Arzneimittelzulassung

• Änderung der Zulassung (Variation)
• Erweiterung der Zulassung (Extension)
• Verlängerung der Zulassung (Renewal)
• Arzneimittelsicherheit
• Arzneimittelüberwachung (Pharmakovigilanz)

• Nebenwirkungen
• schwerwiegende Nebenwirkungen
  • tädlich oder lebensbedrohlich
• unerwartet Nebenwirkungen
  • Abweichung von Packungsbeilage
• medizinisch bedeutsame Nebenwirkungen
  • Beeinträchtigung des Patienten

• Detektion
• Quantifizierung
• Bewertung
• Minimierung
• Kommunikation

• Informationsquelle
  • Medizinische Datenbank
  • Ärzte
  • Klinische Sponsoren/Antragsteller
• Meldestelle
  • Europäisches Datennetz (Eudravigilanz)
    • schwerwiegende NW
    • häufige NW
    • Fälle aus Literatur
    • Verdachtsfälle
• Folgen
  • Vor der Zulassung: Versagung
  • Nach der Zulassung: Änderung, Ruhen oder Zurückziehen der Zulassung (Abbruch-,Änderungskriterium)

• Aufrechterhaltung einer Zulassung durch Verfahren zu Harmonisierungszwecken
• Verfahren wird ausgelöst, wenn aufgrund von neu identifizierten Risiken eine Änderung, ein Ruhen oder ein Widerruf der Zulassung in Erwägung gezogen wird. 

Wenn zwischen den Mitgliedstaaten der EU Unstimmigkeiten über die Sicherheit eines bestimmten Arzneimittels, während der Zulassung, oder einer Wirkstoffklasse, die in mehreren Mitgliedstaaten in Verkehr ist, so wird ein sogenanntes Referral-Verfahren in Gang gesetzt, um auf der EU-Ebene eine harmonisierte Entscheidung herbeizuführen. Auch grundsätzliche Fragen zu Risiken eines Arzneimittels können ein Referral auslösen. 

--> National: Stufenplanverfahren, nach der Zulassung

Anwendungsbereich:

• Neuantrag
• Repeat-Use
• Renewal
• Line Extension
• Typ II-Variation

"Gefahr für das Wohl der Patienten"

• MRP, DCP
• Wirksamkeit
• Sicherheit
• Qualität
• Produktinfo
• Risiko-Nutzen-Verhältnis

Nur für zentral zugelassene AM

• Qualität, Sicherheit, Wirksamkeit & Risiko-Nutzen-Verhältnis

Wenn keine Einigung bei Art. 29 wird Art 30 eingeleitet.

Harmonisierungverfahren bzgl. Indikation, Kontra-Indikation, der Art und Anwendungsdauer 

• mehrere Länder, unterschdl. Meinungen, Harmonisierung wird in EU angestrebt

• Interesse der Gemeinschaft
• mehrere Länder, unterschdl. Meinungen
• Harmonisierung in EU angestrebt

• Variation
• Aussetzung
• Zurückziehen 
• Zulassungen aus MRP&DCP

• Betrifft nur eine Zulassung (unterschied Art. 29 betrifft eine Zulassungsfamilie)
• keine Einigung in Bezug auf Variation Typ II

"Urgent safety issue"

• Änderung
• Aussetzung
• Rücknahme

...einer Zulassung durch ein MS aufgrund von Sicherheitsbedenken  --> EU-weite Entscheidung

Keine Einigung in Bezug auf eine Variation Typ IB

Keine Einigung auf eine Variation Typ II (Zulassungsinhaber beantragt Referral)

• Reduzierung der internen Papierflut
• Reduzierung der Papierarchivierung
• Erleichterung und Verkürzung des Evaluierungsprozesses
• Strukturierte Dokumentationsvorlage (XML-Backbone) man kann Veränderungen in den Dokumenten sehen

Arzneimitteln, deren Ausgangsstoffe biologischen Ursprungs sind wie Mikroorganismen, Organe und Gewebe sowohl pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut oder Plasma), menschlichen Ursprungs und biotechnologische Zellgebilde (Zellsubstrate, rekombinant oder nicht, einschließlich primärer Zellen)

Biopharmazeutika (auch Biopharmaka, Biologicals, Biologica, Biologika oder Biologics) sind Arzneistoffe, die mit Mitteln der Biotechnologie und gentechnisch veränderten Organismen hergestellt werden. Z.B. rekombinant Hergestellte Antikörper oder Proteine. Stammzellen sind keine Biopharmazeutika

Etwas was implantiert wird, bei dem man keine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung haben, sondern mechanische und physikalische Wirkungsweise. Hier keine Zulassungsverfahren, sondern Konformitätsbewertungsverfahren mit Vergabe eines CE-Kennzeichens nicht durch BfarM oder PEI sondern beispielsweise TÜV. Beispiele: aktive implantierbare Medizinprodukte, in-vitro Diagnostika und sonstige Medizinprodukte wie zb. Lesebrillen, Prothesen, Hörgeräte etc.

Arzneimittel mit :

• gleichem Wirkstoff,
• gleicher Dosierung
• gleicher Darreichungsform wie Originalprodukt.
• Unterschiede in Hilfsstoffe oder Herstellungstechnologie möglich.
• Pharmazeutische Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit muss nachgewiesen werden und wie beim Originator sichergestellt sein

Bei der Beantragung der Zulassung muss der Hersteller auf Originalprodukt als Referenz verweisen, allerdings erst nach Ablauf des Patentschutzes.

