Blutgerinnung

Antifibrinolytikum: omega-Aminocarbonsäure

sehr potent

Abstand ist durch Cyclohexan fixiert

blutstillende Wirkstoffe

1. Blutgerinnungsfaktoren 2. vasokonstriktorische Wirkstoffe 3. Fibrinolyse-hemmende Wirkstoffe: Protamin, Vitamin K

1. Gerinnungsfaktoren

rekombinant hergestellt oder aus Blut menschlichem Blut isoliert:
I (Fibrinogen)
II, IIa (Prothrombin, Thrombin) VII, VIIa VIII IX X
XIII

Sympathomimetika: Adrenalin, Noradrenalin, Carbazochrom

• Ornipressin, Desmopressin, Terlipressin

• zur Behandlung von Ösophagusvarizen-Blutungen

Protamin
Notfall-Antidot bei Heparinvergiftungen: Protaminhydrochlorid oder –sulfat

• stark positiv geladenes Polykation: 85-90% aus Arginin, 4-5 kD

• bildet mit Heparin salzartige Komplexe

• aus Lachsspermien (im Komplex mit DNA)

• zur Blutstillung bei 4-Hydroxycumarin-bedingten Blutungen

• Latenzzeit von 6 -12 Stunden (γ-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren)

• Vitamin K: Sammelbegriff für antihämorrhagisch wirkende 1,4-Naphthochinionderivate

• synthetisches Vitamin K3: Menadion = 2-Methyl-1,4-Naphthochinon

• natürliche K-Vitamine: an Pos. C(3) isoprenoide Seitenkette

• Vitamin-K1 (Phytomenadion): Phytylrest

• Bedarf des Menschen: aus Bakterien der Darmflora und Nahrung

Fibrinolysehemmer

durch Addition von Natriumhydrogensulfit wasserlöslich

Fibrinolysehemmer: Vitamin K

Reduktionsprodukt des Menadions als Dibutylester: fettlöslich als Diphosphorylsäureester: wasserlöslich

Fibrinolysehemmer: Vitamin K

wasserlöslich

• Protein-koagulierende, denaturierende und adstringierende Stoffe: Eisen(III)-Salze, Aluminiumsalze
• unspezifische Polymere, die kontaktsensitive Gerinnungsfaktoren III, IV, und VII aktivieren: Pektine, Gelatine, Kollagen, Fibrinschwämme oder –schäume
• gefäßverengende Sympathomimetika z.B. Adrenalin

• Zusammenspiel von Thrombozyten, Gefäßendothel, plasmatischen (pro- koagulatorische und inhibitorische) Gerinnungsfaktoren und Fibrinolysesystem
• über 100 verschiedene beteiligte Proteine sind bekannt

• Aufgabe:
a) Regulation der Fließfähigkeit des Blutes
b) Regulation der lokal begrenzten Blutstillung am Ort einer Verletzung

• Relevante Erkrankungen: Thrombosen, Herzinfarkt, Schlaganfall, Hämophilie

A) Hemmung der Blutgerinnung (Antikoagulanzien, Fibrinolytika, Thrombozytenaggeragtionshemmer)
B) Förderung der Blutgerinnung (Antifibrinolytika, Hämostypika)

• Thrombozyten entstehen aus Zerfall der im Knochenmark gebildeten Megakaryozyten
• besitzen keinen Zellkern (keine Proteinbiosynthese)
• Lebenszeit im Blut ca. 8-10 Tage
• im Zellinnern: zahlreiche Granula, gefüllt mit reaktiven Komponenten
• besitzen zahlreiche Glykoproteine (GP) auf Membran:
- dienen dem Kontakt (Adhäsion) mit Gewebestrukturen (Kollagen)
- dienen dem Kontakt mit Plasmastrukturen (Von-Willebrandt-Faktor)
- dienen dem Kontakt mit niedermolekularen Strukturen (ADP)
- meist sog. Integrine (zur Kommunikation)
• bieten saure Phospholipide in der Zellmembran für Anheftung der Gerinnungsfaktoren an -> Externalisierung
• adhärieren und aggregieren nach Stimulation

Bildung eines labilen Thrombozytenthrombus an traumatisierten Gewebestrukturen (Adhäsion und Aggregation), Dauer: insgesamt 2 – 4 min.

1.Freilegung subendothelialer Strukturen (Kollagen, z.B. nach Verletzung) oder veränderte Endothelzelleigenschaften (z.B. durch proinflammatorische Einflüsse)

2.Plättchenadhäsion: Bindung der Thrombozyten an diese veränderten Bereiche, ausgelöst durch von-Willebrandt-Faktor, der an spezifischen Rezeptor auf Thrombozyten (GPIb/IX) einerseits und an kollagenes Bindegewebe andererseits bindet (quasi Adaptor) -> Aktivierung der Thrombozyten  

3.Degranulierung der Thrombozyten -> Freisetzung von Serotonin, Plättchenfaktor 3 und 4 (PDGF, Platelet Derived Growth Factor) und Arachidonsäure aus den Phospholipiden der Membran, woraus Thromboxan A₂ (TXA₂) gebildet wird: bewirken eine Vasokonstriktion, ADP und TXA₂ bewirken die Rekrutierung weiterer Thrombozyten

