Antiepileptika (Antikonvulsiva)
Antiepileptika (Antikonvulsiva)
Antiepileptika (Antikonvulsiva)
Epilepsie: WM, Ursachen
• neurologische Erkrankung des ZNS
• gesteigerte Erregbarkeit zentraler, vernetzter Neuronengruppen mit spontaner synchroner (gleichzeitig) Entladung
• Senkung der Krampfschwelle: anfallsartige Störungen des Bewusstseins und krampfartige Anfälle
• Ursachen: vielfältig, z.B. Hirnverletzungen, Entzündungen, Tumore, Vergiftungen, Geburtstraumen (Zangengeburt, mechanissche Verletzung,..)etc.
Epilepsie: Pathophysiologie
Ionenkanalerkrankung -> nicht generalisiert, sondern lokalisiert
• physiologisches Gleichgewicht von exzitatorischen (Glutamat, Aspartat, Glycin [an NMDA Rezeptor exzitatorisch, an eigenem Rezeptor inhibitorisch]) und inhibitorischen Neurotransmittern (GABA) ist gestört.
• Ionenkanal-Erkrankungen (K+, Na+ und Ca2+)
• Ausmaß der Anfälle ist abhängig von Umfang des Ungleichgewichts und der Lokalisation.
Therapie: primäres Ziel und Herangehensweise
• Primäres Ziel: Anfallsfreiheit
• Prinzip: Selektive Modulation der gestörten Erregbarkeit von Neuronen
• Meist Zusammenspiel mehrerer unterschiedlicher Mechanismen pharmakodynamischer Einzeleffekte.
Einteilung der Antiepileptika in Klassen:
Meistens Multitarget-Inhibitoren, selten selektiv
1. Inhibitoren spannungsabhängiger Ionenkanäle (K+, Na+ und Ca2+ => besonders wichtig)
2. Modulatoren Ligand-gesteuerter Ionenkanäle (GABAA, NMDA-Rezeptor-Modulatoren)
3. Inhibitoren des GABA-Transporters
4. Inhibitoren der GABA-Transaminase
5. unbekannter Wirkmechanismus (eher präventiver Einsatz)
Molekulare Angriffspunkte der Antiepileptika
Übersicht Antiepileptika, deren Target und HWZ
Inhibitoren spannungsabhängiger Ionenkanäle: Wirkprinzip
Spannungsabhängige Ionenkanäle vermitteln Depolarisation postsynaptischer Neuronen durch Einstrom von Na+ und Ca2+.
=> Inhibitoren hemmen Stimulation von exzitatorischen Neuronen und heben damit die Krampfschwelle an.
- können Membranen gut überwinden
- unterschiedliche Strukturen -> unterschiedliche Targets
Carbamazepin
Antiepileptikum
• vgl. TCA, jedoch keine basische Seitenkette sondern Amid/Harnstoff, sehr alt
• Angriff: Na+-Kanal (relativ spezifisch)
das einzige spezifische!!!!! Rest ist unspezifisch, MERKÖÖN
Oxcarbazepin
Antiepileptikum
• Prodrug: cytosolische Ketoreduktase reduziert zum aktiven Monohydroxy-Derivat des Carbamazepins
• Angriff: Na+-Kanal, K+- und Ca2+-Kanal, Glutamatfreisetzung -> breites Wirkungsspektrum
• weniger NW als Carbamazepin => bei selektivem Angriff kann der Rest durch den Körper hochmoduliert wirden, weshalb mehr NW sind, wenn nur ein Rezeptor spezifisch angegriffen wird als wenn mehrere Targets angegriffen werden (multitarget)
α-UE des Natriumionenkanals: Aufbau, welche Segmente sind wichtig?
