GMP

• Pharmazeutisches Qualitätsystem
  • Risikomanagment
  • GMP

Bestimmung von kritischen Parametern à Risiken

•  Auswahl der Methode in Verantwortung des Herstellers
•  vorab schriftlich festgelegtes und genehmigtes Verfahren (SOP)
•  Nachvollziehbare, idealerweise standardisierte Kriterien

• Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse (FMEA)
• Fehlerbaum-Analyse (FTA, Fault Tree Analysis)
•  Ishikawa-Methode (Fischgrätenmodell, Fishbone- Analyse)

Risikomanagement ist die systematische Erkennung, Analyse,
Bewertung und Kontrolle von Risiken während dem gesamten
Produktlebenszyklus

Qualitätssicherung bzw Qualitätsmanagement

Team-Aufgabe

• Risikobeurteilung
  • Risikoidentifizierung
  • Risikoanalyse
  • Risikobewertung
• Risikosteuerung
  • Risikoreduzierung
  • Risikoakzeptanz
• Ergebnisse aus dem Qualitätsrisikomanagement
• Risikoüberwachung

• Identifizierung kritischer Parameter in der Arzneimittel- und in der Prozessentwicklung
•  Identifizierung kritischer Parameter für die Qualifizierung und Validierung
•  Identifizierung von Risiken bei Änderungsverfahren
•  Identifizierung von Risiken im Abweichungsmanagement

• Die Werkzeuge müssen beschrieben sein
• Strategie abhängig vom Unternehmen & Produkt
• Arten: Traditionell/ Modern („enhanced“)/ Kombination

• Multidimensionale Kombination und Interaktion von CQAs (u.a. Materialeigenschaften) und CPPS, die nachweislich die Qualtät sicherstellen
• Arbeiten innerhalb des Design Space → keine Wertung als Änderung
• Arbeiten außerhalb des Design Space → Wertung als Änderung → Nachzulassungs/_ Änderungsprozesse
• Entwicklung des Design Space:
  Kombination aus bestehendem Wissen, Grundprinzipien, empirischem Prozessverständnis
• Für biologische/ biotechnologische Produkte besonders schwierig durch Prozessschwankungen und Wirkstoffkomplexität

• Kontrolle der Materialeigenschaften
• Implizierte Kontrollen während der Etablierung eines Herstellungsprozesses
• Inprozesskontrollen
• Konntrolle des Wirkstoffs

• Labor Maßstab
  • Formulation Development
• Pilot Maßstab
  • Early phase developm.
  • full developm.
• Commercial Facility
  • Commercial Supply

• Primärstruktur (Klassifizierung Level 1)
• Disulfidbrücke
• Glykosylierung (Kl. Level 2)
• Aggregation (oberflächenladung wichtif für die Aggregation) (Kl. Level 3)

Klassifizierung für die Entwicklung von der Zielkontrollstrategied
 

1. Entwicklung ein neues Target  (bei Biosimilarherstellugn: gleiches Target dazu werden die ähnliche Aminosäuresequenz benötigt)
2. Entwicklung einer neuen Komponente (NBE new biological entity) (Biosimilarherstellung sollte die Entwicklung zder biologischen Komponente auf die des Originator basieren)
3. Komponent charachterisieren
4. Etablierung des Herstellungsprozesses zur kontinuierlichen Herstellung der Verbindung.
5. Innovatives Entwicklungsprogram

• Vorgensweise Antikörperentwicklung
  • Manipulation der Wirtszelle zur Produktion des rekombinaten Proteins
  • Fermentation der Zellen (unter Kontrollbedigungen)
  • Aufreinigung des Arzneistoffes
  • Charakterisierung (& Komparabilitätsstudien für Biosimilar)
  • Formulierung

• Biosimilarity comparison
• interchangeabiliy comparison (Austauschbarkeit)
• four parallel arms
• corss over point

• Ist ein Teil des TPP (Target Product Profile - gehört zur Prozessplanung)
• beinhaltet Klinische Parameter
  • Indikationen
  • Klinischer Goldstandard
  • Verwendung

• Eigenschaften, die als Indikator für biologische Prozesse oder Pharmakologische Antwort zu einer Therapie, gelten.
• Beispiel Surrogate
• Parameter
  • vorhersage Wirksamkeit einer Therapie (Surrogate-Endpunkt)
  • zur Diagnostischen Zwecken (Surrogate-Marker)
  • Erfassung von Arzneimitteleffekten
  •  

• Eigenschaft doer Variabel,die der Zustand des Patienten reflektiert (z.b. Überlebensrate)
• zur Beurteilung ob eine Behandlung erfolgreich ist oder nicht

• Diagnostik
• Anfälligkeit/Veranlagung
• Prognose
  • Test zur Krankeitseinstufung, Entwicklung oder Schwere
  • Verwendung, um eine therapeutische Antwort voraus zu sagen
• Monitoring
  • Test zur Ermittlung, zum Definieren einer Antwort zu Therapie eines Individiiums

Biomarker gelten als Schlüssel der Prozessentwicklung

Substanziell Bearbeitetes biologisches Produkt (Kulitiviert, Expandiert, genetische Modifizierung und Veränderung des Gewebes) über CP zulassen

• Gentherapeutika
• Kombinierte ATMP
  • Zellen oder Gewebe
  • Medizinprodukt

• Aspetische Produktion unumgänglich
• Geringe Haltbarkeit (betrifft Stabilitäts- und Qualitätkontrollen (QK))
• Geringer Herstellungsumfag (→ Prozessvalidierung und QK)
• Standardisierung schwer umsetzbar
• Unterschiedliche Qualität des Ausgangsmaterials

• Qualifizierung und Validierung,
• Roh- und Ausgangsstoff
• Zusätzliche Schwerpunkte:
  • Zellbanksysteme,
  • Schutzmaßnahmen,
  • Rekonstitution,
  • autom. Produktion