 und T4 (Schilddrüsenhormone)
• Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin)
• Serotonin und Melatonin

Arachidonsäurederivate

• Prostaglandine
• Leukotriene
• Thromboxane

Steroidhormone

• Mineralokortikoide (Aldosteron)
• Glukokortikoide (Kortisol)
• Estrogene (Estradiol)
• Gestagene (Progesteron)
• Androgene (Testosteron)

Protein- und Peptidhormone

1. Biosynthese
2. Lagerung und Freisetzung
3. Transport an Zielzellen
4. Erkennen durch spezifischen Zellmembranrezeptor oder intrazelluläre Rezeptorprotein
5. Relais und Verstärkung des Signals über hormonelle Signalübertragungsprozesse: führt zur zellulären Antwort. Reaktion der Zielzellen kann von ursprünglichen Hormonproduzierenden Zellen erkannt werden, was zur Herabregulierung der Hormonproduktion führt => Negatives FeedBack
6. Abbau des Hormons

Hormon => Coupling factors and messenger =>

• DNA synthese
• Transkription
• Post-transcriptional processing

=> Translation: PräProHormon -> ProHormon -> Hormon

Speicherkapazität in der Regel gering. Ausnahme: T3 und T4 werden in Follikeln der Schilddrüse gespeichert (Bedarf für einige Wochen gedeckt)

• Proteine und Polypeptid: sekretorische Granula versch. endokriner Zellen (Stunden - Tag)
• Noradrenalin und Adrenalin (Aminosäurederivate): Granula der chromaffinen Zellen (Minuten - Stunden)
• Steroidhormone werden nicht gespeichert

• Exozytose von sekretorischen Granula (Fusion mit Zellmembran) auf bestimmtes Signal hin (Ca2+-vermittelt)
• Diffusion durch Plasmamembran bei hydrophoben/lipophilen Hormonen (Steroidhormone)

• Sporadisch (Insulin)
• Pulsatil (GnRH; LH)
• Zirkadian (Cortisol; STH)
• Zyklisch (LH; Östradiol)
• Altersabhängig (Testosteron; STH)

• Produktionsrate
• Bindung an Rezeptoren des Zielgewebes
• Abbau

• A produces more of B which in turn produces more of A
• bspw. Oxytozin bei der Geburt
  • Oxytocin (Neurohypophyse) => PG => Uteruskontraktion => Oxytocin-Produktion

Endprodukte einer hormonellen Achse wirken hemmend auf Bildung der vorgeschalteten Hormonezurück

=> Ein Signal beschränkt und stabilisiert sich selbst

• Hypothalamus - HVL - NNR - Achse (CRF - ACTH - Kortisol)

• releasing hormones des Thalamus (ng)
• hormone der hypophyse (mikrog)
• ultimate hormone (mg)

• bestimmte Hormone für Bluttransport an Trägerproteine gebunden
• Trägerproteine in Leber gebildet
• Anteil des gebundenen Hormons je nach Art verschieden
• nur das freie Hormon kann an Rezeptor binden
• Gleichgewicht zwischen freiem und gebundenem Hormon

Hydrophob

• z.B. Steroidhormone und Schilddrüsenhormone
• an spezifische Transportproteine gebunden

Hydrophil

• z.B: Insulin, TSH, LH
• benötigen keine Transportproteine
• Ausnahme: IGF-1 besitzt versch. Bindungsproteine

Veränderung der Konzentration der Bindungsproteine

Wird die Konzentration von BIndungsproteinen erhöhrt, steigt damit auch die Gesamtkonzentration des zugehörigen Hormons.

• Östrogene => Sex-Hormon-Binding-Globulin (SHBG); Thyroxin-Binding-Globulin (TBG), Corticosteroid-Binding Globulin (CBG)
• Hyperthyreose = TBG
• EIweissmangel => niedrigere Hormonkonzentration

Veränderung aus der Proteinbindung

• z.B. durch Medikamente mit hochaffiner Plasmaeiweissbindung

• Peptidhormone
  • kurz (Minuten)
  • abgebaut durch Proteolyse (Leber o. Nieren)
• Katecholamine (Adrenalin ,.... => Aminosäurederivate)
  • kurz (Minuten)
  • MAO (Monoaminooxidase) / COMT (Catechol-O-Methyltransferase)
• Steroidhormone
  • kurz (z.B. Cortisol 50min)
  • durch Biotransformation in hydrophile Metaboliten umgewandelt und ausgeschieden
• Schilddrüsenhormone
  • lang (Tage)
  • dejodiniert und durchlaufen mehrere Biotransformationsreaktionen (Leber)
    Dekarboxylierungen, Glukuronidierungen

