M20

Anpassungsbedingte akute (situativ / reaktiv bedingte) Insomnie: Schlaflsogikeit als unmittelbare Folge akuter äußerer psychischer und physischer Belastungen (KH Aufenthalt, finanzielle Sorgen), häufig
kürzer 4W, nicht öfter als 3 Nächte / W

Psychophysiologisch: häufige chronische Insomnie, ungenügender Schlaf + reduzierte Tagesleistungsfähigkeit
Erlernte / konditionierte Insomnie, ursprünglich Reaktion auf eine akute / chronische Belastung => Verselbstständigung, Begüstigt durch dysfunktionale Verhaltensweisen + Kognition
Teufelskreis: Erwartungsangst + schlechter Schlaf => man schläft schlechter ein, je mehr es herbeigewünscht wird
monotone Siutation: Oft problemloses Einschlafen
nicht durch andere somatische / psychiatrische Erkrankung erklärbar (primäre Insomnie), Wichtig: Abgrenzung von psychiatrischen Grunderkrankungen (Depression, Angststörung)
ABER: => Unzureichende Stressbewältigung + Problemlösekapazität, jedoch keine ausgeprägten psychopathologischen Symptome, die erlauben, eine psychiatrische Diagnose zu stellen

Paradoxe Insomnie: Fehlbeurteilung des Schlafzustandes
Schlaf subjektiv als sehr schlecht + wenig erholsam wahrgenommen, im Schlaflabor jedoch keine ennenswerte Schlafstörung objektivierbar
Schlafwahrnehmungsstörung / Pseudoinsomnie
Beschwerden || psychophysiologische Insomnie 

Depression: gehört zu den weltweit häufigsten Erkrankungen, in allen medizinischen Fachdisziplinen
Screeing: Stimmung, Antrieb
Schweregrad der Depression => Fachärztliche Versorgung

Hauptsymptome: Gedrückte Stimmung, Interessensverlust / Freudlosigkeit, Antriebsmangel / Erschöpfbarkeit

Nebensymptome: Störungen der Konzentration / Aufmerksamkeit / Denkvermögen, Vermindertes Selbstwertgefühl + Selbstvertrauen, Gefühle von Schuld + Wertlosigkeit, negative + pessimistische Zukunftsvorstellungen, Selbstmordgedanken + -handlungen, Schlafstörungen, verminderter Appetit

Tageszeitliche Schwankung, idR morgendliches Stimmungstief + Früherwachen,
Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust (>5% in einem Monat), verminderte Libido

Diagnosestellung depressives Syndrom => Gezielte Diagnostik
=> Neurologische + internistische Untersuchung, RR, HF
Labor: BSG, BB, Elektrolyte, BZ, Leber- und Nierenfunktionsparameter, TSH, Vit B12, TPHA (Lues)
EEG, ggf CCT/MRT, ggf Dexamethasonshemmtest, Neuropsychologische Testung

Zusatzdiagnostik => Symptomatische Depression (Begleitdepression bei Hypothyreose) oder organische Depression (Parkinson, Apoplex, Demenz) nachweisen / ausschließen 

Psychopathologische Befunderhebung, Biopsychosoziale Anamnese
Psychische Symptomatik: Gedrückte Stimmung, Interessesverlust + Anhedonie, Antriebsverminderung
Somatische Symptome: Schlafstörungen, Appetitverlust, Obstipation, Libidomangel, Kopfdruck, Schwindel, Engegefühle, Schmwerzen
Häufig primär mit somatischen Symptomen präsentiert => Erfragen Beschwerdebild zugrundeliegender psychischer Symptomatik 

Strukturierte + komprimierte Zusammenfassung Anamnese + psychopathologischer Befund
+ körperliche, paraklinische + apparative Befunde
=> Diagnostisches + therapeutisches Procedere 

Leicht, Mittel: Ambulant Behandelt, Medikamentös, Psychotherapie, Multimodal
Schwer: Stationär, Medikamentös unbedingt, Psychotherapie, Multimodale Therapie

Bei somatischer Depression: Psychopharmakologisch, Psychotherapeutisch
+ somatische Beschwerden behandeln (zB Schmerzsymptome mit adäquater schmerztherapeutische Behandlung)

Depression: Häufig Präsentation mit somatischen Beschwerden

Zwei Fragen Test: Niedergeschlagen / Traurig / Bedrückt / Hoffnungslos? Lust- + Freudlosigkeit?
Jährlich 30% Menschen mit psychischen Erkrankungen
=> va Angst, Depression (eher f), Alkoholabhängigkeit (m)

Leichte Depression: 14 Tage Watchful Waiting -> Psychotherapie ODER Medikamente
Mittel: Psychotherapie ODER Medikamente
Schwer: Psychotherapie UND Medikamente
IMMER: Vorher Aufklärung / Psychoedukation, Partizipative Entscheidungsfindung!