• sechs helikale Segmente bilden eine Domäne, insg. vier Domänen bilden Kanal
• Wichtig sind S4-Segmente: steuern die Spannungsabhängigkeit
• Antiepileptika: binden an S6-Segmente und blockieren den Ionenkanal
Calciumionenkanäle: Funktion, welche Typen
• verantwortlich für Rhythmik der Neuronenentladung und Neurotransmitterausschüttung
• insbesondere T-Typ Calciumkanal (low-voltage-activated channel): Hemmung führt zur Erhöhung der Krampfschwelle.
• high-voltage-activated channels (Typ L-[L:am wichtigsten], N-, Q-, R-) regulieren präsynaptische Neurotransmitterfreisetzung
Valproinsäure
Antiepileptikum
chemische Bezeichnung: 2-Propylpentansäure
Angriff: Na+- und Ca2+-Kanäle, GABA-Transaminase
Phenytoin
• einziges Hydantoin, das noch therap. genutzt wird
• C(5): prochiral
• Angriff: (Na+-Kanal)
ist NH-acid!
Topiramat
Antiepileptikum
D-Fructopyranose-Derivat (Zuckerderivat, sehr unspezifisch), Sulfamat-Struktur,
Angriff: Na+-Kanal, GABAA-Rezeptor, Kainat- und AMPA-Rezeptor
Lamotrigin
Antiepileptikum
Angriff: Na+-Kanal, Ca2+-Kanal
Zonisamid
Antiepileptikum
Angriff: Na+-Kanal, Ca2+-Kanal, Modulation von GABA
lange HWZ: Kumulationsgefahr!
Ethosuximid und Mesuximid
Antiepileptikum
racemische WS, Phenytoin-Derivate (N gegen CH2 ausgetauscht)
Angriff: Ca2+-Kanal (T-Typ) -> erhöhen Krampfschwelle
Mesuximid-N-Demethylierung: aktiver Metabolit
OH-Ethyl-Ethosuximid: inaktiv
Inhibitoren spannungsabhängiger Ionenkanäle: GABA-Strukturanaloga Gemeinsamkeit
Binden allesamt an spannungsabhängigen L-Typ Ca2+-Kanal wirken stark auf Neurotransmitter-Freisetzung
Gabapentin
Antiepileptikum
überwindet im Gegensatz zur GABA die B/H-Schranke.
hat quasi GABA in der "Mitte" (das rote), ist aber lipophiler -> kann ins ZNS eindringen
Pregabalin
Antiepileptikum
• S-konfiguriertes Isobutylderivat der GABA
• keine Interferenz mit CYPs
rot: GABA Teilstruktur , lipophil, dringt ins ZNS
Vigabatrin
Antiepileptikum Inhibitor der GABA-Transaminase:
Vi steht fürVinyl
• Vinyl-Derivat der GABA
• als Racemat eingesetzt: S-Enantiomer hemmt GABA-Transaminase irreversibel via reaktive Vinyl-Gruppe (kovalente Bindung)
Reaktionsmechanismus:
1. Bildung eines Aldimins durch Kondensation der Aldehydgruppe des Pyridoxalphosphats (Vitamin B6) mit der Aminofunktion des Vigabatrins.
2. Umwandlung zur α,β-ungesättigten Aza-analogen Carbonylverbindung.
3. Nach Michael-artigen Reaktion mit Lysin des Enzyms entsteht Komplex aus GABA-Transaminase – Vigabatrin – Vitamin B6
• Wichtige Nebenwirkung: Gesichtsfeldausfälle
• Wird kaum metabolisiert!
Modulatoren von NMDA-Rezeptoren (Ligand- gesteuerter Ionenkanal), Aufbau
• erregende Neurotransmission, für Na+ und Ca2+ durchlässig, durch Mg2+ verschlossen.
• Öffnung des NMDA-Kanals: durch Glutamat-Freisetzung + Glycin als Co-Agonist
• Antagonisten: Lamotrigin, Topiramat, Felbamat.
