Block 6 W26

Zelluläre Proliferation und Wachstum ist abhängig von:

(1) WF

(2) Rezeptoren für WF

(3) Signaltransduktion

Auf jeder Ebene können verschiedene Störungen vorliegen!!

Störungen von WF und Rezeptor:

(1) Genamplifikation des Rezeptors

- Stärkere Genexpression des Rezeptors

- Stärkere Rezeptor-Dichte an der Oberfläche = mehr Signaltransduktion

(2) Genmutation des Rezeptors

- Funktionelle Veränderung des Rezeptors

- Konstitutive Aktivität = Signaltransduktion auch ohne Ligandbindung

(3) Überexpression des WF

- Meist keine Mutation des WF, sondern Stimulation durch andere Onkogene

- Übermässige Freisetzung von WF bewirkt Feedback (Autokrin, parakrin, endokrin)

Störungen von Signaltransduktion:

(1) Verschiedene Bestandteile der IC Maschinerie zur Übertragung können gestört sein und eine falsche Funktion vermitteln!

Wichtig ist: Verschiedene Ansätze von Pharmakologie an verschiedenen Punkten!

Wichtig: Als "Hirntumor" werden sämtliche Tumore im Kopfbereich (ausser Tumoren im HNO-Bereich) gezählt!

(1) Tumore des Hirnparenchyms

- Gliome

- Wenig differenzierte, embryonale, primitive Tumore

(2) Tumore von Hirn-benachbarten Strukturen (Meningen, Hiernnerven, Knochen)

- Meningeome

- Neurale Tumoren

(2) Metastasen (HÄUFIGSTER intrakranieller Tumor)

Wichtig: Tumore im Hirnparenchym häufig bösartig, Tumore in Hirn-benachbarten Strukturen häufig gutartig!

(1) Produktion von Ak durch autoimmune Plasmazellen (für Endokrinologie weniger entscheidend)

(2) Entstehung von autoreaktiven zytotoxischen T-Zellen, welche im Zielgewebe eine Apoptose auslösen

(3) Expression bestimmter Rezeptoren auf Zellen induziert die Apoptose

Mit hohem Risiko für Entstehung Typ 1 DM (bis 20. Lebensjahr) sind:

(1) HLA-DR 3/4

(2) DQB1 0201/0302

Risiko ist ca. 1:15, bei anderen HLA-DR und DQB1 Allelen ist das Risiko etwas tiefer

Wichtig: In Gesamtbevölkerung beträgt Risiko für Typ 1 DM ca. 0.4%!

Je mehr Ak-Marker positiv sind, desto grösser ist Risiko für verwandte Personen auch an der Autoimmunkrankheit zu erkranken!

(1) Umweltfaktoren (= Prävention)

- Identifizierung

- Entfernung

(2) Autoimmunreaktion (= Umkehrung)

- Anti-T-Zell-Strategie

- Toleranz-Induktion

- T-Zell-Regulation

(3) Ersatz der geschädigten Zellen (= Umkehrung)

- Gentherapie (Superzellen)

- Ersatztherapie

= Maturity-Onset Diabetes of the Young

Ätiologie: Monogenetische, autosomal-dominant vererbte DM Formen. Betroffene Gene:

- Transkriptionsfaktoren (75%)

- Glucokinasen (14%)

- Unbekannt (11%) = MODY X

Pathogenese:

(1) Glucokinase-Mutationen (sog. MODY 2)

- Meist ab Geburt erhöhten Blutzucker

- Typischerweise nur schwacher Blutzucker-Anstieg über Zeit bzw. stabile Blutzucker-Lage

- Therapie durch Ernährungsanpassung

- Selten Komplikationen

(2) Transkriptionsfaktor-Mutationen (sog. MODY 1, 3 - 6)

- In 69 von 75% liegt HNF-1-alpha-Mutation vor (MODY 3)

- Meist erst ab Adoleszenz einen Blutzucker-Anstieg über Normwerte

- Insgesamt progressiver Blutzucker-Anstieg

- Therapie notwendig (1/3 Ernährung, 1/3 OHA, 1/3 Insulin)

- Häufig Komplikationen

Epidemiologie:Mehrzahl der Erkrankungen vor 25. Lebensjahr (ca. 60%)

= Maternally inherited Diabetes and Deafness

Ätiologie: Mitochondriale Mutation (sog. MELAS-Mutation), bei der MT-TL1 betroffen wird von Mutter auf alle Kinder übertragen!

