Block 8 W32

Reaktive und (durch WF) "gesteuerte", polyklonale Zellvermehrung bzw. eine reversible Zunahme der Zellzahl, welche typischerweise bei einer Adaptation von (noch) teilungsfähigem Gewebe auftritt (im Gegensatz zur Hypertrophie)

Ersatz bzw. Umwandlung eines reifen Gewebes in ein anderes Gewebe oder anders gesagt Ersatz bzw. Umwandlung eines Zelltyps (epithelial oder mesenchymal) in einen (stressresistenteren) Zelltyp.

Metaplasie ist grundsätzlich ein reversibler Prozess, der durch chronische Belastung eines bestimmten Gewebes auftritt, weshalb dieses durch ein stressresistenteres Gewebe ersetzt wird.

Verschiedene Formen der Metaplasie:

- Metaplasie vom mehrreihigen (säulenartigen) zum mehrschichtigen (schwammartigen) Epithel (!!)

- Metaplasie vom mehrschichtigen (schwammartigen) zum mehrreihigen (säulenartigen) Epithel

Wichtig ist, dass Metaplasie die Grundlage einer malignen Transformation sein kann (es lassen sich teils bereits bestimmte Mutationen erkennen)!

Veränderungen von Zellgrösse, Zellform und Zellorganisation:

- Verlust Uniformität

- Verlust Differenierung

- Zunahme Kerngrösse

- Zunahme Mitosen

Es handelt sich um morphologische Veränderungen zu Beginn einer neoplastischen Veränderung (Vorstufe der Neoplasie), welche mit der Mutation von Tumor-Suppressor-Genen und Onkogenen verbunden sind

Wichtig ist, dass Veränderungen von Zellform, Zellgrösse und Zellorganisation an sich (aus morphologischer Sicht) lediglich als Atypien bezeichnet werden und sowohl physiologisch sein können:

- Physiologisch im Zusammenhang mit reaktiven Zellen und Reparatur bzw. Reorganisation (gesteuerter Prozess)

- Pathologisch im Zusammenhang mit der Dysplasie, also der Vorstufe zur Neoplasie (ungesteuerter Prozess)

Voraussetzung für Metastasierung ist ein invasives Wachstum von neoplastischen Zellen:

-Einerseits der Durchbruch der BM eines Gewebes (= Definition von "Invasion")

- Andererseits der Durchbruch von Blut- oder Lymphgefässen um in die Zirkulation zu gelangen

Unter "Invasivität" werden verschiedene aktive Leistungen und Fähigkeiten von neoplastischen Zellen zusammengefasst:

- Durchbruch von BM

- Chemotaxis zu Gefässystemen

- Durchbruch von Schranken

- Wanderung in Gefässen

- Schutz vor Immunsystem

- Aktives Verlassen von Gefässen

- Lokale Vermehrung

Invasionstypen:

- Einzelzell-Invasion = Kleine Zellgruppen oder Einzelzellen werden motil, durchbrechen die Basalmembran und dringen ins subepitheliale BG vor, weshalb es sehr früh zu Metastasierung kommen kann

- Pushing Invasion = Durch basales und destruktives Wachstum kommt es zur Auflösung und Neubildung der Basalmembran bzw. zu einer Verschiebung der BM und weniger häufig zu Metastasierung

Nach monoklonalen Krebsentstehungstheorien ist, führen Faktoren unterschiedlicher Ätiologie zu einer Beeinflussung von Genen ,welche Zellzyklus, Invasion und Metastasierung regulieren.

Zentrale Gene:

- Onkogene (Proto-Onkogene) (!!)

- Tumorsuppressorgene (Anti-Onkogene) (!!)

