Arzneimittelzulassung
CTD und eCTD, Zulassungsverfahren MRP, DCP, CP , Variations, Pharmakovigilanz, Zulassung in USA, Japan u.a.
CTD und eCTD, Zulassungsverfahren MRP, DCP, CP , Variations, Pharmakovigilanz, Zulassung in USA, Japan u.a.
Kartei Details
Karten | 31 |
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Sprache | Deutsch |
Kategorie | Medizin/Pharmazie |
Stufe | Universität |
Erstellt / Aktualisiert | 07.07.2019 / 25.07.2019 |
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Anpassungen nach Post Marketing
- Änderung der Zulassung (Variation)
- Erweiterung der Zulassung (Extension)
- Verlängerung der Zulassung (Renewal)
- Arzneimittelsicherheit
- Arzneimittelüberwachung (Pharmakovigilanz)
Arzneimittelrisiken und Nebenwirkungen
- Nebenwirkungen
- schwerwiegende Nebenwirkungen
- tädlich oder lebensbedrohlich
- unerwartet Nebenwirkungen
- Abweichung von Packungsbeilage
- medizinisch bedeutsame Nebenwirkungen
- Beeinträchtigung des Patienten
Grundprinzip der Pharmakovigilanz
- Detektion
- Quantifizierung
- Bewertung
- Minimierung
- Kommunikation
Verlauf Pharmakovigilanz
- Informationsquelle
- Medizinische Datenbank
- Ärzte
- Klinische Sponsoren/Antragsteller
- Meldestelle
- Europäisches Datennetz (Eudravigilanz)
- schwerwiegende NW
- häufige NW
- Fälle aus Literatur
- Verdachtsfälle
- Europäisches Datennetz (Eudravigilanz)
- Folgen
- Vor der Zulassung: Versagung
- Nach der Zulassung: Änderung, Ruhen oder Zurückziehen der Zulassung (Abbruch-,Änderungskriterium)
EU-Referral
- Aufrechterhaltung einer Zulassung durch Verfahren zu Harmonisierungszwecken
- Verfahren wird ausgelöst, wenn aufgrund von neu identifizierten Risiken eine Änderung, ein Ruhen oder ein Widerruf der Zulassung in Erwägung gezogen wird.
Wenn zwischen den Mitgliedstaaten der EU Unstimmigkeiten über die Sicherheit eines bestimmten Arzneimittels, während der Zulassung, oder einer Wirkstoffklasse, die in mehreren Mitgliedstaaten in Verkehr ist, so wird ein sogenanntes Referral-Verfahren in Gang gesetzt, um auf der EU-Ebene eine harmonisierte Entscheidung herbeizuführen. Auch grundsätzliche Fragen zu Risiken eines Arzneimittels können ein Referral auslösen.
--> National: Stufenplanverfahren, nach der Zulassung
EU-Referral Art. 29
Anwendungsbereich:
- Neuantrag
- Repeat-Use
- Renewal
- Line Extension
- Typ II-Variation
"Gefahr für das Wohl der Patienten"
- MRP, DCP
- Wirksamkeit
- Sicherheit
- Qualität
- Produktinfo
- Risiko-Nutzen-Verhältnis
EU- Referral Art 20
Nur für zentral zugelassene AM
- Qualität, Sicherheit, Wirksamkeit & Risiko-Nutzen-Verhältnis
EU-Referral Art. 30
Wenn keine Einigung bei Art. 29 wird Art 30 eingeleitet.
