Block 6 W21

(1) Sensibilisierung der nozizeptiven Afferenzen

- Erregungsschwelle

- Erweiterungen rezeptives Feld

- Verstärkung Reizantwort

- Rekrutierung stummer Afferenzen

- Spontanaktivität (sensitivierter und stummer) Nozizeptoren

(2) Efferente Effekte der Primärafferenz durch Freisetzung von Mediatoren durch afferente nozizeptive Faser (Aktivierung verschiedener Effektorzellen) bei sog. neurogene Entzündung

- Dilatation Arterien

- Extravasation von Plasma aus Venolen

- Degranulation Mastzellen

- Proliferation Erythrozyten

- Chemotaxis Immunzellen

- Zytokinproduktion Immunzellen

- Sensibilisierung Nozizeptoren

(3) Veränderungen des afferenten Neurons (Neuropathie)

- Ektopischer Impulsgeneration

- Ephaptische Impulsgeneration

- Sympathische postganglionär-afferente nozizeptive Kopplung (Ephapsen)

(4) Sympathische Aktivierung der lädierten AFferenz:

- Direkte Aktivierung

- Fazilitierung

- Entzündungsverstärkung

(1) Sensibilisierung (spinal, mögl. auf höheren Ebenen)

- Erregungsschwelle gesenkt

- Impulsstärke nimmt zu

- Rezeptormolekül-Neubildung

(2) Spontane Hyperaktivität (spinal) bei Schädigung

(3) Verlust afferenter Inhibition

(4) Reorganisation (auf spinaler Ebene, mögl. auch höher)

- Ausbildung neuer Verbindungen

- Somatotopische Reorganisation (Erweiterung rezeptives Feld)

- Veränderung Faserspezifität

Anhaltende Aktivierung eines Nozizeptors im Sinne eines physiologischen Warnsignals.

ZNS ist geschlossenes und strikt steriles System (genau wie Gefäss- und Gelenksystem), welches nicht primär über eine starke Abwehr verfügt (sog. Immunprivilegiertes Organ)!

Regulation internes Milieus durch Blut-Hirn- und Blut-Liquor-Schranke:

- Blut-Liquor-Schranke = physiologische Barriere zwischen Blut und Liquorraum

- Blut-Hirn-Schranke = physiologische Barriere zwischen Blut und Hirnparenchym

Strukturelle Grundlage sind TJ zwischen den Endothelzellen (durch Claudin und Occludin sog. junctional adhesion molecules JAM) und das kontinuierliche Endothel

Gehirn benötigt für empfindliche elektrochemische und biochemische Funktionen konstantes inneres Milieu (pH-Wert, K-Gehalt, Neurotransmitter etc.). Die BHS und BLS dienen der Trennung von Gehirn und extracerebralem Raum und verfügen über Vielzahl von Transportmechanismen:

- Freie (passive) Diffusion

- Erleichterte Diffusion

- Parazellulärer Transport

- Kanalvermittelte Permeabilität

- Vesikuläre Transportmechanismen

BHS hält einzig über selektiver Transportmechanismen Milieu stabil und verhindert Eindringen von Plasmasubstanzen!

Besteht aus:

- Kontinuierlichem Endothel mit TJ und kontinuierlichen Basallamina

- Perizyten mit Zellkontakt zu Endothelzellen (GJ und fokale Adhäsion) und kontinuierlicher Basallamina

- Astrozyten bedecken mit Fussfortsätzen ca. 99% der Kapillargefässe

Wichtig ist, dass für Schrankenfunktion hauptsächlich Endothel, wie auch Perizyten verantwortlich sind. Astrozyten stehen lediglich in Wechselwirkung mit Endothel und Perizyten und sind funktionell an der Regulation beteiligt.

