Block 6 W21

(1) Polioencephalitiden/Polioencephalomyelitiden = Nervenzellkörper in grauer Substanz (Cortex)

(1.1) Diffuse Polioenzephalitis

- Akute diffuse lymphozytäre Polioenzephalitis / Frühsommer-Meningoenzephalitis FSME (Arboviren via. Insektenstiche)

(1.2) Fokal betonte Polioenzephalitis

- Hirnstamm (Rabies-Virus/Tollwut, Encephalitis epidemica/von Economo Krankheit)

- Temporallappen (HSV)

- Rückenmark/ Poliomyelitis (Polioviren)

(2) Leukoenzephalitis/Leukoenzephalomyelitis = Nervenfaserverbindung in weisser Substanz (Marklager)

- Post-vakzinale Enzephalomyelitis

- Post- / Para-infektiöse Enzephalomyelitis

HIV-Enzephalopathie (HIV)

Progressive multifokale Leukenzephalopathie PML (John Cunningham Virus)

Subakute Sklerosierende Panenzephalitis SSPE (Masern-Viren)

= akute, diffuse, lymphozytäre Polioenzephalitis

Durch FSME-Viren (Flaviviridae) verursacht, welche via. Zecken (v.a. Ixodes ricinus) übertragen werden

Histologisch: Polymorphonukleäres, perivaskuläres Infiltrat der grauen Substanz, teils mit zytoplasmatischen Einschlüssen der Neurone und Neuronophagie

Klinisch biphasischer Verlauf:

(1) Initial Grippe-ähnliche Symptome (Fieber, Malaise etc.)

(2) Freies Intervall

(3) Später Polio-ähnliche Symptome (Nackensteifigkeit, Lähmung, Bewusstseinsstörung)

10er-Regel:

- 10% Patienten = symptomatisch (Grippe-ähnlich)

- 10% der symptomatischen Patienten = ZNS-Symptomatik (Meningismus, Photophobie, Erbrechen etc.)

- 10% der Patienten mit ZNS-Symptomatik = Poliomyelitis-Symptomatik (Lähmung, Ataxie, Gedächtnisstörungen)

- Bei 1 - 2 % der Infizierten tödlich

Keine kausale Therapie, dafür eine aktive Impfung

Herpesviren verursachen nur ca. 5 - 10% der viralen ZNS-Infektionen, aber 90% der Todesfälle durch virale ZNS-Infektionen

Ätiologie:

- Hauptsächlich HSV 1

- Selten HSV 2 (v.a. bei neonataler Infektion, dann meistens Panencephalitis und tödlich)

Betrifft klassicherweise Temporallappen:

- Temperobasal über Bulbus olfactorius

- Temperobasal über N. Trigeminus

Makroskopisch ödematöse Schwellung des Temporallappens und mikroskopisch hämorrhagisch-nekrotisierende Entzündung mit perivaskulärem Entzündungsinfiltrat (Lymphoyzten, Makrophagen) und teils intranukleärem, homogenem, eosinophilem Material.

Symptomatisch können sich einerseits klassische Zeichen einer Meningoenzephalitis zeigen (Kopfschmerzen, Meningismus, Krampfanfälle, Fieber, Bewusstseinsstörung). Häufig fehlt aber klassische Entzündungssymptomatik und Erkrankung manifestiert sich durch psachiatrische Störungen (însbesondere Psychose)

Ohne Behandlung meist Tod oder dauerhafte psychische Störungen! (

(1) Neuropathologische Syndrome durch lokale Präsenz

- HIV-Enzephalitis HIVE

- HIV-Leukoenzephalopathie

- AIDS-Demenz-Komplex HAD

(2) Opportunistische Infektionen durch Immundefizienz

- Progressive multifokale Leukenzephalopathie PML

- CMV- und EBV-Enzephalitis

- Tuberkulöse Meningitis (atypische Mykobakterien)

- Toxoplasmose

- Zentralnervöse Mykose

(3) Tumore durch Immundefizienz

- Primär zerebrale non-Hodgkin Lymphome (B-Zell-Typ)

- Hirnmetastasen peripherer Tumore (Karposi-Sarkom)

(4) Durch HAART begünstigte Sonderformen des Krankheitsverlaufs

- Ausgebrannte Formen von opportunistischen Infektionen

- Meningoenzephalitis-ähnliche Lymphozyteninfiltrate bei Verbesserung Immunkompetenz