Pathogenese: Progressiver B-Zell-Verlust, meist bereits ab Kindesalter

Pathophysiologie: Da ein Defekt der MItochondrien vorliegt, geht man davon aus, dass Zellen mit einem hohen Energieumsatz früher betroffen sind als solche mit einem niedrigen Energiestoffwechsel (insbesondere B-Zellen Pankreas)

Symptomatik:

- Schwerhörigkeit

- Neurologische Symptome

- Kardiologische Synptome

- Hyperglykämie

(1) Mutationen Insulin Rezeptor

- Dystrophia myotonica

(2) Mutationen Insulin

(3) Mutationen PPAR-gamma Gen

(4) Lipoatrophien

- Kongenital generalisiert

- Partiell

Vielzahl von Syndromen bekannt!

Weil Menschen früher nur in inregelmässigen Abständen Nahrung hatten, geht man davon aus, dass spezifische Gene im Spiel waren, welche das Überleben während den Hungerperioden ermöglicht haben:

- Gene für Insulin-Resistenz

- Gene für Gluconeogenese

- Gene für Lipogenese

Mögl. könnten solche Thrifty Genes auch mit der Fertilität der Frauen in Verbindung stehen, denn die Fertilität bzw. die Anzahl der Kinder ist insgesamt für das Überleben wichtiger als die einzelne Lebensdauer!

Wichtig ist, dass genetischer Einfluss überall vorhanden ist:

- Gene beeinflussen einerseits Risiko für DM Typ 1 und Typ 2

- Gene beeinflussen andererseits auch das Risiko für Auftreten von Komplikationen

Insgesamt Vielzahl von Genen bereits bekannt!

Pathogenese:

(1) Hyperplasie der C-Zellen

(2) Dysplasie

(3) Karzinom

Epidemiologie:

- Karzinom mit Mortalität ca. 46%

- Frühe Metastasierung

Therapie:

- Thyroidektomie

- Neck Dissection

= Grösste Gruppe der Hirntumore, welche von den Gliazellen ausgehen

(1) Astrozytäre Tumore

- Pilozytisches Astrozytom --> Anaplastisches Astrozytom

- Diffuses Astrozytom --> Glioblastom

(2) Oligodendrogliale Tumore

- Oligodendrogliom --> Anaplastischen Oligodendrogliom

(3) Ependymale Tumore

- Ependymom --> Anaplastischen Ependymom

Medulloblastom entstehen aus verbleibenden embryonalen Überresten, welche neoplastisch Transformiert haben

Schwannom --> Maligner peripherer Nervenscheidentumor MPNST

Neurofibrom --> Maligner peripherer Nervenscheidentumor MPNST

Meningeom --> Atypisches Meningeom

Meningeome an sich eigentlich gutartige Tumore, welche an Oberfläche liegen und nicht invasiv wachsen. Allerdings durch starkes Wachstum Druck auf das benachbarte Hirngewebe, was zu fokalen neuronalen Schäden führen kann!

Bei Kindern:

- LEUKÄMIE

- LYMPHOME

- Osteogene Sarkome

- Rhabdomyosarkome

Bei Erwachsenen (allgemein Karzinome):

- BRONCHIALEKARZINOM

- MAMMAKARZINOM

- Melanom

- Nierenzellkarzinom

- Kolonkarzinom

Grundsätzlich haben Metastasen eher schlechte Prognose, da oftmals schwierig zu operieren!