Behandlungsraten zwischen 20-60%, Erkennensrate zwischen 45-60%
CAVE: Outcome unabhängig von Diagnosestellung! Behandlung und Erkennung genauso gut!
=> Stigmatisierung! Gefahr

Medikamentöse Therapie: Kein Goldstandard

Psychotherapie: Überweisung, Therapeutensuche + Terminvereinbarung, 5 Probetermine, Beantragen Psychotherapie bei der Krankenkasse + Konsiliarschein
Kurzzeittherapie (25 Sitzungen) oder Langzeittherapie (45-50 Sitzungen)
Verlängerung möglich
2 Jahresfrist vor erneuter Beantragung Psychotherapie

Konsiliarbericht

Somatische DD: Hyper / Hypothyreose, Herzinsuffizienz + Hypertensive Herzkrankheit, NW Antihypertensiva, Entgleisung DM, Tumorerkrankung, Demenz>
=> Demenz als Ausschlussdiagnose 

Schmerzpat: Häufig (fast 20% bei Hausärzten) => Rückenschmerz, Arthrose / Arthritis, Kopfschmerzen…

Aktivierte Arthrose: Ruheschmerz, Anlaufschmerz, Schwellung, Rötung

Therapie?
NSAR: Beste Wirksamkeit (Analgetisch, Antiphlogistisch)
CAVE: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, akutes Nierenversagen, Gastrointestinales Risiko
Diclofenac darf nach MI nicht mehr gegeben werden !
Paracetamol: Keine ausreichende Wirksamkeit; Metamizol: Gefahr Agranulozytose; Opiate: Hier schlechte Wirksamkeit, schlechte Verträglichkeit, Sturzgefahr; Coxibe: Kardiovaskuläres Risiko

Nicht Medikamentöse Therapie: Physiotherapie, Sport, Eigenübungen, Wärme, Linsenkneten, Ergotherapie, ggfs Überweisung Orthopädie, intraartikuläre Injektionen, OP

Chronische Schmerzen:
Prävention: Aktivierung, keine Medikalisierung, Psychosoziale Anamnese (Arbeitsplatz), kurzfristige Therapiekotnrollen, ggfs frphzeitige ambulante multimodale Rehabilitation

Gut: Physiotherapie, AU Verlängerung, Röntgen, Wärmeanwendungen, Muskelrelaxantien (keine wirksamen auf dem Markt), Psychotherapie, Akkupunktur
Schlecht: Opiate (wenn nur innerhalb multimodaler Therapie), Massage (fördert Passives Krankheitsverhalten)

Opiattherapie bei chronischen Schmerzen: 4-12W: Option bei diab PNP, Postzosterneuralgie, Arthrose, Rückenschmerz
>26W: 25% bei diab PNP, Postzosterneuralgie + chronische Rückenschmerzen
Keine Monotherapie, realistische Therapieziele, Therapiekontrolle
KI: Primäre Kopfschmerzen, Fibromyalgie, funktionelle + psychische Schmerzsyndrome

Fibromyalgie: Kernsymptom: Chronische Schmerzen in mehreren Körperregionen, Schlafstörungen / nicht erholsamer Schlaf, Müdigkeit / Erschöpfungsneigung (körperlich / geistig)
teilweise überlappend mit somatoformer Schmerzstörung, aber nicht gleichzusetzen
Assoziation mit Depression mgl, aber nicht mit depressiver Störung gleichzusetzen

Diagnostik: Klinische Diagnose nach Klassifikationskriterien
=> Anamnese, KU + Ausschluss körperlicher Erkrankungen
Basislabor: BSG, CRP, BB, Kreatininkinase, Ca2+, TRH
Bei typischen Beschwerdekomplex + fehlendem klinischen Hinweis auf körperliche Erkrankungen keine weitere technische Diagnostik
Screening auf vermehrte seelische Symptombelastung (Angst + Depression)

Therapie: Patientenaufklärung (Legitimität der Beschwerden, funktionelle Ursache), körperliche und psychosoziale Aktivierung, körperbezogene Therapien (Ausdauertraining, Funktionstraining, Entspannungsverfahren), Multimodale Therapie (+ kognitive Verhaltenstherapie), zeitlich befristet Medikamente (Amitryptilin), keine NSAR, keine stark wirksamen Opiate
Langfristig Selbstmanagement