4.Externalisierung von negativ geladenen sauren Phospholipiden auf Thrombozytenmembran -> Ausbildung von Pseudopodien (aus Scheiben werden Kugeln, die sich ineinander verhaken), Expression von Glykoprotein (GPIIb/IIIa)- Rezeptoren, welches Fibrinogen bindet und somit den nächsten Schritt einleitet:

5.Thrombozytenaggregation: durch Thrombin geförderte Bildung eines noch labilen aber irreversiblen primären Thrombozytenpfropfes, der über Fibrinogenbrücken zusammengehalten wird (verschließt kleine Wunden). Mithilfe von ADP wird die Expression von Glykoprotein (GPIIb/IIIa)-Rezeptoren gesteigert, die den Pfropf durch die Fibrinogenbrücken stabilisieren und die Adhäsion durch Bindung an subendotheliale Fibronektine verstärken

• Verlauf in zwei Kaskaden (intrinsisches und extrinsisches Aktivierungssystem) und Vereinigung in Thrombinbildung und anschließende Fibrinbildung

extrinsische (extravaskuläre) Aktivierung: nach Gefäßverletzungen:

• Startreaktion: Tissue factor (TF) bildet an Phospholipidoberfläche mit Calcium und Faktor VIIa einen Komplex, dieser aktiviert Faktor VII, IX und X
• Die Wirkung des TF-PL-Ca²⁺-VIIa Komplexes werden durch TFPI (tissue factor pathway inhibitor) nach Thrombinaktivierung gehemmt

intrinsische (endogene) Aktivierung:

• hochmolekulares Kininogen (HMK) setzt Faktor VII in Faktor VIIa um, welches wiederum Präkallikrein (PKK) zu Kallikrein (KK) katalysiert, was auch die Aktivierung von FVII begünstigt
• VIIa setzt XI zu XIa um
• Faktor XIa setzt IX in IXa um,
• Faktor VIII (inaktiv, an Trägerprotein von-Willebrand-Faktor gebunden) wird durch Thrombin aktiviert
• Faktor VIIIa bildet zusammen mit Faktor IXa, Ca²⁺ und Phospholipiden einen Komplex

gemeinsamer Weg:

• durch den jeweiligen Komplex wird FX in FXa umgewandelt
• Komplex von FXa, FVa, Ca²⁺ und PL aktiviert Faktor II (Prothrombin) zu IIa (Thrombin)
• Durch Thrombin wiederum, werden die Faktoren V, VIII, IX, X und XI aktiviert und in einer positiven Rückkopplungsschleife wiederum genug Thrombin gebildet, um einen Thrombus auszubilden
• Das so freigesetzte Thrombin aktiviert nicht nur die Faktoren V, VIII, IX, X und XI (s.o.), sondern auch Fibrinogen zu Fibrin sowie den Fibrin- stabilisierenden F XIII.
• Die einzelnen (monomeren) Fibrinfäden werden zu löslichem Fibrin vernetzt, das vom FXIIIa schließlich zu unlöslichem Fibrin stabilisiert wird. FXIIIa verknüpft die Seitenketten der Fibrinfäden miteinander kovalent.
• Thrombin fördert auch die Thrombozytenaggregation, sodass das TZ-Aggregat (weißer Thrombus) und das vernetztes Fibrin einen sehr stabilen Abdichtungsfilz bilden (roter Thrombus).

Im Blutplasma (inaktive Formen):

- Gerinnungsfaktoren Prothrombin,VII, IX, X, XI, XII, Präkalikrein

- Cofaktoren V, VIII

- Fibrinogen
Auf Membranen der Thrombozyten:  haben viele Gamma-Glutamat Reste

- Prothrombin, VII, IX, und X: besitzen Carboxylat-reiche Gla-Domänen, die via Ca2+ an Phospholipide der Thrombozytenmembranen binden

- V und VIII binden ohne Vermittlung von Ca2+

• Serinprotease, die Peptidbindungen zwischen Arg und Gly spaltet

• Erkennungssequenz im Fibringogen (als Substrat): Phe-Pro-Arg

- spaltet Fibrinogen zu Fibrin

- aktiviert Kofaktoren V, VIII, XIII

- stimuliert Thrombozyten zur Granulafreisetzung

- stimuliert Thrombozyten zur Aggregation und Adhäsion

Fibrinogen:

• Zymogen (inaktive Enzymvorstufe)

• 2-3% des gesamten Plasmaproteins

• drei Paare homologer Peptidketten: A-α, B-β und γ (über 17 Disulfidbrücken verknüpft)

• Fibrinopeptide A und B (18 bzw. 20 AS) werden von Thrombin zw. Arg-Gly abgespalten

=> Fibrinmonomere (αβγ)2
Fibrin:

1. Die Fibrinmonomere assoziieren (nicht-kovalente Wechselwirkungen!) spontan zu langen, labilen Strängen.
2. Nach Einwirkung von XIII werden kovalente, stabile Längs- und Querverbindungen ausgebildet.