(1) Low Grade Tumore können sich KLINISCH hochmaligne verhalten

- Infiltratives Wachstum

- Lokalisation in wichtigen Zentren

- Messeneffekt, Ödeme --> Einklemmung

(2) Resektion durch infiltratives Wachstum schwierig

(3) Hirntumore metastasieren zwar innerhalb, jedoch fast nie ausserhalb des ZNS

Multi-Step und Multi-Hit

Mutierte oder überexprimierte Proto-Onkogene, welche Zellproliferation fördern und so Tumorprogression fördern:

- WF-Rezeptoren

- Signaltransduktionsenzyme

Gene, welche die Zellproliferation hemmen und bei inaktivierender Mutation das Tumorwachstum bzw. die Tumorprogression fördern können!

Zentrale Mutationen, welche bereits früh in Tumorgenese stattfinden:

- Mutation P53 (Tumorsuppressorgen)

- Mutation PDGF (Überexpression WF/Onkogen)

- Mutation EGFR (Überexpression WF/Onkogen)

Ursprungszellen der Glioblastome nicht abschliessend klar:

- Dedifferenzierte Astrozyten

- Transformierte pluripotente Vorläuferzellen (wahrscheinlich wichtigerer Weg)

Innerhalb des respiratorischen und gastrointestinalen Systems kommen eine Vielzahl von endokrinen Zellen vor, welche eine Vielzahl von verschiedenen Hormonen sezernieren!

Wichtig: Diese Zellen können relativ häufig mutieren und Tumore bilden!

Allgemein eher selten!

Klassifizierung:

(1) Hormon-sezernierende Tumore

(2) Nicht-Hormon-sezernierende Tumore (homonell inaktiv) (sog. silent Tumors)

Neuroendokrine Neoplasien entstehen aus (neuro)endokrinen Parenchymzellen der endokrinen Drüsen bzw. des disseminierten endokrinen Systems (verschiedene Organe)

Wichtiges Prinzip für Klinik: Neuroendokrine Tumore zeigen meistens eine klinische Manifestation, welche WEIT WEG VOM EIGENTLICHEN URSPRUNGSORGAN liegt und keine Relation zum Tumorursprungsorgan zeigt:

- Insulinom --> Hypoglykämie (Schock, Verhaltensveränderungen)

- GH-produzierendes Hypophysenadenom --> Akromegalie / Gigantismus (Knochenwachstum und Proteinwachstum gesteigert)

Hormonproduzierende neuroendokrine Tumore, welche in einem Gewebe entstehen, welches normalerweise kein etablierter Produktionsort des jeweils gebildeten Hormons darstellt

- ACTH-Lungenkarzinom

- GHRH-NEN im GIT

- Insulin-Sarkom (mesenchymaler Tumor)

Wichtiges Prinzip für Klinik: Diese Tumore werden oft an falschen Stelle gesucht! Führt häufig zu Operationen, welche keine Verbesserung bringen!

PPH:

- Keine Hormonproduktion (fehlende UE, bsp. alpha-only-Adenom)

- Fehlerhafte Hormonproduktion (Mangelhaftes Processing)

- Produktion nicht bekannter Hormone

Wichtiges Prinzip für Klinik: Tumore werden oft spät entdeckt, meist aufgrund der Komplikationen im Zusammenhang mit dem infiltrativen Wachstum oder auch als Zufallsbefund (Inzidentalom)

(1) Sporadische Form

- GH-produzierendes Hypophysenadenom: Mutation GNAS1 (G-alpha-UE am GHRH-Rezeptor) führt zu konstitutiver Aktivierung und unkontrollierter Zellproliferation

- Viele weitere Mutationen

(2) Familiäres Auftreten (meist frühe Keimbahnmutation)

- Multiple Organe betroffen

- Manifestation bereits im jüngeren Alter

- Aggressiver Verlauf

- MEN Typ 1 und Typ 2

Benigne Tumore:

- Gut differenziert

- Langsames Wachstum

- Kein invasiv-destruktives Wachstum

- Keine Metastasen

Maligne

- wenig Differenzierung

- Schnelles Wachstum

- Invasiv-destruktives Wachstum

- Metastasierung

ACHTUNG: Biologisch benigne heisst nicht, dass die Neoplasie auch klinisch benigne ist. Auch eine biologisch benigne Neoplasie kann starke klinische Symptomatik verursachen!