Schmerztherapeutischer Notfall: Post Zoster Neuralgie bei 20-25% aller Zosterinfektionen, bei 70% der über 70 Jährigen, rasche + adäquate Analgesie wesentlich zur Verhinderung der Neuralgie, brennender, bohrender Schmerz, einschießend, Berührungsempfindlichkeit, gel Juckreiz
=> Antivirale Therapie (Aciclovir), NSAID oft nicht ausreichend wirksam, neuropathischer Schmerz: Koanalgetika frühzeitig beginnen

Koanalgetika: Antidepressiva (Amitryptilin), ANtikonvulsiva (Carbamazepin, Garbapentin, Pregabalin), Patientenaufklärung (nicht zur Behandlung einer Depression / Epilepsie verordnet), einschleichende Dosierung, va bei älteren Pat, kurzfristige Evaluation von Veträglichkeit + Wirksamkeit (Wirkeintritt oft erst nach 10-14t)

First Line: TZA, SNRI, Pregabalin, Gabapentin
2nd line: Tramadol, Capsaicin
Third Line: Oxycodon
NNT zwischen 3 und 7

 

Placebo diskriminiert zwischen spezifischen und unspezifischen Therapieeffekten

Placebo: Ich werde gefallen
Pharmakologisch unwirksame Substanz: Kein spezifischer Effekt bezüglich des KH Verlaufs
Pharmakologisch aktive Substanz: Unreines Plazebo / Pseudoplazebo: Wirksam, aber kein spezifischer Effekt (fehlende Evidenz) bzgl des KH Verlaufs
Aktiver Plazebo: Kein spezifischer Effekt auf Indikation, stimulieren Hervorrufung typischer NW eines Medikaments

Problem Definition: Meist Tautologisch, Negativdefinitionen (Effekte, die wir nicht kennen = Plazebo)
=> Besser: Positiver Heilungseffekt durch den symbolischen Effekt oder der Bedeutung der Patientenintervention

Placeboeffekt: Arzt Pat Interaktion, Erwartungshaltungen von Patient + Arzt, Umgebungsbedingungen
Vermengte Effekte: Natürlicher KH Verlauf, statistische Effekte, Methodische Fehler

Placebo Reaktion: Gesamteffekt der Placebowirkung bestehend aus Placeboeffekt + Vermengten Effekten
Placebo Effekt: Nicht spezifischer psychologischer / psychophysiologischer therapeutischer Effekt, den ein Placebo hervorruft

Nocebo Effekt: Wenn og potentiell therapeutische Effekte sich in Beschwerden / Symptomverschlechterung ausdrückt

Nocebodefinition: Ich werde schaden
=> Gabe eines Placebos + Aufbau von Befürchtungen durch die therapeutische Maßnahme krank zu werden
=> Gegenstück zum Placeboeffekt, lange bekannt

Formen: Pharmazeutische Darreichungsformen, Interventionell operative Methoden
Anwendung: Klinische Forschung, Medizinische Praxis

Klinische Forschung: Ununterscheidbar (Aussehen, Geruch, Farbe), Form ~ Verum, Placebo, Pseudoplacebo und aktive Placebos
Pharmazeutisch: Tabletten, Salben, Infusionen…, Stationär > Ambulant, Injektionen > Tablette > Salbe
Scheinoperationen, Scheinprozeduren (Scheinakupunktur) (Penetrierend / nicht penetrierend)

Kontexteffekt: Behandlungscharakteristiken (Farbe, Größe, Form), Patient (KH und Therapieglaube, Angst, Adherence), Patient Arzt Beziehung (Suggestion, Reassurance, Compassion), Health Care Setting (Ambulant / Stationär, Raum), Arzt (Status, Geschlecht, Behandlungs- + KH Glaube)

Induktion von Erwartungen, Einfluss durch Studieninformationen

Placebo in Chirurgie: RCT: Arthroskopie mit 3 Hautschnitten + Lavage, Debridement / Nur drei Hautschnitte
=> Gleicher Effekt
Placebo vs Sham Verfahren
Akkupunktur: Wirksamkeit bei Kopfschmerz / Migräne nicht besser als bei Placebo, jedoch bei Gonarthrose + Rückenschmerzen
=> Bei Kopfschmerzen Placebo genauso wirksam wie Medikamententherapie

Variabilität ~ Zeit mit Patienten, Zuwendung, Empathie, Bedeutung, Erwartungshaltung, Konditionierung
=> Nicht nur Größe spezifischer Therapieeffekte wichtig, Größe unspezifischer Therapieeffekte wichtig (Komplexe Therapien)

Spezifischer Effekt = Gesamteffekt – Placebo Effekt (= unspezifischer Effekt)

Gesamteffekt wichtiger als spezifischer Effekt!!

