Immunologie

Myeloide Progenitorzellen => Leukozyten (eosinophile, basophile, neutrophile), Monozyten, Erythrozyten, Blutplättchen, dendritische Zellen

Lymphoide Progenitorzellen => NK-Zellen, Lymphozyten (T-Zellen, B-Zellen)

1. 50-60%
2. Myeloide Progenitorzellen

3. => fangen Antigene ab und töten diese mit speziellen Netzen (NETs: neutrophil extracellular traps)
   => phagozytieren Antigene und setzen anti-mikrobielle Stoffe frei

4. Native Immunität

1. 1-5%
2. Myeloide Progenitorzellen
3. => säureliebend
   => dienen der Bekämpfung von parasitären Infektionen mithilfe chemischer Mediatoren in ihrer Granula (Histamine, Eosinophile Paroxidasen, Lipasen, Major Basic Proteins, etc.)
   => unterstützen die Reparatur geschädigten Gewebes (in der Spätphase)
4. Native Immunität

1. 0.01-0.3%
2. Myeloide Progenitorzellen

3. => kämpfen gegen parasitäre Infektionen
   => Funktion bei Allergien
   => Freisetzung von Histamin (=> erhöhte Gefässpermeabilität an der Infektionsstelle in der Frühphase) und Proteoglykanen (z.B. Heparin => erhöhte Fliessgeschwindikeit des Blutes an der Infektionsstelle in der Spätphase)

4. Native Immunität 

1. 20-40% (Leukozyten insgesammt)
2. => B-Lymphozyten: Differenzieren sich zu Plasmazellen (produzieren Antikörper) und Gedächniszellen (entschedened bei Impfungen)
   => T- Lymphozyten: Differenzieren sich zu T-Helferzellen und T-Killerzellen
3. Adaptive Immunität

1. 2-8%
2. Myeloide Progenitorzelle
3. => Monozyten: Zirkulieren im Plasma
   => Makrophagen (MPh): Differenzierte Form der Monozyten im Gewebe =>  phagozytieren Debris (Zellreste), tote Zellen und Antigene + aktivieren andere Immunzellen (bei Infektion)
   => Mastzellen: Zirkulieren als unreife Zellen und reifen im Gewebe => grosse Anzahl an Granula (Histamin und Heparin) => Gemeinsamkeiten mit basophilen Granulozyten in der Abwehr von Parasiten => Sehr wichtig bei Allergien
4. Native Immunität

1. ? %
2. Myeloide Progenitorzellen

3. => leiten die adaptive Immunantwort ein: Naive DCs erkennen Pathogene mit PRRs (common pathogen recognition receptors) im Gewebe => Phagozytose oder Pinozytose => Antigen-Präsentation an der Oberfläche der DCs
   => Wanderung der reifen DCs via Lymphe zu den Lymphknoten => Aktivierung von naiven Lymphozyten welche via HEVs (high endotehlial venules =>) aus dem Blut in die Lymphknoten gelangen (durch erleichterte Diapedese)

4. Native Immunität

1. ? %
2. Lymphoide Progenitorzellen
3. => erkennen abnormale Zellen auch in Abwesenheit von Antikörpern und MHC
   => erkennen den körpereigene MHC-Komplex: Fehlt dieser tötet die NKc Zellen ab 
   => wichtig bei der Bekämpfung intazelulärer Parasiten (z.B. Viren) und Tumorzellen
   => schnelle Immunantwort (3 Tage nach Infektion)
4. Native Immunität

Zentral: 

• Knochenmark (Bildung von Immunzellen)
• Thymus (Reifung von T-Zellen)

Periphere lymphatische Organe: Milz, Lymphknoten, MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue)

Milz (grösstes lymph. Organ):

• Rote Pulpa: Erythrozyten-Speicher + Blutfilter => Aussortieren von defekten Erythrozyten + Abbau durch Makrophagen => Rückgewinnung von Eisen, Verstoffwechslung von Hb.
• Weisse Pulpa: Antigene werden abfangen => Differenzierung + Vermehrung von T- und B-Lymphozyten

=> an den Kreuzungstellen der Lymphbahnen

=> Antigene aus dem Gewebe dienen hier zur Differenzierung von B- und T-Lymphozyten

