Analgetika

Verarbeitung in der Peripherie

- Erregung von Nozizeptoren auf C- und Adelta-Fasern durch verschiedene Stimuli (Temp. Entzündung,...)

- Freisetzung von sich gegenseitig verstärkenden Mediatoren:

- Na, K, H, TNFalpha, IL-1beta, Substanz P, Bradykinin, Histamin, Prostaglandine

- Depolarisierung der Membran -> Auslösen von Aktionspotentialen

Pharmakologische Angriffspunkte in der Peripherie:

- COX-Hemmer inhibieren die PGE2-Synthese

- Lokalanästhetika hemmen Na-Kanäle

- Capsaicin desensibilisiert den TRPV1-R / Vanilloid-Rezeptor

- Opioide hemmen die Sensibilisierung des Vanilloid-Rezeptors

Verarbeitung im ZNS

- AP -> Öffnung spannungsabh. Ca-Kanäle -> Freisetzung von Glu und Substanz P

- postsynaptisch Erregung von AMPA- und NMDA-Rezeptoren

- Verstärkung der NMDA-vermittelten Erregungsübertragung durch Zytokine (aus Mikroglia) und Prostaglandine

- Reduktion der Glutamat- / Substanz-P-Freisetzung über absteigendes antinozizeptives System

- präsynaptische Opioid- und alpha2-Rezeptoren

Pharmakologische Angriffspunkte im ZNS

- Opioide über präsynaptische spinale und zentrale Opioid-Rezeptoren -> Hemmung Freisetzung Neurotransmitter

- Cyclooxygenase-Hemmer: Sensibilisierung von NMDA-Rezeptoren nimmt ab

- Ketamin: NMDA-Rezeptor-Block

- Lokalanästhetika: Na-Kanal-Block

- Flupirtin: Öffnung von K-Kanälen

- Ziconotid: Blockade präsynaptischer Ca-Kanäle -> Neurotransmitter-Freisetzung nimmt ab

Wirkmechanismus

- Hemmung der COX

- weitere, noch unbekannte (zentrale) Mechanismen

Wirkungen

- analgetisch (über COX-Hemmung verminderte Prostaglandin-induzierte Hyperalgesie)

- antipyretisch (PGE verstellt Sollwert im Hypothalamus)

- antiphlogistisch (nur ASS, NSAR)

- nur saure Substanzen können sich im sauren Entzündungsgewebe anreichern!

- Thrombozyten-Aggregationshemmung (nur ASS)

- Thrombozyten produzieren Thromboxan A2 -> vermittelt Vasokonstriktion

- Thrombozyten besitzten keinen Zellkern - können COX nicht nachproduzieren

- Endothel produziert Prostacyclin -> hemmt Thrombozytenaggregation und kann vom Endothel nachproduziert werden

--> Verschiebung des Gleichgewichts in Richtung Prostacyclin

Nebenwirkungen

- allergische Reaktionen

- Prostaglandine sinken, Leukotriene steigen (über LOX)

- Leukotriene bewirken Vasokonstriktion, Bronchiokonstriktion, Exsudation, Chemotaxis

- allergisch/toxische Knochenmarksschädigung

- unabh. von COX-Hemmung, Risiko: 1:1.000.000, Mortalität 10%

- ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen)

- gastrointestinale Störungen (Ulcera)

- PGE schützt Magenschleimhaut

- Prophylaxe: Protonenpumpenhemmer

- Nierenfunktionsstörungen (Na-H₂O-Retention, Diurese nimmt ab, Nierenversagen -> Analgetika-Niere)

- Autoregulation der Niere: Aufrechterhaltung der Nierenperfusion durch vermehrte PG-Freisetzung

- durch COX-Hemmung Unterbrechung der Autoregulation, Verschlechterung der Nierenfunktion

- Analgetika-Niere: nach jahrelanger Einnahme, v.a. nach hohen Dosen, begünstigend Kombinationspräparate mit psychotrop wirkenden Substanzen (Codein, Coffein)

- Hepatotoxizität

- erhöhte Blutungsneigung

- Schwangerschaft: Wehenschwäche, MDT-Blutungen beim Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli

- PGE und PGI an Offenhaltung des Ductus arteriosus Botalli beteiligt

Substanzen

- Phenazon, Prophyphenazon

- Metamizol (höchste analgetische Potenz aller Nicht-Opioid-Analgetika)

Wirkung

- analgetisch

- antipyretisch

- Metamizol gering spasmolytisch

Nebenwirkungen

- allergische Reaktionen

- allergisch/toxische Knochemarksschädigung

- Metabmilzol schnell i.v. Blutdruckabfall, Kreislaufschock

- Interaktionen mit anderen Pharmaka: Plasmaproteinbindung, Metabolisierung, tubuläre Sekretion

Indikationen

- keine Anwendung als Routine-Medikamente

- bei ischämischen Schmerzen, präfinalen Schmerzen, postoperativ, insbesondere von Hohlorganen

Substanzen

- Paracetamol

- Phenacetin

- 1986 außer Handel aufgrund interstitieller Nephritis (Phenacetin-Niere) und Methämoglobinbildung bei Säuglingen und Kleinkindern

Wirkung

- analgetisch

- antipyretisch

UAW

kurzzeitige/akute Gabe, therapeutische Dosen

- allgemein gut verträglich

- allergische Reaktionen

- G6P-DH-Mangel -> hämolytische Anämien

langdauernde Zufuhr

- Kopfschmerzen

- Anämie, schmutziggraublaue Zyanose

- interstitielle Nephritis, Nierenpapillennekrosen

- erhöhtes Risiko für Urothelkarzinome

Intoxikation

- 12-20g, bei vorgeschädigter Leber ab 4g

- Paracetamol-Inaktivierung in therapeutischen Dosen durch Glucuronidierung (55%) und Sulfatierung (30%)

- bei Intoxikation vermehrt Entstehung reaktiver Metabolite über das CYP-System

- Entgiftung bis zur Erschöpfung der Reserven durch Konjugation mit Glutathion

- nach Erschöpfung der Glutathion-Reserven -> Leberzellschädigung, sekundär Nierenversagen

- Therapie: N-Acetylcystein (ACC): Bereitstellung von -SH-Gruppen

Wirkung

- irreversible Hemmung der COX (Acetylierung)

- Thrombozyten-Aggregationshemmung (ab 30mg)

- analgetisch, antipyretisch (0,5-3g)

- antiphlogistisch (2-4g), da erst bei dieser Konzentration COX2 gehemmt wird

UAW

- allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.)

- ZNS-Störungen (Schwindel, Ohrensausen)

- GI-Störungen (Ulcera)

- Nierenfunktionsstörungen (Na/H₂O-Retention, Diurese nimmt ab, akutes Nierenversagen)

- Hepatotoxizität

- erhöhte Blutungsneigung (Thrombozyten-Aggregationshemmung, in hohen Dosen Hemmung der Synthese von Gerinnungsfaktoren)

- Hyperurikämie (in niedrigen Dosen Kompetition mit Harnsäure um Sekretionstransporter)

- in hohen Dosen Überwiegen der Hemmung der Harnsäure-Rückresorption -> urikosurische Wirkung

- Schwangerschaft: Wehenschwäche, MD-Blutungen beim Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli

- Reye-Syndrom bei Kindern, v.a. nach Influenza/Varizellen-Infektionen (Enzephalopathie + fettige Leberzelldegeneration)

- Intoxikation: >8-10g

- Hyperventialtion mit respiratorischer Alkalose, dann metabolische Azidose

Indikation

- Analgetikum

- Antipyrektikum

- Thrombozyten-Aggregationshemmung