Harmonisierungverfahren bzgl. Indikation, Kontra-Indikation, der Art und Anwendungsdauer
- mehrere Länder, unterschdl. Meinungen, Harmonisierung wird in EU angestrebt
EU-Referral Art. 31
- Interesse der Gemeinschaft
- mehrere Länder, unterschdl. Meinungen
- Harmonisierung in EU angestrebt
EU-Referral Art 13
- Betrifft nur eine Zulassung (unterschied Art. 29 betrifft eine Zulassungsfamilie)
- keine Einigung in Bezug auf Variation Typ II
EU-Referral Art. 107
"Urgent safety issue"
- Änderung
- Aussetzung
- Rücknahme
...einer Zulassung durch ein MS aufgrund von Sicherheitsbedenken --> EU-weite Entscheidung
EU-Referral Art. 5
Keine Einigung in Bezug auf eine Variation Typ IB
EU-Referral Art. 6
Keine Einigung auf eine Variation Typ II (Zulassungsinhaber beantragt Referral)
Vorteile eCTD
- Reduzierung der internen Papierflut
- Reduzierung der Papierarchivierung
- Erleichterung und Verkürzung des Evaluierungsprozesses
- Strukturierte Dokumentationsvorlage (XML-Backbone) man kann Veränderungen in den Dokumenten sehen
Was sind Arzneimittel?
Arzneimittel sind
- Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen
- zur Anwendung im oder am menschlichen oder tierischen Körper
- als Mittel mit Eigenschaften zur:
- Heilung Linderung Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten oder krankhafter Beschwerden bestimmt sind
Definition biologische Arzneimittel
Arzneimitteln, deren Ausgangsstoffe biologischen Ursprungs sind wie Mikroorganismen, Organe und Gewebe sowohl pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut oder Plasma), menschlichen Ursprungs und biotechnologische Zellgebilde (Zellsubstrate, rekombinant oder nicht, einschließlich primärer Zellen)
Definition Biopharmazeutikum
Biopharmazeutika (auch Biopharmaka, Biologicals, Biologica, Biologika oder Biologics) sind Arzneistoffe, die mit Mitteln der Biotechnologie und gentechnisch veränderten Organismen hergestellt werden. Z.B. rekombinant Hergestellte Antikörper oder Proteine. Stammzellen sind keine Biopharmazeutika
Medizinproduk
Etwas was implantiert wird, bei dem man keine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung haben, sondern mechanische und physikalische Wirkungsweise. Hier keine Zulassungsverfahren, sondern Konformitätsbewertungsverfahren mit Vergabe eines CE-Kennzeichens nicht durch BfarM oder PEI sondern beispielsweise TÜV. Beispiele: aktive implantierbare Medizinprodukte, in-vitro Diagnostika und sonstige Medizinprodukte wie zb. Lesebrillen, Prothesen, Hörgeräte etc.
Generika
Arzneimittel mit :
- gleichem Wirkstoff,
- gleicher Dosierung
- gleicher Darreichungsform wie Originalprodukt.
- Unterschiede in Hilfsstoffe oder Herstellungstechnologie möglich.
- Pharmazeutische Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit muss nachgewiesen werden und wie beim Originator sichergestellt sein
Bei der Beantragung der Zulassung muss der Hersteller auf Originalprodukt als Referenz verweisen, allerdings erst nach Ablauf des Patentschutzes.
In wichtigen und teuren Bereichen wie z.B toxikologische Eigenschaften des WS und die klinische Studien I-III können die Hersteller auf die Unterlagen des Erstanbieters verweisen.
Anforderung an Herstellung, Identität, Reinheit und Gehalt unterscheiden sich also nicht vom Originator.
Jedoch muss therapeutische Äquivalenz nachgewiesen werden im Rahmen von Bioäquivalenzstudien à pharmakokinetische Parameter wie AUC und Cmax müssen im Bereich von 80-125% dem Originator gleichen.
Biosimilars
Nachahmer Produkte von biotechnologisch (rekombinant) hergestellten Arzneimittel, Biologicals.
- Bewertet nach dem Prinzip der Ähnlichkeit und nicht der Gleichheit wie bei Generika (bezogen auf small molecules).
- Biosimilars sind ähnlich aber nicht strukturell identisch zu ihrem gentechnisch hergestellten Vorgänger. Unterschied z.B in ihren Glykosilierungsmuster/Acetylierungsmuster.
- Studien zu physikalisch-chemischen und biologischen Wirkung sind Pflicht.
- Komparabilitätsstudien --> Anhand von den Studien kann man sagen ob die eine ähnliche Eigenschaft zum Originator haben, denn es gibt immerwieder eine Variabilität bei biologischen Produkten!