(1) Gezielte symptomatische Langzeittherapie bestimmter NEN

Octreotid = Somatostatin-Analogon mit längerer HWZ

- Bindet Somatostatin-Rezeptor auf Tumorzellen (Überexprimierung)

- Aktivierung IC Signalkaskade

- Hemmung Hormonsekretion

Einsatz:

- Karzinoid-Syndrom

- Akromegalie

- Hemmung Tumorwachstum (Hypophysenadenomen)

(2) Diagnostik

Radioaktiv markiertes Octreotid bindet an Somatostatinrezeptoren in Tumorzellen und wird internalisiert (Radioaktivitätsanreicherung im Tumor). Dient der Tumordarstellung!

(3) Gezielte Kausale Therapie bestimmter NEN

Radioaktiv markiertes Octreotid bindet an Somatostatinrezeptoren in Tumorzellen und wird internalisiert. Durch Anreicherung Radionuklid nahe Tumorzellkern kommt es zur Zerstörung der Tumorzellen!

Wenig NW:

- Spezifisch auf Tumor gerichtet

- Da nahe am Zellkern, können strahlende Elemente eingesetzt werden, welche nur kurze Reichweite haben

Ca. 25% Tumoransprechen, aber in diesen Fällen sign. Verbesserung!

Epi.:

- Relativ häufig betroffenes Organ in Endokrinologie

- Prävalenz 0.3 - 0.6%

- F > M (1.5:1)

- Zunahme im Alter

PPH: Erhöhtes PTH steigert Ca-Konzentration

- Steigerung Knochenresorption (Ca und Ph)

- Beeinflussung renale Rückresorption (Ca erhöht und Ph erniedrigt)

- Steigerung 1,25-Cholekalziferol Produktion (--> gleiche Effekte auf Knochen und Niere + zusätzlich Steigerung Ca Resorption aus GIT)

(1) Primärer Hyperparathyreoidismus = Gesteigerte PTH Produktion in Nebenschilddrüse

- PTH erhöht

- Ca erhöht

(2) Sekundärer Hyperparathyreoidismus = Kompensatorische Steigerung PTH-Produktion durch verminderte 1,25-Cholecalciferol Produktion in Niere bzw. Vitamin D Insuffizienz (!!)

- PTH erhöht

- Ca tief

Wichtig: Unterscheidung primär und sekundär ist deshalb wichtig, weil man u.U. durch eine Vit. D3 Gabe den PTH-Spiegel wieder senken kann! Eine vollständige Beurteilung von PTH benötigt:

- Ca-Wert

- PTH-Wert

- Vitamin-D Speicher

- Creatinin (Nierenfunktion)

(1) Nephrolithiasis (Nierensteine)

- Heute weniger ein Problem, da früherer Erkennung

(2) Osteoporose

- Heute weniger Problem, da frühe Erkrennung

(3) Asymptomatisch

- Sehr häufig, insbesondere bei leichten Formen

- Oft zufälliger Befund

Funktionelle Störung der Schilddrüse im Zusammenhang mit Erkrankungen

- fT3 und fT4 verhalten sich indirekt proportional zum Schweregrad der Erkrankung

- rT3 steigt kompensatorisch an (mit sinkenden fT3 und fT4 Spiegeln)

Wichtig: Patient nicht auf Hypothyreose behandeln, sondern einfach Krankheit behandeln, weil das ESS durch Krankheitsbehandlung verschwindet

Wichtig:

- SS und Stillzeit = erhöhter Jod-Bedarf

- hCG bindet ebenfalls an TSH-Rezeptor, weshalb TSH initial abfällt (keine Therapie erforderlich)

Nur in sehr seltenen Fällen liegt eine pathologische Situation zugrunde:

- Trophoblastische Hyperthyreose

- Fam. Gestations-Hyperthyreose

Kontrastmittel

Strahlentherapie

Radiojod

Chirurgische Resektion

Therpie mit Lithium und Amiodaron

- Lithium hat geringe therapeutische Breite (Kropf bei 50% und Hypothyreose bei 20 -30%)

- Amiodaron = starke Jod-Belastung (selten eine schwer behandelbare Hyperthyreose und häufiger eine substituierbare Hypothyreose)

Falsche Dosierung