Verschiedene Faktoren sind in Lage die BHS-Permeabilität zu verändern, indem sie auf die TJ und Adhäsionskontakte zwischen den Endothelzellen wirken:

- IFN-gamma, TNF-alpha, IL1, IL6 und weitere proinflammatorische Zytokine erhöhten Permeabilität

- IFN-beta und NO senken die Permeablität

Eine Steigerung der Permeabilität bewirkt Flüssigkeitseinstrom und Ödem!

Epidurale Abszesse (über der Dura)

Subdurales Empyem (unterhalb der Dura)

Ventrikelempyem

Meningitis und Meningoenzephalitis

Enzephalitis / Enzephalopathie

Hirnabszesse

(1) Eine Druckerhöhung innerhalb des Hirnparenchyms durch Hirnödem führt zu einer Massenverschiebung

- Verschiebung unter Tentorium cerebelli

- Verschiebung unter Falx cerebri

- Verschiebung durch Foramen magnum

(2) Eine Druckerhöhung im Liquorsystem führt zum Hydrocephalus und zu eine Verdrängung des Hirnparenchyms

- Ausweitung Liquorräume

Viren:

- HSV und VZV (!!!)

- Rabies (Lyssa Tollwut)

- HIV

- Enteroviren (Coxsackie, ECHO)

- Frühsommer-Meningoencephalitis FSME (Arboviren)

- Poliomyelitisvirus

Bakterien:

- N. meningititis

- S. pneumoniae

- H. influenzae Typ b

- B. burgdorferi (Meningoenzephalitis)

- L. monocytogenes

- E. coli

- T. pallidum (Neurosyphilis)

- Neurotoxine (Botulinus- und Tetanus-Toxin)

Pilze

- Kryptokokken

Protozoen (Parasiten)

- P. falciparum

- T. gondii

- T. brucei

Metazoen (Parasiten)

- T solium (Neurozystizerkose)

- Echinococcus spp.

Erreger können über angeborene oder erworbene Barrieredefekte ins ZNS eindringen:

- Embryonale Barrieredefekte

- Anatomische Barrieredefekte (Lamina cribrosa mit Fila olfactoria)

- Traumatische Barrieredefekte (SHT)

Erreger können mittels 5 grundlegender Mechanismen über 2 physiologische Verbindungen ins ZNS gelangen:

- Hämatogene Infektion (parazelluläre Invasion, transzelluläre Invasion, transendotheliale leukozytäre Migration, Adhäsion und Obstruktion, Embolysierung)

- Neurogene Infektion (über axonalen Transport)

Insbesondere Viren nutzen neuronale Pforte über axonalen Transport um ins ZNS einzudringen:

- HSV (mukokutane Herpesläsion, Enzephalitis)

- VZV (Windpocken, Herpes Zoster)

- Lyssavirus (Rabies, Tollwut)

- (...)

Verschiedene bakterielle Exotoxine werden durch neuronale Pforte bzw. über axonalen Transport ins ZNS transportiert:

- Botulinustoxin (schlaffe Lähmung)

- Tetanospasmin (spastische Lähmung)

(1) Lokale Infektion durch meist mukokutane Infektion (d.h. an Übergang von Plattenepithel zu Schleimhaut) mit lokaler Virusreplikation (sog. Primoinfektion). Lokale klinische Manifestation, häufig auch asymptomatisch

(2) Dissemination über Gefässsystem und Neurone

(2.1) Hämatogene Dissemination wird aufgrund von Immunantwort mit HSV-typenspezifischen Ak verhindert und führt daher nur zu transitorischen Virämie

(2.2) Eindringen in Viren ermöglicht den Viren einen Schutz vor dem Immunsystem bzw. vor Immunreaktionen. Viren wandern durch retrograden axonalen Transport zum Zellkern.