Modulatoren der GABAergen Signaltransduktion: GABA Synthese und Abbau durch welche Enzyme? Wie kann die GABA-Wirkung an den jeweiligen Rezeptoren erhöht werden? Wirkstoffe und deren WM
GABA-Stoffwechsel:
• Biosynthese: aus Glutamat durch Glutamat-Decarboxylase
• Abbau: GABA-Transaminase
• GABA-Transporter: Wiederaufnahme in Vesikel.
=> Erhöhung der GABA-Wirkung:
a) Blockade des GABA-Transporters
b) Hemmung der GABA-Transaminase
c) Agonismus am GABAA-Rezeptor
Wirkstoffe:
3a) Primidon, Phenobarbital, BZD (Agonisten am GABAA-Rezeptor)
3b) Felbamat (Agonist am GABAA-Rezeptor) -> NMDA Rezeptorantagonist -> exzitatorisch gehemmt, inhibitorisch via GABA verstärkt
4) Vigabatrin (Blockades der GABA-Transaminase)
5) Tiagabin (Hemmung des GABA-Transporters)
Barbitursäure
Antiepileptikum
• Kondensationsprodukt aus Harnstoff und Mevalonsäure
• bei pH 7: Anion, keine Überwindung der B/H-Schranke
Primidon
Antiepileptikum
Prodrug:
• Acidität gesenkt und Lipophilie durch Phenylrest erhöht: B/H-Passage!
• Angriff: β-UE des GABAA-Rezeptors
• aktive Metabolite
Phenobarbital
Antiepileptikum
• Acidität gesenkt und Lipophilie durch Phenylrest erhöht: B/H-Passage!
• Angriff: β-UE des GABAA-Rezeptors
Primidon Metabolismus
Felbamat
Antiepileptikum
• moduliert zahlreiche Ionenkanäle
• Agonist am GABAA-Rezeptor
• NMDA-Antagonist
-> ideales Profil
• hepatotoxischer Metabolit: 2-Phenylpropenal -> durch Spaltung der Carbaminsäureester
Tiagabin
>Antiepileptikum: Inhibitor des GABA-Transporters
• R-konfiguriertes Nipecotsäurederivat (zur Therapie)
• hemmt präsynaptisch lokalisiertes GABA-Transportprotein
• gut ZNS gängig
• sehr selektiv!
GABA (rot): ist auch speziell konfiguriert, deshalb nur ein Enantiomer wirksam!
Vigabatrin Wirkmechanismus Darstellung
Levetiracetam
Antiepileptikum, unbekannter Wirkmechanismus
L: Linksdrehend
et: Ethyl
am: Lactam
• protektive Wirkung auf Epileptogenese
• strukturelle Ähnlichkeit mit Nootropikum Piracetam
• nur S-Enantiomer ist wirksam
• Wirkungsmechanismus ist unbekannt; Bindung an Vesikelprotein in Vesikeln
der präsynaptischen Nervenendigungen(?)
Sultiam
Antiepileptikum, unbekannter Wirkmechanismus
• Sulfanilamid-Derivat
• Mechanismus unklar
Pharmakokinetik und Interaktionen von Antiepileptika
Resorption: meist schnell (Carbamazepin, Phenobarbital u. Phenytoin langsam)
BV: gut, meist über 90%
Therapeutische Breite: teils gering
HWZ: sehr unterschiedlich, zwischen 2-129 h
Metabolismus:
• CYP3A4-Induktoren: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
=> senken Konz anderer Antiepileptika (Lamotrigin, Tiagabin, Valproinsäure) und anderer CYP-verstoffwechselter Wirkstoffe
• CYP2C9 Inhibitor: Topiramat
=> Phenytoinkonz. steigt an.-> hat aber geringe therapeutische Breite!
• Häufig aktive Metabolite: CAVE: Halbwertszeiten verlängert und Kumulation.