Gesamtes intrakranielles Volumen = 1900 ml

(1) Hirnparenchym (80%, 1500 ml)

- Interzellulärraum (65%) = Glia + Neurone

- Extrazelluläraum (15%)

(2) Gefässsystem und Blut (10%, 200 ml)

- Arterien

- Kapillaren

- Venen

(3) Liquorraum und Liquor (10%, 200 ml)

- Ventrikelsystem des Hirns (ca. 30 ml)

- Subarachnoidalraum (ca. 170 ml)

Wichtig: 3 Kompartimente stehen alle miteinander in Verbindung und können sich auch gegenseitig kompensieren, allerdings nur in relativ engem Bereich!!

Liquor

- Trägt/schützt Hirn und RM

- Diffusion und Massenfluss

- Intrazerebraler Transport

- Puffer (chemisches Milieu)

Liquorproduktion ca. 0.35 ml/min oder 500 ml/Tag, wobei 50% aktiv sezerniert wird (Pumpenfunktion) und 50% passiv filtriert wird (Plasma)

- 80% Plexus choroideus der Ventrikel

- 20% Zerebraler Interstitialraum

Resorption erfolgt hauptsächlich über aktive Prozesse

- Über Granulationes arachnoideales in venöse Hirnsinus (wichtigster Mechanismus)

- Über Pleuralscheiden der Spinalnervenwurzeln

Durch Sekretion/Filtraiton und Resorption entsteht gerichtete Zirkulation

- Deszendierend zu spinalem SAR

- aszendieren über Hemisphärenkonvexizität

Engpässe der Zirkulation

- Foramina monroi

- Aquäduktus cerebri

- Foramina magendii und luschkae

Permeabilitätskoeffizienz ist direkt von Fettlöslichkeit vieler Substanzen abhängig, da die BHS selbst für niedermolekulare Stoffe absolut dicht ist (auch gewisse Ionen).

Selektiver, spezifischer Transport durch Endothelzellen ermöglicht gezielte Aufnahme von Substanzen (Glucose, AS, Energiesubstrate)

- Energieabhängige Rezeptor-vermittelte Mechanismen

- Selektive Ionenkanäle

Monroe-Kelly Regel: ICV = V(CSF) + V(Blut) + V(Hirn)

ICP < 10 cmH2O (liegend)

- An Herz- und Atemzyklus angepasst (pulsatil)

- Physiologische Erhöhungen (Husten, Niessen etc.)

- Positionsahbängig

Theoretisch sind Kompartimente inkompressibel innerhalb eines abgeschlossenen Raums. In Wirklichkeit ist aber innerhalb eines gewissen Volumen- und Druckbereichs eine Kompensation möglich, darüber hinaus sinkt Compliance bzw. Volumen kann nicht mehr kompensiert werden (Volumenzunahme bewirkt also starke Druckzunahme)

- Liquorpuffer

- Blutsystem (Venöser Abfluss)

- Hirn

Wichtig ist, dass einerseits die Compliance mit grösserem Volumen abnimmt, dass also eine grossen Volumenzunahme ein starker Druckanstieg bewirkt und dass andererseits je nach Dynamik der Entstehung unterschiedliche Anpassungsmechanismen kompensieren können. Entscheidend ist also Volumenzunahme-Rate:

- Neoplasie wächst langsam über Jahre

- Blutung kann innert kürzester Zeit entstehen

Ungenau definierter Begriff. Typischerweise versteht man erhöhtes Liquorvolumen (unklar ist ob auch Erhöhung des ICP vorliegen muss)

Pathomechanismen:

(1) Verminderte Resorption durch Behinderung der Granulationes arachnoideae durch Meningitis (Eiter, Proteine, Zellen verstopfen Granulationes), SAB (toxische Wirkung des Blutes auss erhalb Gefässsystem), hoher Proteingehalt oder embryonal bedingt (= malresorptiver Hydrocephalus)

(2) Gestörte Zirkulation durch Obstruktion durch Entzündungen, Raumforderungen, Blutungen oder embryonal bedingt (= obstruktiver Hydrocephalus)

(3) Vermehrte Produktion (sehr selten)

- Spezieller Tumor des Plexus choroideus

Intrakranielles Blutvolumen

- 25% Arterielles Blut (Autoregulation)