Psychologische Mechanismen: Konditionierung (unbewusstes Lernen), Erwartungshaltung + Belohnungssystem (Reaktion + Erwartung)
Lerneffekte, Erinnerung, Motivation, Reduktion von Angstgefühlen, Bedeutung von Verfahren

Konditionierung + Immunantwort: Zusammenwirken zentrales NS + peripheres IS bei Konditionierung, Insula + Amygdala wichtige Strukturen bei konditionierten Reduktion von AK Produktion

Erwartungshaltung + Belohnungssystem: Aussicht auf Belohnung regt Hirnzentren an -> Freisetzung Botenstoffe, Dopaminfreisetzung durch Aktivierung des Ncl Accumbens
=> Placebo bei Parkinson -> Dopaminausschüttung ins Striatum

Neurobiologische Mechanismen
Schmerz: Aktivierung endogener Opioide + Dopamine (Placebo), Aktivierung von Cholecystokinin + Deaktivierung von Dopamin (Nocebo)
Parkinson: Aktivierung Dopamin ins Striatum und Änderung der Aktivität von Neuronen in den Basalganglien + Thalamus
Depression: Veränderungen von elektrischen und metabolischer Aktivität in verschiedenen Hirnregionen (zB ventrales Striatum)
Angst: Änderung der Aktivität des vorderen Cingulären und Orbitofrontalen Cortex, genetische Varianten der Serotonintransporter und Tryptophanhydrolase 2
Abhängigkeit: Veränderung der metabolischen Aktivität in verschiedenen Gehirnregionen
Autonome Reaktion auf tiefe Hirnstimulation: Veränderung neuronaler Exzitatibilität in limbischen Regionen
Kardiovaskuläres System: Reduktion der beta adrenergen Herzaktivität
Respiratorisches System: Konditionierung von Opioidrezeptoren in Atemzentren
Immunsystem: Konditionierung von einigen Immunmediaotren (IL2, IFN Gamma, Lymphozyten)
Endokrines System: Konditionierung einiger Hormone (GF, Cortisol)
Physikalische Leistung: Aktivierung endogener Opioide + erhöhte Muskelarbeit
Alzheimer: Präfrontale Exekutivkontrolle + funktionelle Verbindung präfrontaler Areale
 

Hirnareale: Klassisch Konditioniert (assoziativ, unbewusstes Lernen)
=> Subcortical: Hirnstamm (Vegetative Funktionen, Motorik, Erregung), Amygdala (Affektverhalten, emotionales Lernen, vegetative Funktionen), Hypothalamus (Integrationsorgan vegetativer Funktionen), Insula (Somatosensible, viszerosensible Reize)
=> Dopamin
Kognitiv Moduliert (mentalistisch, Reaktion auf Erwartung)
Cortikal / Subcortikal: Präfrontaler Cortex (höhere kognitive Funktionen, Selbstregulation), Tegmentum (Motorik, vegetative Funktionen), Ncl Accumbens (Belohnung, Aufsuchverhalten), Amygdala (Affektverhalten, emotionales Lernen, vegetative Funktionen)
=> Opioide, Dopamin, Choledystokinin, NO

Mechanismen des Noceboeffekts: Negative Erwartungshaltung, Hirnareale aktiviert bei erwarteten Schmerzen (Anteriorer Zingulärer Cortex, Präfrontaler Kortex, Insula)
Cholecystokinin als Mediator für Nocebo Schmerz
Verstärkung durch psychologische Erkrankungen (vermehrte Angst, Depressivität, Somatisierungsneigung) => zusätzliche NW
=> Noceboresponder identifizieren: Identifikation von Hochrisikopatienten: Vorher NW, mehr unspezifische Symptome, psychologische Symptome, Somatisierungsneigung

Wirkungsvoll va bei Schmerzerkrankungen, funktionelle + psychische Erkrankungen, Großer Kontext Effekt (Verabreichungsform, Farbe, Marke, Preis, Umgebungsfaktoren / Kultur / Diät / Rettungssystem / Gesundheitssystem / Arzt Pat IA), Komplexe Wirkweise
In therapeutischer Praxis sinnvoller Placebokontexteffekt ohne Placebogabe anzuwenden
Risiko Nutzen abwägen 

Schmerzkonferenz: Offene, Multidisziplinäre Patientenvorstellung
Strukturierter Ablauf: Aufklärung Patient (vor Konferenz)
Tatsacheneinführung (ohne Pat), Patientenbefragung + ggf Patientenuntersuchung, DD Diskussion (ohne Pat), Procederefestlegung (ohne Pat), Nachbesprechung Pat nach Konferenz