Obwohl alle Zellen mit dem Hormon in Kontakt treten, können nur die Rezeptorenzellen eine Hormonantwort generieren

• Schilddrüsenhormon - Schilddrüsenhormon-Rezeptor (TR): Subtypen alpha, beta
• Östrogen - Östrogen-Rezeptor (ER), Subtypen alpha, beta
• Testosteron - Androgen-Rezeptor (AR)
• Progesteron - Progesteron-Rezeptor (PR)
• Aldosteron - Mineralkortikoid-Rezeptor (MR)
• Kortisol - Glukokortikoid-Rezeptor (GR)

• Homodimer (Palindrom HRE)
  • Steroidhormonrezeptoren (AR, ER, GR, MR)
• Heterodimer (Direct Repeat HRE)
• Monomer (Half Site HRE

HRE... Hormone-response-element

Homodimere:

• Ligand-binding
• Dissociation from Hsp
• Translokation
• Rekrutierung von Coaktivatoren + Histone Acetylierung (Chromatin remodelling)
• Aktivierung der Transkription

Heterodimere:

• Ligand-binding
• Dissoziierung Corepresser + Histone Deacetylierung
• Rekrutierung Coaktivatoren + Histone Acetylierung
• Aktivierung (Depression) der Transkription

=> Aktivierung: Protein-Acetylierung, DNA und Protein-Methylierung, CHromatin-remodeling, RNA processing

Repression: PRotein-Deacetylierung, Chromatin-remodeling

Agonisten:

• Fibraten 
• Thiazolinedione
• Hypocholamide
• Calciferol
• Glukokortikoide
• Clomifen
• Tamoxifen
• Retinsäure

Antagonisten:

• Spironololacton
• RU486
• Flutamid, Cyproteron

• Liganden-gesteuerte Ionenkanäle (Nikotin-Acetylcholin Rezeptoren)
• Tyrosin-Kinasen Rezeptoren (Insulin und Insulin-like Growth Factor 1 Rezeptoren)
• Serin/Threonin Kinasen Rezeptoren (Aktivin/Inhibin Rezeptoren)
• Guanylzyklase Rezeptor (Atrial-Natriuretischer Faktor Rezeptor)
• G-Protein gekoppelte Rezeptoren (Katecholamine, Muskarin-cholinergische Stoffe, Glykoproteinhormone)
• Zytokin-Rezeptoren (Wachstumshormon, Prolaktin und Leptin Rezeptoren)

• First messenger:
  • Sensor
  • Rezeptor
• Second messenger:
  • Mediator
  • (small diffusible)
• Third messenger:
  • Effektor
  • (kinase)
• Fourth messenger:
  • Transkriptionsfaktor
  • (DNA-binding protein)

Bsp.:

• DAG (Diacylglyzerol) sec. => PKC (Proteinkinase C) => Phosphorylation
• cAMP => PKA => Phosphorylation
• Ca2+ => CaMK (Calmodulin Kinase) => Phosphorylation

Hintergrund

Bindet ein Ligand auf der extrazellulären Seite des Rezeptors, phosphoryliert die intrazelluläreDomäne des Rezeptors zunächst sich selbst an ihren eigenen Tyrosinresten (Autophosphorylierung) und anschließend die der Targetproteine. Somit wird die intrazelluläre Signaltransduktion eingeleitet. Die Rezeptortyrosinkinasen sind typische Rezeptoren für diverse Wachstumsfaktoren, wie NGF, EGF u. a.

Aktivierung von Rezeptortyrosinkinasen

Durch das Andocken eines Liganden an einer RTK wird eine Konformationsänderung des Rezeptorshervorgerufen, die eine Dimerisierung des Rezeptors erleichtert. Die Bildung eines Dimers ist für das Einleiten der Signaltransduktion unentbehrlich. Durch die Dimerisierung nähern sich die katalytischenintrazellulären Domänen einander an und können sich somit gegenseitig an ihren Tyrosinrestenphosphorylieren ("Autophosphorylierung"). An den Tyrosinphosphat-Rest können Proteine mit SH2-Domäne binden.

• Rezeptorabhängige Endozytose (des Liganden und dessen lysosomale Degradierung)
• Protein Tyrosin-Phosphatase -> Entfernung von Phosphaten aus den Tyr
• Serin/Threonin Kinasen -> Phosphorylierung von Ser oder Thr anstelle von Tyrosine