- 75% venöses Blut (Passive Drainage, keine Klappen, abhängig vom hydrostatischen und intrathorakalen Druck)

(1) Zunahme des arteriellen Blutes

- Hypertonie

- Vaskulitis

- Chemisch, toxisch

(2) Zunahme des venösen Blutes (wesentlich häufiger)

- Thrombose (Hirnvenen, Hirnsinus)

- Rechtsherzinsuffizienz (Stauung)

- Steigerung intrathorakaler Druck (Pressen)

Wichtig: durch Hypertonie kann es zum sog. BBB-Breakthrough kommen. Ähnlich führen auch toxische Substanzen und Entzündungen zur Schädigung der BHS und zum vasogenen Ödem (= Direkte Verbindung zwischen intrakraniellem Blut- und Hirnvolumen)

Hirnvolumen = 15% extrazellulärer und 65% intrazellulärer Raum

(1) Neoplasie = Vermehrung von intrakranieller Masse (Hirn, Gefässe, Meningen)

(2) Hirnödem = Vermehrung des Hirngewebewasser (90% des Hirnvolumens ist H2O)

(2.1) Osmotisches Ödem durch hyposmolare Zustände (Wasserintoxikation, SIADH)

(2.2) Vasogenes Ödem durch BHS-Störungen (chemisch, entzündlich, physikalisch, traumatisch, toxisch, ischämisch, hypoxisch, arterielle Hypertension oder venöse Stase

(2.3) Zytotoxisches Ödemdurch zellulärer Energiezusammenbruch (IC Na-Akkumulation mit intrazellulärem Ödem)

(2.4) Hydrostatisches Ödem durch Obstruktion von Ventrikel oder SAR mit Transependymalem Liquorrückstau

Unabhängig von eigentlichen Ursache!

Charakteristisch:

- Kopfschmerzen

- Übelkeit und Erbrechen (nüchtern)

- Diplopie durch Kompression HN

- Stauungspapille in Funduskopie

- Verlangsamung, Somnolenz, Koma

- Cushing Reflex = Bradykardie + Hypertonie

- Visuelle Obskurationen

(...)

(1) Subfalxial = Untrehalb des Falx cerebri

(2) Transtentoriell = Unterhalb des Tentorium cerebelli

(3) Transforamenal = Durch Foramen magnum

(4) Zentrale Herniation = Massenbewegung in alle Möglichen Öffnungen

Komplikationen

- Kompression Hirnstrukturen

- Obstruktion Liquorwege

- Kompression Gefässe

Indikation:

- Abnormer Liquordruck (Diagnostik)

- Liquoranalyse bei Blutung, Entzündung (Diagnostik)

- Zytologie bei meningealer Neoplasie (Diagnostik)

- Injektion von Medikamenten (Therapie)

- Druckentlastung (Therapie)

Risiko

- Postpunktionelles Hypoliquorrhoesyndrom (sog. Liquorunterdruck-Syndrom) = sekundäre Intrakranielle Hypotonie bedingt durch Punktion (kann aber auch nach Operation, Trauma, durch Neoplasien entstehen)

- Infektion

- Blutung

- Hirnnervendysfunktion (insbesondere HN 6)

- Akzidentelle PDA

Keine Lumbalpunktion bei:

- Erhöhtem Hirndruck wegen Einklemmungen (deshalb immer CT vorher)

- Erhöhter Blutungsgefahr

Karpaltunnel als Engpass führt zu einer Mechanosensibilität des N. Medianus mit Ameisenlaufen, Kribbeln und Schmerzen im Versorgungsgebiet des N. Medianus distal des Karpaltunnels

Klinische Zeichen:

- Tinel-Hoffmann-Zeichen

- Phalen Test

Pathogenese der Trigeminusneuralgie:

- Spontane Aktivität ektoper Schrittmacher = Spontane Schmerzattacken

- Crosstalk = Schmerzauslösung durch Berührung

- Nachentladungen in eigener oder benachbarten Fasern = Stimulus überdauernde Schmerzattacken

- Ephaptische Aktivität und Nachentladungen = Schmerzausbreitung über das Gebiet des lokalen Triggers