Wie lange erfolgt eine Therapie mit Antiepileptika?
dauerhaft ein leben lang, ab und zu Absetzversuche möglich
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Flashcards
Epilepsie: WM, Ursachen
• neurologische Erkrankung des ZNS
• gesteigerte Erregbarkeit zentraler, vernetzter Neuronengruppen mit spontaner synchroner (gleichzeitig) Entladung
• Senkung der Krampfschwelle: anfallsartige Störungen des Bewusstseins und krampfartige Anfälle
• Ursachen: vielfältig, z.B. Hirnverletzungen, Entzündungen, Tumore, Vergiftungen, Geburtstraumen (Zangengeburt, mechanissche Verletzung,..)etc.
Epilepsie: Pathophysiologie
Ionenkanalerkrankung -> nicht generalisiert, sondern lokalisiert
• physiologisches Gleichgewicht von exzitatorischen (Glutamat, Aspartat, Glycin [an NMDA Rezeptor exzitatorisch, an eigenem Rezeptor inhibitorisch]) und inhibitorischen Neurotransmittern (GABA) ist gestört.
• Ionenkanal-Erkrankungen (K+, Na+ und Ca2+)
• Ausmaß der Anfälle ist abhängig von Umfang des Ungleichgewichts und der Lokalisation.
Therapie: primäres Ziel und Herangehensweise
• Primäres Ziel: Anfallsfreiheit
• Prinzip: Selektive Modulation der gestörten Erregbarkeit von Neuronen
• Meist Zusammenspiel mehrerer unterschiedlicher Mechanismen pharmakodynamischer Einzeleffekte.
Einteilung der Antiepileptika in Klassen:
Meistens Multitarget-Inhibitoren, selten selektiv
1. Inhibitoren spannungsabhängiger Ionenkanäle (K+, Na+ und Ca2+ => besonders wichtig)
2. Modulatoren Ligand-gesteuerter Ionenkanäle (GABAA, NMDA-Rezeptor-Modulatoren)
3. Inhibitoren des GABA-Transporters
4. Inhibitoren der GABA-Transaminase
5. unbekannter Wirkmechanismus (eher präventiver Einsatz)
Molekulare Angriffspunkte der Antiepileptika
Übersicht Antiepileptika, deren Target und HWZ
Inhibitoren spannungsabhängiger Ionenkanäle: Wirkprinzip
Spannungsabhängige Ionenkanäle vermitteln Depolarisation postsynaptischer Neuronen durch Einstrom von Na+ und Ca2+.
=> Inhibitoren hemmen Stimulation von exzitatorischen Neuronen und heben damit die Krampfschwelle an.
- können Membranen gut überwinden
- unterschiedliche Strukturen -> unterschiedliche Targets
Carbamazepin
Antiepileptikum
• vgl. TCA, jedoch keine basische Seitenkette sondern Amid/Harnstoff, sehr alt
• Angriff: Na+-Kanal (relativ spezifisch)
das einzige spezifische!!!!! Rest ist unspezifisch, MERKÖÖN
Oxcarbazepin
Antiepileptikum
• Prodrug: cytosolische Ketoreduktase reduziert zum aktiven Monohydroxy-Derivat des Carbamazepins
• Angriff: Na+-Kanal, K+- und Ca2+-Kanal, Glutamatfreisetzung -> breites Wirkungsspektrum
• weniger NW als Carbamazepin => bei selektivem Angriff kann der Rest durch den Körper hochmoduliert wirden, weshalb mehr NW sind, wenn nur ein Rezeptor spezifisch angegriffen wird als wenn mehrere Targets angegriffen werden (multitarget)
α-UE des Natriumionenkanals: Aufbau, welche Segmente sind wichtig?