Weitere Gene:

- Apoptosegene

- Telomerasegene

- DNS-Reparaturgene

Proto-Onkogene sind Gene für Stimulation von Zellproliferation und können durch verschiedene Mechanismen zu Onkogenen umgewandelt werden (dominante Expression):

- Wachstumfsfaktoren (PDGF, CSF-1, EGF, TGFa und TGFb)

- Wachstumsfaktor-Rezeptoren (HER1 und HER2)

- Intrazelluläre Signaltransduktion (GTP-bindende Proteine)

- Nukleäre Transkriptionsfaktoren (MYC, FOS, MYB)

Tumorsuppressorgene (sog. Anti-Onkogene) sind Gene für Hemmung der Zellproliferation und können durch verschiedene Mechanismen inaktiviert werden (rezessives Expresisonsmuster)

- P53-Gen (TP53) = Zellzyklus, Apoptose

- Retinoblastom-Gen (RB1) = Genaktivität

(1) In Situ Wachstum

- Klonale Evolution (Multi-Step-Multi-Hit)

- Angiogenese

- Tumorzellheterogenität

(2) Invasion = Durchbruch BM (= 1. Schranke)

- Adhäsion

- Gewebedestruktion (Auflösung von Kollagen 4) hauptsächlich durch Enzym-Sekretion der neoplastischen Zellen

- Motilität

(3) Infiltratives Wachstum

- Ablösung neoplastischer Zellen aus dem Primärtumor durch Individualisierung (= Lockerung Zellverbindung gegen lateral und basal) bzw. EMT

- Degradation extrazelluläre, interstitiellen Matrix durch Enzym-Sekretion, Stimulation von Fibroblasten und Entzündungszellen (Entstehung von sog. desmoplastischem Stroma)

- Umwandlung der Tumorzellen (Polarisierung)

- Aktive Lokomotion (Wechselspiel von ECM-Adhäsion und Kontraktion Aktin-Zytoskelett) in gezielte Richtung (Chemotaxis)

- Destruktives Wachstum

(4) Schrankendurchbruch (Intravasation)

- Infiltration von Blut- oder Lymphgefässen

- Lokomotion zu Gefässen und/oder Angiogenese zum Tumor

Verdopplungszeiten können anhand verschiedener Parameter gemessen werden (je nach Paper):

- Zellzahl

- Fläche

- Volumen (radiologische Bestimmung)

Wachstumsrate einer Neoplasie bestimmt durch:

- Proliferationskompartiement P = % Anteil der Zellen, welche gerade Teilungszyklus durchlaufen

- Teilungsruhe-Kompartiment Quiescence = % Anteil der Zellen, welche gerade keinen Teilungszyklus durchlaufen

Wichtig ist, dass Wachstumsrate teilweise für Grading benutzt wird (insbesondere bei neuroendokrinen Tumoren)

(5) Dissemination

- Hämatogene oder lymphogene Dissemination (klassisch)

- Zirkulierende neoplastische Zellen können gemessen werden

- In Zirkulation sehr vulnerabel (ca. 99.9% eliminiert), weil direkt dem IS ausgesetzt und weil Anoikis (= programmierter Zelltod bei Verlust Zell-Matrix-Kontakt der Zelle)

- Tumorzellen bilden in Zirkulation Verbände (untereinander und mit Plättchen)

(6) Adhäsion an Gefässwand oder BM und Extravasation

- Spezifische Rezeptor-Ligand Interaktion (Chemokinrezeptoren) zwischen Tumorzellen und Gefässwand

- CD44 = Adhärenzmoleküle für Kollagen, Laminin, Fibronektin, Hyaluronsäure etc.

(7) Metastasierung = Verschleppung Krankheitsprozess an andere Körperstelle

- Einerseits von anatomischen Verbindungen (Gefässysteme), andererseits von Rezeptor-Ligand Interaktion (spezifisch) abhängig

- Nur ca. 0.01% der Tumorzellen werden Metastasen bilden

- Dormancy = Tumorzellen können sich festzusetzen und überleben, verbleiben aber in Ruhestadium (Latenz)