Klinik: Schmerzattacke besteht klassischerweise aus einem EINSEITIGEN, PLÖTZLICHEN, KURZEN (Sek bis 2 Min), STARKEN Schmerz, meist stechend oder brennend. Pro Tag kennen einige wenige bis mehrere hundert solcher Schmerzattacken auftreten. Charakteristischerweise können die Schmerzen durch bestimmte Trigger (Berührung, Kauen, Sprechen) ausgelöst werden und befinden sich stets in gleicher LOKALISATION (v2 > v3 >> v1, rechts > links)

Ätiologische Klassifizierung:

- Symptomatische TN (bekannte Ursache)

- Idiopathische TN (unbekannte Ursache, versch. Theorien)

Ätiopathogenese der symptomatischen TN:

- Entzündliche Prozesse im Bereich des N. Trigeminus (durch MS oder Tumore ausgelöst)

- Selten kann auch Kompression durch Aneurysma, Zyste oder Tumore zu einer Trigeminusneuralgie führen

Ätiopathogenese der idiopathischen TN:

- Kompression des N. Trigeminus durch Gefässe (A. cerebelli superior), allerdings nicht bei allen Patienten vorhanden bzw. teils auch bei Personen ohne Symptomen vorhanden

Definition: Chronischer Schmerz wird meist anhand der Dauer von mehr als 3 bis 6 Monaten vom akuten Schmerz abgegrenzt. Des weitern lässt sich der chronische Schmerz in nocizeptiv (Aktivierung Nozizeptor) und neuropathisch (Störung des PNS) unterteilen, d.h. ein chronischer Schmerz kann durchaus Ausdruck einer "aktiven" Schädigung mit Aktivierung von Nozizeptoren sein, es kann aber auch sein, dass eine Störung des NS vorliegt und keine einwirkende Noxe mehr vorhanden ist (sog. Schmerzkrankheit)

Häufigkeit von verschiedenen Arten von chronischen Schmerzen:

(1) Tumor-bedingte chronische Schmerzen

(2) Rheumatologische Krankheiten

(3) Neuropathische Schmerzen

(4) Postinterventionelle Schmerzen

(5) Posttraumatische Schmerzen

(6) Ischämie

(7) Idiopathische Schmerzen

Klinik: In jedem Fall sind chronische Schmerzen Ursache verminderter Lebensqualität, eine soziale Belastung und Grundlage für eine depressive Reaktion sein!

- Schlaganfall

- MS

- RM-Läsionen

- Amputationen

- Polyneuropathie

- Postzosterneuralge Phantomschmerz

(...)

(1) Sensibilisierung der nozizeptiven Afferenzen

- Erregungsschwelle

- Erweiterungen rezeptives Feld

- Verstärkung Reizantwort

- Rekrutierung stummer Afferenzen

- Spontanaktivität (sensitivierter und stummer) Nozizeptoren

(2) Efferente Effekte der Primärafferenz durch Freisetzung von Mediatoren durch afferente nozizeptive Faser (Aktivierung verschiedener Effektorzellen) bei sog. neurogene Entzündung

- Dilatation Arterien

- Extravasation von Plasma aus Venolen

- Degranulation Mastzellen

- Proliferation Erythrozyten

- Chemotaxis Immunzellen

- Zytokinproduktion Immunzellen

- Sensibilisierung Nozizeptoren

(3) Veränderungen des afferenten Neurons (Neuropathie)

- Ektopischer Impulsgeneration

- Ephaptische Impulsgeneration

- Sympathische postganglionär-afferente nozizeptive Kopplung (Ephapsen)

(4) Sympathische Aktivierung der lädierten AFferenz:

- Direkte Aktivierung

- Fazilitierung

- Entzündungsverstärkung

(1) Sensibilisierung (spinal, mögl. auf höheren Ebenen)

- Erregungsschwelle gesenkt

- Impulsstärke nimmt zu

- Rezeptormolekül-Neubildung

(2) Spontane Hyperaktivität (spinal) bei Schädigung

(3) Verlust afferenter Inhibition

(4) Reorganisation (auf spinaler Ebene, mögl. auch höher)

- Ausbildung neuer Verbindungen

- Somatotopische Reorganisation (Erweiterung rezeptives Feld)

- Veränderung Faserspezifität

Anhaltende Aktivierung eines Nozizeptors im Sinne eines physiologischen Warnsignals.

ZNS ist geschlossenes und strikt steriles System (genau wie Gefäss- und Gelenksystem), welches nicht primär über eine starke Abwehr verfügt (sog. Immunprivilegiertes Organ)!