• sechs helikale Segmente bilden eine Domäne, insg. vier Domänen bilden Kanal
• Wichtig sind S4-Segmente: steuern die Spannungsabhängigkeit
• Antiepileptika: binden an S6-Segmente und blockieren den Ionenkanal
Calciumionenkanäle: Funktion, welche Typen
• verantwortlich für Rhythmik der Neuronenentladung und Neurotransmitterausschüttung
• insbesondere T-Typ Calciumkanal (low-voltage-activated channel): Hemmung führt zur Erhöhung der Krampfschwelle.
• high-voltage-activated channels (Typ L-[L:am wichtigsten], N-, Q-, R-) regulieren präsynaptische Neurotransmitterfreisetzung
Valproinsäure
Antiepileptikum
chemische Bezeichnung: 2-Propylpentansäure
Angriff: Na+- und Ca2+-Kanäle, GABA-Transaminase
Phenytoin
• einziges Hydantoin, das noch therap. genutzt wird
• C(5): prochiral
• Angriff: (Na+-Kanal)
ist NH-acid!
Topiramat
Antiepileptikum
D-Fructopyranose-Derivat (Zuckerderivat, sehr unspezifisch), Sulfamat-Struktur,
Angriff: Na+-Kanal, GABAA-Rezeptor, Kainat- und AMPA-Rezeptor
Lamotrigin
Antiepileptikum
Angriff: Na+-Kanal, Ca2+-Kanal
Zonisamid
Antiepileptikum
Angriff: Na+-Kanal, Ca2+-Kanal, Modulation von GABA
lange HWZ: Kumulationsgefahr!
Ethosuximid und Mesuximid
Antiepileptikum
racemische WS, Phenytoin-Derivate (N gegen CH2 ausgetauscht)
Angriff: Ca2+-Kanal (T-Typ) -> erhöhen Krampfschwelle
Mesuximid-N-Demethylierung: aktiver Metabolit
OH-Ethyl-Ethosuximid: inaktiv
Inhibitoren spannungsabhängiger Ionenkanäle: GABA-Strukturanaloga Gemeinsamkeit
Binden allesamt an spannungsabhängigen L-Typ Ca2+-Kanal wirken stark auf Neurotransmitter-Freisetzung
Gabapentin
Antiepileptikum
überwindet im Gegensatz zur GABA die B/H-Schranke.
hat quasi GABA in der "Mitte" (das rote), ist aber lipophiler -> kann ins ZNS eindringen
Pregabalin
Antiepileptikum
• S-konfiguriertes Isobutylderivat der GABA
• keine Interferenz mit CYPs
rot: GABA Teilstruktur , lipophil, dringt ins ZNS
Vigabatrin
Antiepileptikum Inhibitor der GABA-Transaminase:
Vi steht fürVinyl
• Vinyl-Derivat der GABA
• als Racemat eingesetzt: S-Enantiomer hemmt GABA-Transaminase irreversibel via reaktive Vinyl-Gruppe (kovalente Bindung)
Reaktionsmechanismus:
1. Bildung eines Aldimins durch Kondensation der Aldehydgruppe des Pyridoxalphosphats (Vitamin B6) mit der Aminofunktion des Vigabatrins.
2. Umwandlung zur α,β-ungesättigten Aza-analogen Carbonylverbindung.
3. Nach Michael-artigen Reaktion mit Lysin des Enzyms entsteht Komplex aus GABA-Transaminase – Vigabatrin – Vitamin B6
• Wichtige Nebenwirkung: Gesichtsfeldausfälle
• Wird kaum metabolisiert!
Modulatoren von NMDA-Rezeptoren (Ligand- gesteuerter Ionenkanal), Aufbau
• erregende Neurotransmission, für Na+ und Ca2+ durchlässig, durch Mg2+ verschlossen.
• Öffnung des NMDA-Kanals: durch Glutamat-Freisetzung + Glycin als Co-Agonist
• Antagonisten: Lamotrigin, Topiramat, Felbamat.