Biosimilars sind hochkomplex aufgebaut und können deshalb nicht wie bei small molecules generics auf Zulassungsdaten des Originalanbieters referiert werden. Hier gilt keine bezugnahme Zulassung bei der BE-Studien das gesamte klinische AM-Entwicklungsprogramm substituieren.
BE-Studie reicht nicht aus, sondern es müssen:
- Unbedenklichkeit und Wirksamkeit dargelegt werden, sowie
- umfassende vergleichende Daten zur Qualität, präklinische (z.B Pharmakologie-Pharmakodynamik und Toxikologie) und klinische Daten (insbesondere Phase I und III, z.B klinische Wirksamkeitsstudien, klin. Sicherheit, Pharmakovigilanz, Pharmakodynamik) müssen erhoben werden.
Meilensteine auf dem Weg zur Vermarktung
- Forschung & Entwicklung der Wirksubstanz
- Präklinik & Pharmazeutischen Entwicklung des Fertigarzneimittel
- Klinische Phase 1-3
- Zulassungsphase
- Post-Marketing (Aufrechterhaltung der Zulassung)
- Evaluierung
- Stellungnahme zum LoQ
- Entscheidung über Zulassung
Antragsvarianten: Vollantrag
Für unbekannte AM. Prüfung der Unterlagen zur Pharmazie, Toxikologie & Klinik (Erstantrag)
Verlängerungsanträge
Prüfung der Unterlagen zur Pharmazie & ggfs. Klinik.
Erfahrungsberichte zur Toxikologie des Produktes
Teilweise Bezugnahme (Hybride)/ Vollständige Bezugnahme (Generika) / Dubletten
Für Stoffe die bekannt sind. Prüfung der Unterlagen zur Pharmazie & Klinik. Bezugnahme auf die Toxikologie eines Originalpräparats (Referenzzulassung) oder Erfahrungsberichte zur Toxikologie/Klinik. Bezugnahme auf Präklinik.
Für jedes Arzneimittel wird eine klinische Studie benötigt. Auch bei Generika wird eine klinische Studie benötigt -> BE-Studie
Nachteil eCTD
- man benötigt eine bestimmte Software um das XML-Backbone zu erstellen
- verschiedene Dokumentenformate
- unkontrollierte Dokumentation --> one way communication
- Nicht jedes Land hat auf eCTD Format umgestellt
Zweck eines RPS
- Harmonisierung zwischen unterschiedl. Regionen
- Konsolidierung zwischen unterschiedlichen Dokumentenstrukturen
- präzise Trennung zwischen Struktur-Standard und Transport Standard
- two way communication
Nationale Zulassungsverfahren
- Zulassung nur in einem Land, keine Zulassung in anderen EU-Mitgliedstaaten unter demselben Antragsteller
- 12-36 Monate
- Phase 1:
- Einreichung an BfArM
- Formelle Validierung
- Vervollständigung der Dokumente
- Mängelbericht
- Phase 2:
- Stellungnahme
- Bewertung der Unterlagen
- Versagung
- Zulassung
MRP-Verfahren
Bedingung: Basiszulassung bzw. nationale Zulassung in einem Land --> RMS
- 90 Tage
- Vorbereitungsphase:
- Einreichung des Antrags an nationale Zulassungsbehörde RMS
- Evaluierungsbericht (RMS)
- Zeitgleiche Einreichung des überarbeiteten Dossiers an RMS und CMS
- MRP-Phase:
- Fragen/Kommentare von CMS
- Stellungnahme
- Bewertung
- Zulassung
- Versagung
- Nationale Phase:
- Zulassungsbescheid
DCP-Verfahren
Insgesamt 210 Tage
- Vorbereitungsphase:
- Slotabfrage suche nach RMS
- Einreichung Dossier an RMS und CMS
- Formelle & techn. Validierung
- Phase 1(120 Tage)
- vorläufiger Evaluierungsbericht
- Fragen und Kommentare (Tag 100 Kommentare)
- Stellungnahme
- Evaluierungsbericht 1
- Phase 2 (90Tage)
- Stellungnahme
- endgültiges Evaluierungsbericht
- Bewertung
- Zulassung
- Versagung
- Nationale Phase
- Zulassungsbescheid
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