(3) Innerhalb Neurone (in sensorischen Ganglien) können Viren über lange Zeit hinweg in Ruhephase (d.h. ohne Virusreplikation) verweilen (sog. Latenzphase)

(4) Reaktivierung durch verschiedene Stimuli (Entzündung, Stress, Trauma, Infektionen etc.) führt zu anterogradem axonalen Transport entlang Nervenfaser und zum Rezidiv (erneute klinische Manifestation)

Bei Erwachsenen in 95% durch HSV1, bei Neugeborenen häufiger durch HSV2

HSV Enzephalitis kann sowohl im Rahmen einer Erstinfektion (ca. 33%), wie auch im Rahmen eines Rezidivs (66%)

Pathogenetisch erfolgt die Infektion durch transneuronalen axonalen Transport:

- Bei Rezidivierung häufig Eintritt über N. Trigeminus

- Bei Erstinfektion meist Eintritt über N. olfactorius

Transport ist meist ein asymptomatischer Prozess. Erst innerhalb des ZNS kommt es zur einer intrazerebralen lytischen Infektion (schwerste Enzephalitis). Dabei haben Viren eine Vorliebe für Temporallappen, wo nach Infektion charakteristische Reaktionen ablaufen:

- Virusreplikation

- Immunreaktion

- Gewebezerstörung

Klinik:

- Neurologische Ausfälle

- Epileptische Anfälle

(1) Primäre lokale epitheliale Infektion

- Teilweise Symptome (lokalisiert katarrhalische Symptomatik

- Primäre (lokale) Virusreplikation

(2) Durch hämatogene Dissemination kommt es zur primären Virämie und zum Organbefall mit generalisierten vesiculo-pustulösen Exanthemen (Sternenhimmel), als klinische Manifestation der Windpocken

(3) Ausgehende vom Organbefall kommt es zur sekundären Virämie und via. retrogradem axonalen Transport zum Rückzug vonViren in sensorische Ganglien des Rückenmarks, wo sie währen Jahren im Ruhezustand persistieren können (sog. Latenzphase)

(4) Durch Immunsystem werden Viren in Ganglien im Schacht gehalten. Mit Alterung und Abschwächung des Immunsystems kann es zur Reaktivierung und zur Latenten VZV Infektion kommen. Viren wandern via. anterogradem axonalen Transport den sensorischen Nerven entlang in Peripherie. Entlang der Dermatome findet eine Virusreplikation mit klinischer Manifestation statt ( latente VZV Infektion oder sog. Gürtelrose)

= Klassisches neuroinvasives Bakterium

Gram-negative aerobe Diplokokken, bei denen 12 Serogruppen unterschieden werden (anhand Polysaccharid-Kapsel), bei denen Mehrheit apathogene nicht invasive Meningokokken sind. 90% Infektionen durch Gruppe B und C

Hauptübertragungsweg ist Tröpfcheninfektion (respiratorische Tröpfchen) mit max. 2m Flugstrecke (Anhusten, Niesen, Küssen, enge Verhältnisse)

Weltweit ca. 150'000 Todesfälle pro Jahr (> 90% in Entwicklungsländern) und vielen mit dauerhaften neurologischen Schädigungen (ca. 20%)

In CH 100 - 200 Fälle / Jahr, wobei hauptsächlich Kinder <12 Monaten und Jugendliche (15 - 19 Jahre) betroffen sind

Im Sub-Sahara Meningitis-Gürtel in Intervallen von 5 - 12 Jahren Epidemien.

Wichtig: Meningokokken-Sepsis mit hoher Letalität verbunden, während Meningokokken-Meningitis guten Verlauf zeigt (88% ohne bleibende Schäden, Letalität ca. 7%). Folgeschäden (Hörverlust, Hemiparese, Kognitionseinschränkung bei < 8%)

Wichtigsten neuroinvasiven Erreger der bakteriellen Meningitis:

- N. meningitidis (Kleinkindern und Jugendlichen) (!!!)

- Strept. Pneumoniae (ab dem 1. Monat, häufister Erreger der bakt. Meningitis) (!!!)