In wichtigen und teuren Bereichen wie z.B toxikologische Eigenschaften des WS und die klinische Studien I-III können die Hersteller auf die Unterlagen des Erstanbieters verweisen.

Anforderung an Herstellung, Identität, Reinheit und Gehalt unterscheiden sich also nicht vom Originator.

Jedoch muss therapeutische Äquivalenz nachgewiesen werden im Rahmen von Bioäquivalenzstudien à pharmakokinetische Parameter wie AUC und C_max müssen im Bereich von 80-125% dem Originator gleichen.

Nachahmer Produkte von biotechnologisch (rekombinant) hergestellten Arzneimittel, Biologicals.

• Bewertet nach dem Prinzip der Ähnlichkeit und nicht der Gleichheit wie bei Generika (bezogen auf small molecules).
• Biosimilars sind ähnlich aber nicht strukturell identisch zu ihrem gentechnisch hergestellten Vorgänger. Unterschied z.B in ihren Glykosilierungsmuster/Acetylierungsmuster.
• Studien zu physikalisch-chemischen und biologischen Wirkung sind Pflicht.
• Komparabilitätsstudien --> Anhand von den Studien kann man sagen ob die eine ähnliche Eigenschaft zum Originator haben, denn es gibt immerwieder eine Variabilität bei biologischen Produkten!

Biosimilars sind hochkomplex aufgebaut und können deshalb nicht wie bei small molecules generics auf Zulassungsdaten des Originalanbieters referiert werden. Hier gilt keine bezugnahme Zulassung bei der BE-Studien das gesamte klinische AM-Entwicklungsprogramm substituieren.

BE-Studie reicht nicht aus, sondern es müssen:

• Unbedenklichkeit und Wirksamkeit dargelegt werden, sowie
• umfassende vergleichende Daten zur Qualität, präklinische (z.B Pharmakologie-Pharmakodynamik und Toxikologie) und klinische Daten (insbesondere Phase I und III, z.B klinische Wirksamkeitsstudien, klin. Sicherheit, Pharmakovigilanz, Pharmakodynamik) müssen erhoben werden.

1. Forschung & Entwicklung der Wirksubstanz
2. Präklinik & Pharmazeutischen Entwicklung des Fertigarzneimittel
3. Klinische Phase 1-3
4. Zulassungsphase
5. Post-Marketing (Aufrechterhaltung der Zulassung)

• Evaluierung 
• Stellungnahme zum LoQ
• Entscheidung über Zulassung

Für unbekannte AM. Prüfung der Unterlagen zur Pharmazie, Toxikologie & Klinik (Erstantrag)

Prüfung der Unterlagen zur Pharmazie & ggfs. Klinik.
Erfahrungsberichte zur Toxikologie des Produktes

Für Stoffe die bekannt sind. Prüfung der Unterlagen zur Pharmazie & Klinik. Bezugnahme auf die Toxikologie eines Originalpräparats (Referenzzulassung) oder Erfahrungsberichte zur Toxikologie/Klinik. Bezugnahme auf Präklinik.

Für jedes Arzneimittel wird eine klinische Studie benötigt. Auch bei Generika wird eine klinische Studie benötigt -> BE-Studie

• man benötigt eine bestimmte Software um das XML-Backbone zu erstellen
• verschiedene Dokumentenformate
• unkontrollierte Dokumentation --> one way communication
• Nicht jedes Land hat auf eCTD Format umgestellt

• Harmonisierung zwischen unterschiedl. Regionen
• Konsolidierung zwischen unterschiedlichen Dokumentenstrukturen
• präzise Trennung zwischen Struktur-Standard und Transport Standard
• two way communication

• Zulassung nur in einem Land, keine Zulassung in anderen EU-Mitgliedstaaten unter demselben Antragsteller
• 12-36 Monate
• Phase 1:
  • Einreichung an BfArM
  • Formelle Validierung
  • Vervollständigung der Dokumente
  • Mängelbericht
• Phase 2:
  • Stellungnahme
  • Bewertung der Unterlagen
    • Versagung 
    • Zulassung

Bedingung: Basiszulassung bzw. nationale Zulassung in einem Land --> RMS

• 90 Tage
• Vorbereitungsphase:
  • Einreichung des Antrags an nationale Zulassungsbehörde RMS
  • Evaluierungsbericht (RMS)
  • Zeitgleiche Einreichung des überarbeiteten Dossiers an RMS und CMS
• MRP-Phase:
  • Fragen/Kommentare von CMS
  • Stellungnahme
  • Bewertung
    • Zulassung 
    • Versagung
• Nationale Phase:
  • Zulassungsbescheid

Insgesamt 210 Tage

• Vorbereitungsphase:
  • Slotabfrage suche nach RMS
  • Einreichung Dossier an RMS und CMS
  • Formelle & techn. Validierung
• Phase 1(120 Tage)
  • vorläufiger Evaluierungsbericht
  • Fragen und Kommentare (Tag 100 Kommentare)
  • Stellungnahme
  • Evaluierungsbericht 1
• Phase 2 (90Tage)
  • Stellungnahme
  • endgültiges Evaluierungsbericht
  • Bewertung
    • Zulassung
    • Versagung
• Nationale Phase
  • Zulassungsbescheid