Blutgerinnung
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Kartei Details
Karten | 111 |
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Sprache | Deutsch |
Kategorie | Medizin |
Stufe | Universität |
Erstellt / Aktualisiert | 31.07.2016 / 08.09.2022 |
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Hämostypika: Bedeutung des Namens
blutstillende Wirkstoffe
Hämostypika Klassen
1. Blutgerinnungsfaktoren 2. vasokonstriktorische Wirkstoffe 3. Fibrinolyse-hemmende Wirkstoffe: Protamin, Vitamin K
Hämostypika: Gerinnungsfaktoren
1. Gerinnungsfaktoren
rekombinant hergestellt oder aus Blut menschlichem Blut isoliert:
I (Fibrinogen)
II, IIa (Prothrombin, Thrombin) VII, VIIa VIII IX X
XIII
Hypophysen-Hinterlappen-Hormon (Vasopressinanaloga): Vertreter, Indikation
• Ornipressin, Desmopressin, Terlipressin
• zur Behandlung von Ösophagusvarizen-Blutungen
Fibrinolyse-hemmende Wirkstoffe: Protamin
Protamin
Notfall-Antidot bei Heparinvergiftungen: Protaminhydrochlorid oder –sulfat
• stark positiv geladenes Polykation: 85-90% aus Arginin, 4-5 kD
• bildet mit Heparin salzartige Komplexe
• aus Lachsspermien (im Komplex mit DNA)
Fibrinolyse-hemmende Wirkstoffe: Vitamin K
• zur Blutstillung bei 4-Hydroxycumarin-bedingten Blutungen
• Latenzzeit von 6 -12 Stunden (γ-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren)
• Vitamin K: Sammelbegriff für antihämorrhagisch wirkende 1,4-Naphthochinionderivate
• synthetisches Vitamin K3: Menadion = 2-Methyl-1,4-Naphthochinon
• natürliche K-Vitamine: an Pos. C(3) isoprenoide Seitenkette
• Vitamin-K1 (Phytomenadion): Phytylrest
• Bedarf des Menschen: aus Bakterien der Darmflora und Nahrung
Lokale externe Blutstillung durch...
- Protein-koagulierende, denaturierende und adstringierende Stoffe: Eisen(III)-Salze, Aluminiumsalze
- unspezifische Polymere, die kontaktsensitive Gerinnungsfaktoren III, IV, und VII aktivieren: Pektine, Gelatine, Kollagen, Fibrinschwämme oder –schäume
- gefäßverengende Sympathomimetika z.B. Adrenalin
Was ist Hämostase?
= physiolog. Blutstillung
Blutgerinnung: Ablauf, Aufgabe, relevante Erkrankungen
• Zusammenspiel von Thrombozyten, Gefäßendothel, plasmatischen (pro- koagulatorische und inhibitorische) Gerinnungsfaktoren und Fibrinolysesystem
• über 100 verschiedene beteiligte Proteine sind bekannt
• Aufgabe:
a) Regulation der Fließfähigkeit des Blutes
b) Regulation der lokal begrenzten Blutstillung am Ort einer Verletzung
• Relevante Erkrankungen: Thrombosen, Herzinfarkt, Schlaganfall, Hämophilie
Therapeutische Maßnahmen, die an der Blutgerinnung angreifen
A) Hemmung der Blutgerinnung (Antikoagulanzien, Fibrinolytika, Thrombozytenaggeragtionshemmer)
B) Förderung der Blutgerinnung (Antifibrinolytika, Hämostypika)
Rolle und Funktion der Thrombozyten bei der Hämostase
• Thrombozyten entstehen aus Zerfall der im Knochenmark gebildeten Megakaryozyten
• besitzen keinen Zellkern (keine Proteinbiosynthese)
• Lebenszeit im Blut ca. 8-10 Tage
• im Zellinnern: zahlreiche Granula, gefüllt mit reaktiven Komponenten
• besitzen zahlreiche Glykoproteine (GP) auf Membran:
- dienen dem Kontakt (Adhäsion) mit Gewebestrukturen (Kollagen)
- dienen dem Kontakt mit Plasmastrukturen (Von-Willebrandt-Faktor)
- dienen dem Kontakt mit niedermolekularen Strukturen (ADP)
- meist sog. Integrine (zur Kommunikation)
• bieten saure Phospholipide in der Zellmembran für Anheftung der Gerinnungsfaktoren an -> Externalisierung
• adhärieren und aggregieren nach Stimulation
primäre Hämostase
Bildung eines labilen Thrombozytenthrombus an traumatisierten Gewebestrukturen (Adhäsion und Aggregation), Dauer: insgesamt 2 – 4 min.