MALT (mucosa associated lymphnoid tissue

• GALT (Gut-associated lymphnoid tissue): Mandeln, Appendix (Wurmfortsatz des Blinddarms), Peyer's Patches => spezialisierte M-Zellen (multi-fenstrated cells) fangen Antigenen von der Epitheloberfläche des Gastrointestinaltrakts ab 
• BALT (Bronchus-associated lymphnoid tissue) => fangen Antigene aus dem Atmungstrakt ab (nur bei Kindern, Jugendlichen oder bei Pathogen-Stimulation in den Lungen vorhanden)

Gehören zum GALT (Gut-associated lymphoid tissue) => fängt Antigene von der Epitheloberfläche des Dünndarms ab (insb. im Ileum durch M-Zellen => multi-fenstrated cells)

=> bei einer Infektion werden Antigene z.B. durch dendritische Zellen via Interstitium in die Lymphknoten gebracht => naive Lymphozyten gelangen über HEVs (high endothelial venules) vom Blut in den Lymphknoten => die Lymphozyten kehren via Lymphbahnen (Ductus thoracicus ins Blut zurück)

• Native Immunität: Unspezifisch gegen viele allgemeine Pathogene => sehr wichtig sind Makrophagen und neutrophile Granulozyten (=> inflamatorische Zellen) => Zytokine und Chemokine werden freigesetzt => Entzündungsreaktion
• Adaptive Immunität: Spezifisch gegen bestimmte Pathogene (nicht angeboren, sondern entwickelt sich während des Lebens) => Lymphozyten: B-Zellen (bilden Antikörper), T-Zellen (Killer- und Helferzellen) => oft werden Antigene durch dendritische Zellen (unspezifisches IS) präsentiert

• Unspezifische Reaktion auf Fremdkörper und andere giftige Substanzen wie Toxine und Pathogene (=> angeborene Immunantwort): Vasodilatation + zunehmende vaskuläre Permeabilität
• Charakteristika: Calor (Hitze), Rubor (Rötung), Dulor (Schmerz), Tumor (Schwellung) , Functio Laesa (Funktionseinschränkung)

1. Epithelien (extrinsisch und intrinsisch) den Eintritt von Pathogenen verhindern und nach einer Verletzung schnell repariert werden 
2. Pathogene, die in den Körper gelangen, durch die angeborene Immunität eliminiert werden
3. Pathogene, die nicht durch die angeborene Immunität beseitigt werden, durch die adaptive Immunität zerstört werden

Native Immunität: Erkennung von Pathogenen mithilfe von pattern recognition receptors (PRRs) => erkennen PAMPs (pathogen-associated molecular patterns => spezifische Strukturen von Mikroben (via Mannose Rezeptoren => nur Makrophagen), Scavanger Rezeptoren => heterogene Gruppe, z.B. CD14 (cluster of differentiation) für die LPS

CD = cluster of differentiation => Differenzierungscluster, um Zelloberflächenmoleküle zu definieren; je höher die Zahl, desto später wurde das Molekül entdeckt

Zytokine: Kleine Proteine, welche autokrin (beeinflussen die Zelle, von der sie auch ausgeschüttet werden), parakrin (beeinflussen benachbarte Zellen) oder endokrin (beeinflussen entfernte Zellen) wirken => die Sekretion erfolgt meist durch native Immunzellen, was einen Entzündungsstatus im Gewebe hervorruft und dadurch andere Immunzellen anzulocken

• IL-8 lockt neutrophile und basophile G., sowie T-Zellen an
• IL-12 aktiviert NK-Zellen
• RNF-Alpha stimuliert Endothelzellen und erhöht die Gefässdurchlässigkeit (lokal im Gewebe => Schutzfunktion indem es die Infektionsausbreitung  verhindert; systemisch im Blut => zerstörend durch Abnahme des Blutvolumens)

=>  Interleukine (Ils) sind Zytokine, die von Leukozyten (erworbene Immunabwehr) ausgeschüttet werden und auch auf letztere wirken

=>  Interleukine (Ils) sind Zytokine, die von Leukozyten (erworbene Immunabwehr) ausgeschüttet werden und auch auf letztere wirken
=> können in 3 Gruppen unterteilt werden (binden an unterschiedliche Rezeptoren):

• Hämatopoetin-Familie (Wachstumsfaktoren, z.B. Common Gamma Chain Cytokine)
• TNF-Familie (Tumornekrosefaktoren)
• Chemokin-Familie (chemotaktiosch-anlockende Zytokine, welche Protein-G zur Signalübertragung nutzen, z.B. CC oder CXC Chemokine)