- Gruppe B Streptokokken (v.a. bei Neugeborenen im 1. Monat)

- Listeria monozytogenes (v.a. bei schwachem Immunsystem, d.h. Neugeborene und ältere Menschen)

- Hämophilus influenzae Typ B (seit Impufng an Bedeutung verloren)

Wichtig: Ca. 80% der bakt. Meningitiden durch N. meningitidis und S. pneumoniae (im Alter zunehmend auch L. monozytogenes)

Wichtig: N. meningitidis und H. influenza verursachen bevorzugt eitrige Meningitis (Konvexitätsmeningitis oder basale Meningitis)

(1) Infektion

1. Kolonialisation der Mukosa

2. Invasion von Mukosa und Submukosa

3. Invasion des Gefässsystems und hämatogene Dissemination (Bakteriämie)

4. Durchbruch der BHS

- Direkt durch traumatische Einwirkung

- Parazellulärer Transport

- Transzellulärer Transport (Rezeptor-vermittelte Endozytose, überleben im Endosom und basolaterales Verlassen des Epithels)

5. Bakterielle Vermehrung (optimale Bedingungen mit explosionsartiger Vermehrung)

(2) Entzündung

1. Starken Immunantwort durch Produktion von Zytokine und Chemokinen

2. Massive Invasion von neutrophilen Granulozyten

3. Freisetzung von Enzymen (Protease) und Mediatoren (Radikale etc.), welche das Hirngewebe schädigen können

(3) Hirnschaden (in Kortex, Hippocampus, Innenohr)

Schädigung durch verschiedene Faktoren, welche sich teils gegenseitig amplifizieren:

- Hirnödem (Druck)

- Blutflussreduktion (Ischämie)

- Vaskulitis (Schädigung der Gefässe und der Barriere)

- Direkte Neurotoxizität

Virulenzfaktoren:

- Polysaccharidkapsel = Überleben im Blutstrom (Schutz vor Phagozytose)

- Pili (Typ 4) mit Adhäsinen = Andocken an Wirtszelle

- Endotoxine (LPS) = Oberflächenstruktur welche starke Entzündungsreaktion auslöst (teils Bildung vesikulären, LPS-haltiger Membranfragmenten, sog. Blebs, welche Entüzündungsreaktion multiplizieren)

= Klassisch neuroinvasives Bakterium

Gram-positive Diplokokken

Pneumokokken-Meningitis ist (insbesondere im Vergleich mit Meningokokken-Meningitis) mit einer hohen Letalität (ca. 30%) verbunden. Nur ca. 50% zeigen keine bleibenden Schäden. Neurologische Folgeschäden (bei ca. 50%):

- Höhrverlust (ca. 22%)

- Hemiparese (ca. 7%)

- Kognitive Behinderung (ca. 25%)

Pathologie:

- Ansammlung segmentkerniger Granulozyten (v.a. Neutrophile)

- Paravasale Fibrinfäden

- Ödematöse Veränderung der Struktur

- Hyperämie

- Evtl. Thormben (Komplikationen)

- Im Verlauf auch Nekrosen

Komplikationen:

- Hirnödem (!!!)

- Eiteransammlung in inneren und äusseren Liquorräumen

- Abszedierung

- Hydrocephalus occlusus oder malresorptivus (!!!)

- Vasculitis mit aseptischer Entzündung und teils multiplen Infarkten (!!!)

- Septische Sinusthrombose (durch Reduktion Blutfluss) mit Hämorrhagien (!!!)

- Innenohrschwerhörigkeit (Bakterien aus Subarachnoidalraum über Aquäductus cochleae ins Innenohr, Zerstörung der Haarzellen)

- Sepsis mit disseminierter intravasaler Gerinnung DIC (sog. Waterhouse-Friedrichsen-Syndrom

- Multi Organe Failure

Letalität beträgt ca. 20%

Wichtig ist, dass eine Menignitis (insbesondere bei schweren Verläufen) nicht separat von einer Enzephalitis betrachtet werden darf, weil beide Prozesse ineinander übergreiffen können!