Modulatoren der GABAergen Signaltransduktion: GABA Synthese und Abbau durch welche Enzyme? Wie kann die GABA-Wirkung an den jeweiligen Rezeptoren erhöht werden? Wirkstoffe und deren WM
GABA-Stoffwechsel:
• Biosynthese: aus Glutamat durch Glutamat-Decarboxylase
• Abbau: GABA-Transaminase
• GABA-Transporter: Wiederaufnahme in Vesikel.
=> Erhöhung der GABA-Wirkung:
a) Blockade des GABA-Transporters
b) Hemmung der GABA-Transaminase
c) Agonismus am GABAA-Rezeptor
Wirkstoffe:
3a) Primidon, Phenobarbital, BZD (Agonisten am GABAA-Rezeptor)
3b) Felbamat (Agonist am GABAA-Rezeptor) -> NMDA Rezeptorantagonist -> exzitatorisch gehemmt, inhibitorisch via GABA verstärkt
4) Vigabatrin (Blockades der GABA-Transaminase)
5) Tiagabin (Hemmung des GABA-Transporters)
Barbitursäure
Antiepileptikum
• Kondensationsprodukt aus Harnstoff und Mevalonsäure
• bei pH 7: Anion, keine Überwindung der B/H-Schranke
Primidon
Antiepileptikum
Prodrug:
• Acidität gesenkt und Lipophilie durch Phenylrest erhöht: B/H-Passage!
• Angriff: β-UE des GABAA-Rezeptors
• aktive Metabolite
Phenobarbital
Antiepileptikum
• Acidität gesenkt und Lipophilie durch Phenylrest erhöht: B/H-Passage!
• Angriff: β-UE des GABAA-Rezeptors
Primidon Metabolismus
Felbamat
Antiepileptikum
• moduliert zahlreiche Ionenkanäle
• Agonist am GABAA-Rezeptor
• NMDA-Antagonist
-> ideales Profil
• hepatotoxischer Metabolit: 2-Phenylpropenal -> durch Spaltung der Carbaminsäureester
Tiagabin
>Antiepileptikum: Inhibitor des GABA-Transporters
• R-konfiguriertes Nipecotsäurederivat (zur Therapie)
• hemmt präsynaptisch lokalisiertes GABA-Transportprotein
• gut ZNS gängig
• sehr selektiv!
GABA (rot): ist auch speziell konfiguriert, deshalb nur ein Enantiomer wirksam!
Vigabatrin Wirkmechanismus Darstellung
Levetiracetam
Antiepileptikum, unbekannter Wirkmechanismus
L: Linksdrehend
et: Ethyl
am: Lactam
• protektive Wirkung auf Epileptogenese
• strukturelle Ähnlichkeit mit Nootropikum Piracetam
• nur S-Enantiomer ist wirksam
• Wirkungsmechanismus ist unbekannt; Bindung an Vesikelprotein in Vesikeln
der präsynaptischen Nervenendigungen(?)
Sultiam
Antiepileptikum, unbekannter Wirkmechanismus
• Sulfanilamid-Derivat
• Mechanismus unklar
Pharmakokinetik und Interaktionen von Antiepileptika
Resorption: meist schnell (Carbamazepin, Phenobarbital u. Phenytoin langsam)
BV: gut, meist über 90%
Therapeutische Breite: teils gering
HWZ: sehr unterschiedlich, zwischen 2-129 h
Metabolismus:
• CYP3A4-Induktoren: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
=> senken Konz anderer Antiepileptika (Lamotrigin, Tiagabin, Valproinsäure) und anderer CYP-verstoffwechselter Wirkstoffe
• CYP2C9 Inhibitor: Topiramat
=> Phenytoinkonz. steigt an.-> hat aber geringe therapeutische Breite!
• Häufig aktive Metabolite: CAVE: Halbwertszeiten verlängert und Kumulation.
Wie lange erfolgt eine Therapie mit Antiepileptika?
dauerhaft ein leben lang, ab und zu Absetzversuche möglich