1. Rollende Adhäsion:
2. Anhaftung / feste Bindung => durch Leukozytenintegrine an ICAM-1 und ICAM-2 (Vertreter der Ig-Subfamilie => hoch reguliert) auf dem Endothel
3. Diapedese: Integrin-ICAM-Interaction 
4. Invasion / Migration

TLRs gehören zu den PRRs (Pathogen Recognition Receptors), erkennen PAMPs (Pathogen associated molecular patrerns) und vermitteln das Signal an den Zellkern durch den NFκB Transkriptionsfaktor. Dies führt zur Produktion von Cytokinen, Chemokinen und costimulatorischen Molekülen, die wichtig sind, um das adaptive Immunsystem zu aktivieren

Hitze-labile Komponente des normalen Plasmas, das die antibakterielle Aktivität der Antikörper „komplementiert“. Es besteht aus verschiedenen Plasmaproteinen, die miteinander in einer getiggerten Enzymkaskade reagieren, um Pathogene zu opsonisieren und eine Entzündung zu induzieren.

• Classic Pathway: Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen (=> bindet an Antikörper, die bereits an ein Pathogen gebunden sind)
• Mannan-binding lectin -Pathway => Proteinbindung (an Strukturen des Glykokalix)
• Alternative Pathway: Faktor D (kein Zymogen: Proenzym) => Opsonisierung (Beschichtung des Pathogens => erleichtert die Phagozytose)

=> alle 3 Aktivierungswege/Pathways enden in der Bildung von C3-Konvertase => MAC (Membranangriffskomplex) + Opsonierung (Signalisation) + Chemotaxis (Entzündungsreakiton)

• Aktive Komplementproteine werden produziert, um Pathogene kovalent zu binden und zu opsonisieren, so dass Phagozyten diese mit ihren Komplementrezeptoren binden können 
• Die kleinen Fragmente einiger Komplementproteine wirken als Chemoattraktoren, um mehr Phagozyten anzulocken 
• Die terminalen Komplementproteine zerstören bestimmte Bakterien durch die Bildung von Poren in der Bakterienmembran 

=> Aufgrund der zerstörerischen Effekte und der Art und Weise, wie die Proteine vervielfältigt werden muss das Komplementsystem reguliert werden: Einige Schlüsselkomponenten des Komplementsystems werden schnell inaktiviert, wenn sie nicht an die Pathogenoberfläche binden => Komplement-regulatorische Proteine verhindern die Bindung von Komplementproteinen an Wirtszellen 

- Makrophagen: Langlebig => bilden regelmässig neue Lysosomen

- neutrophile Granulozyten: Kurzlebig => sterben nach der Phagozytose

=> beides imflammatorusche Zellen: Schütten Zytokine (beeinflussen spezifische Rezeptor-tragende Zellen) und Chemokine (Locken Immunzellen an)

Aus einer einzelnen Progenitorzelle kann eine Vielzahl verschiedener Lymphozyten mit individuellen Eigenschaften reifen 
=> mittels klonaler Deletion werden nun die gegen Körper-eigene Merkmale reagierenden Lympozyten negativ selektiert und schliesslich aus dem Pool reifer naiver Lymphozyten derjenige ausgewählt (klonale Selektion), welcher möglichst spezifisch und sensibel auf ein Körper-fremdes Antigen reagiert => bei deren Kontakt kommt es zur Proliferation und weiterer Differenzierung (reifer, spezifischer Lymphozyt)

• B-Zellen: Erkennen spezifische Antigene via ihren B-Zell-Rezeptoren (PCRs) => werden aktiviert => produzieren Antikörper
• T-Zellen: Erkennen spezifische Antigene via ihrem T-Zell-Rezeptoren (TCRs) => werden aktiviert => differenzieren sich zu Helfer und Killerzellen

=> T-Helferzellen bzw. CD4-Zellen (und andere APC: Makrophagen und DCs) exprimieren vesikuläre (oft bakterielle) Antigenpeptide an ihrer Zelloberfläche via MHC-II-Proteinen 

=> T-Killerzellen bzw. CD8-Zellen erkennen MHC-I-Proteine (auf der Oberfläche aller kernhaltiger Körperzellen vorhanden), welche zytosolische Peptide (z.B. auch virale Partikel) präsentieren und töten infizierte Zellen