Klinische Zeichen der Meningitis:

- Fieber (!!!)

- Kopfschmerzen (!!!)

- Meningismus (!!!)

- Photophobie

- Erbrechen

- Gelenk- und Muskelschmerz

Klinische Zeichen der Enzephalitis:

- Quantitative und qualitative Bewusstseinsstörungen

- Fokal-neurologische Symptome

- Krämpfe

Pathophysiologische Faktoren:

- Systemischer Infekt (durch Bakteriämie bzw. Immunantwort) = Fieber, Gelenk- und Muskelschmerzen

- Meningeale Entzündung = Meningismus, Hirn-Nervenlähmung

- Zerebrale Vaskulitis (durch meningeale Entzündung) = Fokale neurologische Ausfälle, Anfallsleiden

- Erhöhter Hirndruck (durch meningeale Entzündung, Vaskulitis, Hirnödem) = Bewusstseinstrübung, Kopfschmerzen, Hirn-Nervenlähmung, Anfallsleiden

(1) Klinik

(2) Liquoruntersuchung (Lumbalpunktion = wichtigste Untersuchung)

- Liquordruck (normal 6 - 18 cm H2O)

- Zellzahl und Zellart

- Glukose (normale ca. 60% des Blutglucosewertes), Protein, Laktat

- Bakterienkultur (Nachweis in 80% der Fälle innert 48 h nachweisbar)

ACHTUNG: Lumbalpunktion bei Raumforderungen im Gehirn oder erhöhtem intrakraniellen Druck kontraindiziert!

(3) Bildgebende Verfahren

- CT

- Sonografie (bei Kleinkindern)

(4) Blutuntersuchung (entzündungstypische Veränderungen)

- CRP

- Protein

- Blutbild

- Blutkultur (Bakteriämie)

Durch Infektion der Erythrozyten mit P. falciparum kommt es zu Expression von Adhäsionsproteinen, welche zur Bindung von Ery an Endothelzelle bewirken. Adhäsion bewirkt eine vaskuläre Obstruktion und ischämische Schädigung des Hirnparenchyms (cerebrale Malaria)

Endokarditis hauptsächlich durch:

- Staphylokokkus aureus

- Streptokokkus spp.

- Enterococcus spp.

Mechanisch beanspruchte intravasale Regionen werden bevorzugt von Mikroben bei transitorischen Bakteriämie besiedelt (insbesondere Herzklappen). Es kommt zur Ausbildung von Vegetationen (= Biofilm-ähnliche Auflagerungen aus Bakterien, Thrombozyten, Fibrin etc.)

Konsequenzen:

(1) Klappenfunktionsstörung und Klappendestruktion

(2) Mikro- und Makroembolien (septischer Embolus)

ZNS-Manifestation der Endokarditis:

- Embolie = Ischämie, Infarkt, Abszess

- Endokarditis + Meningitis

- Mykotische Aneurismen (Gefässwandbefall)

Symptomatik durch systemische und cerebrale Beteiligung

- Fieber

- Encephalopathie

- Verwirrung

- Kopfschmerz

- fokale neurologische Ausfälle

- Krampfanfälle

Neuronale Dissemination (durch axonalen Transport)

- Viren (HSV, VZV, Tollwut)

- Toxine (Botulinumtoxin, Tetanustoxin)

Hämatogene Dissemination

- Parazelluläre und transzelluläre Invasion (N. meningitidis, S. pneumoniae)

- Transendotheliale leukozytäre Migration (L. monozytogenes)

- Adhäsion und Obstruktion (P. falciparum)

- Okklusion/ Embolisierung (Endokarditis S. aureus, Strept. spp., Enterococcus spp.)