Regulation internes Milieus durch Blut-Hirn- und Blut-Liquor-Schranke:

- Blut-Liquor-Schranke = physiologische Barriere zwischen Blut und Liquorraum

- Blut-Hirn-Schranke = physiologische Barriere zwischen Blut und Hirnparenchym

Strukturelle Grundlage sind TJ zwischen den Endothelzellen (durch Claudin und Occludin sog. junctional adhesion molecules JAM) und das kontinuierliche Endothel

Gehirn benötigt für empfindliche elektrochemische und biochemische Funktionen konstantes inneres Milieu (pH-Wert, K-Gehalt, Neurotransmitter etc.). Die BHS und BLS dienen der Trennung von Gehirn und extracerebralem Raum und verfügen über Vielzahl von Transportmechanismen:

- Freie (passive) Diffusion

- Erleichterte Diffusion

- Parazellulärer Transport

- Kanalvermittelte Permeabilität

- Vesikuläre Transportmechanismen

BHS hält einzig über selektiver Transportmechanismen Milieu stabil und verhindert Eindringen von Plasmasubstanzen!

Besteht aus:

- Kontinuierlichem Endothel mit TJ und kontinuierlichen Basallamina

- Perizyten mit Zellkontakt zu Endothelzellen (GJ und fokale Adhäsion) und kontinuierlicher Basallamina

- Astrozyten bedecken mit Fussfortsätzen ca. 99% der Kapillargefässe

Wichtig ist, dass für Schrankenfunktion hauptsächlich Endothel, wie auch Perizyten verantwortlich sind. Astrozyten stehen lediglich in Wechselwirkung mit Endothel und Perizyten und sind funktionell an der Regulation beteiligt.

Verschiedene Faktoren sind in Lage die BHS-Permeabilität zu verändern, indem sie auf die TJ und Adhäsionskontakte zwischen den Endothelzellen wirken:

- IFN-gamma, TNF-alpha, IL1, IL6 und weitere proinflammatorische Zytokine erhöhten Permeabilität

- IFN-beta und NO senken die Permeablität

Eine Steigerung der Permeabilität bewirkt Flüssigkeitseinstrom und Ödem!

Epidurale Abszesse (über der Dura)

Subdurales Empyem (unterhalb der Dura)

Ventrikelempyem

Meningitis und Meningoenzephalitis

Enzephalitis / Enzephalopathie

Hirnabszesse

(1) Eine Druckerhöhung innerhalb des Hirnparenchyms durch Hirnödem führt zu einer Massenverschiebung

- Verschiebung unter Tentorium cerebelli

- Verschiebung unter Falx cerebri

- Verschiebung durch Foramen magnum

(2) Eine Druckerhöhung im Liquorsystem führt zum Hydrocephalus und zu eine Verdrängung des Hirnparenchyms

- Ausweitung Liquorräume

Viren:

- HSV und VZV (!!!)

- Rabies (Lyssa Tollwut)

- HIV

- Enteroviren (Coxsackie, ECHO)

- Frühsommer-Meningoencephalitis FSME (Arboviren)

- Poliomyelitisvirus

Bakterien:

- N. meningititis

- S. pneumoniae

- H. influenzae Typ b

- B. burgdorferi (Meningoenzephalitis)

- L. monocytogenes

- E. coli

- T. pallidum (Neurosyphilis)

- Neurotoxine (Botulinus- und Tetanus-Toxin)

Pilze

- Kryptokokken

Protozoen (Parasiten)

- P. falciparum

- T. gondii

- T. brucei

Metazoen (Parasiten)

- T solium (Neurozystizerkose)

- Echinococcus spp.

Erreger können über angeborene oder erworbene Barrieredefekte ins ZNS eindringen:

- Embryonale Barrieredefekte

- Anatomische Barrieredefekte (Lamina cribrosa mit Fila olfactoria)

- Traumatische Barrieredefekte (SHT)

Erreger können mittels 5 grundlegender Mechanismen über 2 physiologische Verbindungen ins ZNS gelangen:

- Hämatogene Infektion (parazelluläre Invasion, transzelluläre Invasion, transendotheliale leukozytäre Migration, Adhäsion und Obstruktion, Embolysierung)

- Neurogene Infektion (über axonalen Transport)