1. Kombinatorische Vielfalt => mittels V(D)J-Rekombination: Sich unterscheidende Anordnung der Gensegmente zur Bildung der variablen Domäne der leichten und schweren Ketten 
2. => durch die (RSS) Rekombinationssignalsequenz wird sichergestellt, dass die V- und J-Regionen der leichten Ketten bzw. die V-D-J-Regionen der schweren Ketten in der richtigen Reihenfolge verknüpft werden (12/23-Regel => die nicht-kodierenden Basenpaar-Spacer zwischen den Segmenten sind dafür entscheidend)
3. Junkionale-/Verknüpfungsvielfalt => zusätzlich zu den V(D)J-Segmenten werden durch bestimmte Enzyme (VDJ-Rekombinasen) noch weitere Basenpaare in die Ketten eingesetzt, was die Varibilität weiter erhöht 
4. Verschiede Paarungs-Möglichkeiten der leichten mit den schweren Ketten
5.  (Nur in aktivierten B-Zellen!) => somatische Hypermutation in den peripheren lymphatischen Organen: Punktmutation der bereits umgeordnete Gene der variablen Ketten => Affinitätsreifung (besonders stark/gut bindende Antigene werden zur Reifung selektiert)

• Sobald das Antigen eliminiert ist, sterben die meisten antigen- spezifischen Zellen durch Apoptose
• Einige Zellen können überleben => benötigen regelmässig schwache Überlebenssignale, diese können von anderen Zellen kommen (z.B. Stromazellen während der B-Zell-Entwicklung; später von Zellen aus B-Zell-Follikeln) oder sogar von körpereigenen Liganden diese Zellen => werden Gedächtniszellen genannt und ermöglichen eine schnellere und effizientere Reaktion gegen eine erneute Infektion mit dem gleichen Pathogen (= Prinzip der Impfung)

=> zur Erkennung von Lymphozyten sind 2 Signale notwendig: 

1. Antigen-Rezeptor-Bindung (via B-/T-Zell-Rezeptoren)
2. Kostimulation via eine andere Zelle
   => für T-Zellen (Killerzellen) via professionelle Antigen-präsentierende Zellen
   => für B-Zellen normalerweise via aktive T Helferzellen

• In den ersten 3 Tagen einer Infektion ist nur die angeborene/unspezifische Immunabwehr aktiv (reicht häufig nicht aus => Antigen vermehrt sich)
• Nach 4-5 Tagen schafft es der Körper genügend aktive spezifische Immunzellen zu produzieren => Antigene nehmen ab 
• Nach erfolgreicher Abwehr überleben nur die Gädächtniszellen

• B-Zellen: Aktivierte und differenzierte Effektor-B-Zellen (= Plasmazellen) binden Antigene und produzieren spezifische Antikörper =>
  • Neutralisation: Bindung direkt ans Pathogen oder an dessen toxische Produkte => blockieren den Zugang zur Zelle
  • Opsonisierung: Beschichten das Pathogen und vereinfachen dessen Aufnahme durch Phagozyten
  • Komplement-Aktivierung: Bildung von Poren in der Zellwand des Antigens
• T-Zellen: Aktivierte und differenzierte Effektor-T-Zellen können entweder als Killerzellen im infizierten Gewebe Antigen-Zellen abtöten oder im lymphatischen Gewebe als Helferzellen anderen Immunzellen die Abtötung erleichtern

Die sekundäre Antwort ist schneller und effizienter => mehr Antikörper mit einer höheren Affinität werden produziert => dank dem Vorhandensein von spezifischen Gedächtniszellen

• Zelluläre Immunität: Immunität, die durch T-Zellen vermittelt wird, wird zelluläre Immunität genannt, da diese Abwehr nicht auf Plasmaproteinen basiert – wie bei der humoralen Immunität – sondern auf spezialisierten Immunzellen (via CD8 => Killerzellen und CD4 => Helferzellen)
• Humorale Immunität: Immunität, welche durch Antikörper (von B-Zellen produziert) und nicht durch Zellen vermittelt wird, wird humorale Immunität genannt, da die Körperflüssigkeiten einst als Humor (Humor aquosus) bezeichnet wurden => Effektorfunktionen: Neutralisation, Opsonisierung und Komplement-Aktivierung
  => hierzu gehört auch das Komplementsystem