1.Freilegung subendothelialer Strukturen (Kollagen, z.B. nach Verletzung) oder veränderte Endothelzelleigenschaften (z.B. durch proinflammatorische Einflüsse)
2.Plättchenadhäsion: Bindung der Thrombozyten an diese veränderten Bereiche, ausgelöst durch von-Willebrandt-Faktor, der an spezifischen Rezeptor auf Thrombozyten (GPIb/IX) einerseits und an kollagenes Bindegewebe andererseits bindet (quasi Adaptor) -> Aktivierung der Thrombozyten
3.Degranulierung der Thrombozyten -> Freisetzung von Serotonin, Plättchenfaktor 3 und 4 (PDGF, Platelet Derived Growth Factor) und Arachidonsäure aus den Phospholipiden der Membran, woraus Thromboxan A2 (TXA2) gebildet wird: bewirken eine Vasokonstriktion, ADP und TXA2 bewirken die Rekrutierung weiterer Thrombozyten
4.Externalisierung von negativ geladenen sauren Phospholipiden auf Thrombozytenmembran -> Ausbildung von Pseudopodien (aus Scheiben werden Kugeln, die sich ineinander verhaken), Expression von Glykoprotein (GPIIb/IIIa)- Rezeptoren, welches Fibrinogen bindet und somit den nächsten Schritt einleitet:
5.Thrombozytenaggregation: durch Thrombin geförderte Bildung eines noch labilen aber irreversiblen primären Thrombozytenpfropfes, der über Fibrinogenbrücken zusammengehalten wird (verschließt kleine Wunden). Mithilfe von ADP wird die Expression von Glykoprotein (GPIIb/IIIa)-Rezeptoren gesteigert, die den Pfropf durch die Fibrinogenbrücken stabilisieren und die Adhäsion durch Bindung an subendotheliale Fibronektine verstärken
Sekundäre Hämostase
• Verlauf in zwei Kaskaden (intrinsisches und extrinsisches Aktivierungssystem) und Vereinigung in Thrombinbildung und anschließende Fibrinbildung
extrinsische (extravaskuläre) Aktivierung: nach Gefäßverletzungen:
- Startreaktion: Tissue factor (TF) bildet an Phospholipidoberfläche mit Calcium und Faktor VIIa einen Komplex, dieser aktiviert Faktor VII, IX und X
- Die Wirkung des TF-PL-Ca2+-VIIa Komplexes werden durch TFPI (tissue factor pathway inhibitor) nach Thrombinaktivierung gehemmt
intrinsische (endogene) Aktivierung:
- hochmolekulares Kininogen (HMK) setzt Faktor VII in Faktor VIIa um, welches wiederum Präkallikrein (PKK) zu Kallikrein (KK) katalysiert, was auch die Aktivierung von FVII begünstigt
- VIIa setzt XI zu XIa um
- Faktor XIa setzt IX in IXa um,
- Faktor VIII (inaktiv, an Trägerprotein von-Willebrand-Faktor gebunden) wird durch Thrombin aktiviert
- Faktor VIIIa bildet zusammen mit Faktor IXa, Ca2+ und Phospholipiden einen Komplex
gemeinsamer Weg:
- durch den jeweiligen Komplex wird FX in FXa umgewandelt
- Komplex von FXa, FVa, Ca2+ und PL aktiviert Faktor II (Prothrombin) zu IIa (Thrombin)
- Durch Thrombin wiederum, werden die Faktoren V, VIII, IX, X und XI aktiviert und in einer positiven Rückkopplungsschleife wiederum genug Thrombin gebildet, um einen Thrombus auszubilden
- Das so freigesetzte Thrombin aktiviert nicht nur die Faktoren V, VIII, IX, X und XI (s.o.), sondern auch Fibrinogen zu Fibrin sowie den Fibrin- stabilisierenden F XIII.
- Die einzelnen (monomeren) Fibrinfäden werden zu löslichem Fibrin vernetzt, das vom FXIIIa schließlich zu unlöslichem Fibrin stabilisiert wird. FXIIIa verknüpft die Seitenketten der Fibrinfäden miteinander kovalent.
- Thrombin fördert auch die Thrombozytenaggregation, sodass das TZ-Aggregat (weißer Thrombus) und das vernetztes Fibrin einen sehr stabilen Abdichtungsfilz bilden (roter Thrombus).
Charakterisierung der an der Gerinnung beteiligten Proteine im Blutplasma und auf Membranen der Thrombozyten
Im Blutplasma (inaktive Formen):
- Gerinnungsfaktoren Prothrombin,VII, IX, X, XI, XII, Präkalikrein
- Cofaktoren V, VIII
- Fibrinogen
Auf Membranen der Thrombozyten: haben viele Gamma-Glutamat Reste
- Prothrombin, VII, IX, und X: besitzen Carboxylat-reiche Gla-Domänen, die via Ca2+ an Phospholipide der Thrombozytenmembranen binden
- V und VIII binden ohne Vermittlung von Ca2+
Thrombin: Funktion, Erkennungssequenz
Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin: Fibrin allgemein, Reaktion
Fibrinogen:
• Zymogen (inaktive Enzymvorstufe)
• 2-3% des gesamten Plasmaproteins
• drei Paare homologer Peptidketten: A-α, B-β und γ (über 17 Disulfidbrücken verknüpft)
• Fibrinopeptide A und B (18 bzw. 20 AS) werden von Thrombin zw. Arg-Gly abgespalten
=> Fibrinmonomere (αβγ)2
Fibrin:
1. Die Fibrinmonomere assoziieren (nicht-kovalente Wechselwirkungen!) spontan zu langen, labilen Strängen.
2. Nach Einwirkung von XIII werden kovalente, stabile Längs- und Querverbindungen ausgebildet.
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