(1) Gewahrsein von selbst (= interne Perspektive) und Umgebung (= externe Perspektive)

- wenig Aussage über Gehirn

+ intuitive Definition

(2) Integration von verschiedenen funktionellen Komponenten bzw. verschiedener Komplexizitätsgrade

- vegetativ (Vigilanz + Core-Self)

- emotionell

- kognitiv (Luzidität + autobiographical self)

ü(1) Primitive (vegetative) Integrationsebene (Protoreptilisches Gehirn)

- Hauptsächlich Hirnstamm beteiligt

- Bleibt bei starker Hirnschädigung zurück

(2) Emotionelle Integrationsebene (Paläoanimalisches Gehirn)

(3) Kognitive Integrationsebene (Neomammalisches Gehirn)

Relevante anatomische Strukturen des Bewusstseins

- Hirnstamm (sog. ARAS)

- Thalamus

- Kortex

Neurophysiologische Prozesse des Bewusstseins

- Aktivierung des Gehirns (hauptsächlich aszendierend, teils auch deszendierend) = Vigilanz (wakefulness, level of consciousness)

- Synchronisierung von Neuronen (zeitlich und räumlich) = Luzidität (wareness, Content of Consciousness)

Klinisch relevante Unterteilung von Störungen des Bewusstseins:

- Störungen der Vigilanz

- Störungen der Luzidität

Wichtig ist, dass grundsätzlich die Luzidität eine Vigilanz voraussetzt!

Wird wesentlich durch verschiedene Neurotransmittersystem erzeugt und moduliert

- Dopaminerges System

- Serotoninerges System

- Noradrenerges System

Es handelt sich um verschiedene Neuronensysteme mit verschiedenen Neurotransmitter, welche hauptsächlich vom Hirnstamm ausgehen und einerseits zum Thalamus, andererseits in extra-thalamische Regionen projizieren. Durch Projektion in verschiedene Areale und durch Freisetzung unterschiedlicher Transmitter können verschiedene Modalitäten der der Wachheit erzeugt werden (was insbesondere bei Läsion verschiedener Hirnregionen erkennbar wird)

Wichtig ist, dass diese Systeme durch verschiedenste Systeme beeinflusst werden!

Wichtig ist, das der Kortex für ein Bewusstsein nicht nur allgemein aktiviert sein muss, sondern verschiedene Neurone auch zeitlich und räumlich synchronisiert funktionieren müssen! Ein klares Bewusstsein entsteht durch gezielte Aktivierung und Synchronisierung von Neuronen.

Wichtiges Areal für Bewusstsein ist postero-medialer Cortex

NREM-Schlaf

Anästhesie

Sopor/Koma

REM Schlaf

Verwirrtheit

Demenz

Vegetativer Zustand

Kriterien:

- Geschlossene Augen

- Keine Sprache (nur unverständliche Laute)

- Keine gezielte Motorik (auf Reize)

- Zustand, der > 1h dauert (im Vergleich zur Syncope)

Pathophysiologie:

(1) Kortikale Dysfunktion

- Störung der Luzidität durch Schädigung Neurone

- Störung der Vigilanz durch Schädigung deszendierender Kreise zum Hirnstamm (meist nur von kurzer Dauer --> Erholung)

(2) Hirnstamm-Dysfunktion (primär oder sekundär)

- Störung der Vigilanz durch Schädigung der aszendierenden Kreise zum Grosshirn

- Läsionen müssen bilateral und hauptsächlich im pontomesencephalen Bereich sein (Gegenseite kann kompensieren)!

CT und MRI

- Hirnschlag

- SHT

- (...)

Labor

Liquor

Mesencephalon (N. oculomotorius)

- Pupillenreflex

- Augenbewegungen

Pons (N. trochlearis, N. trigeminus, N. abducens)

- Korneareflex

- Augenbewegungen

Medulla oblongata (N. glossopharyngeus, N. vagus)

- Pharyngealer Reflex (Würgreflex)

- Trachealer Reflex (Hustenreflex)