Patientenauswahl: Wiedervorstellungen, Erstvorstellung zur Therapiesynthese, Reevaluation nach längerer Therapie, für die Lehre / Forschung relevant, Reinforcement zur Edukation

Behandler: va Anästhesie, Schmerztherapie, Psychosomatik, Schmerzpsychologie, Neurologie, Orthopädie

Patient: Erstkontakt -> Schmerzkonferenz ca 22W, Alter ca 52, Schmerzdauer ca 10J, Behandlungsdauer ca 150t
=> va vorwiegend soamtischer NT Schmerz, somatisch + psychisch bedingter NT Schmerz, Psychisch mit Leitsymptom NT Schmerz

Häufig nach Rehamaßnahmen und schmerzbedingten OPs

Schmerzkonferenz => Mehr psychosomatische Therapie, mehr ambulante Psychotherapie, weniger invasive Verfahren bei psychischen Diagnosen

Pat mit LWS Schmerzen
=> Viele Behandlungen, alle ohne Erfolg
=> SES, PDI
Schmerzkonferenz: Diagnosen => Empfehlungen: Abschluss somatische Diagnostik, Verhinderung invasiver Therapieansätze, erweiterte psychologische Evaluierung, motivationales Training, ggfs multimodal  

Erheben: Sozialanamnese, Erwartungen,
Schmerzklassifikation nach MASK-P (Motorisch Verhaltensmäßig, Emotional, Kognitiv, Stressoren, Habituelle Persönlichkeitsmerkmale)
Psychopathologischer Befund, Beurteilung, Empfehlung

Risiko: Kommunikationsfehler
Fragetechnik (Frage -> Information, Fragestellen nicht immer kluges Verhalten, Patient hat Konzept, das er explizit erklären kann, häufig aber implizit und nicht bewusst zugänglich)

Patient als Black Box Konzept
=> ZUHÖREN! => Es fällt auf, das ein Bereich ausgespart wird

=> Erst wenn Ziel bekannt ist, lohnt sich gezieltes Nachfragen

Wer kein Ziel hat, sollte den Raum öffnen, damit der Patient sein vorborgenes Konzept enthüllt
=> Behandler muss Pat ins Erzählen bringen + Erzählraum öffnen

Risiko konventionelle Edukation: Motivational Interviewing: Coaching statt Advice

Gesprächsführung bei chronischen Schmerzpatienten:
Kooperation vs Konfrontation: Würdigung Kenntnisse / Einstellungen des Patienten vs argumentative Beweisführung
Evokation vs Edukation: Ressourcenorientierte Verstärkung vs Vorgaben durch Experten
Autonomie vs Autorität: Fähigkeit des Pat zur Selbstbestimmung vs Therapeut in alleiniger Expertenrolle
=> Änderung von Einstellung + Verhalten => Selbstmanagement

Bausteine Multimodale Behandlung. Medizinische Behandlung (Medikamente, MT),
Information + Schulung (biopsychosoziales KH Modell mit Bezug zur individuellen Problematik),
Konsequente Steigerung der körperlichen Aktivität (+ Motivierungs- und Beratungselemente für Alltagsaktivitäten, nach Quotensetzung + orientiert an verhaltenstherapeutischen Prinzipien),
Psychotherapeutische Behandlungsmaßnahmen (Veränderung maladaptiven KH Verhaltens, Verbesserung der Fähigkeit zur Wahrnehmung von Körpersignalen, Stärkung von Ressourcen im Umgang mit Schmerz / Beeinträchtigung, Erlernen von Entspannungs- und Stressbewältigungstechniken, ggfs störungsorientierte Einzeltheraie)
Arbeits- / Berufs- / Alltagsorientiertes Training (unter Einbezug ergotherapeutischer Maßnahmen)
Ziel: Selbstmanagement: Hinführung, Akzeptanz, Verinnerlichung + zukünftige Umsetzung des Konzepts
=> Eigenverantwortliches Handeln für sich, seinen Körper + seine Rückenschmerzen
=> Behandlung ist nie beendet!

Indikatoren für Chronifizierung erkennen: Negative Kognitionen, erhöhte Aufmerksamkeit für körperliche Symptome, ängstliche / depressive Reaktionen, passive Bewältigungsstrategien, sozialer Rückzug, Abhängigkeitsvorgeschichte, Konflikte in Familie und Arbeitsplatz, Schuldattributionen, Somatische Kausalität, Zielkonflikte

Multidisziplinäre / Modale Therapie: Arzt, Psychotherapie, Physiotherapie + andere

Amydala: Frontalschnitt: Kerngebiet im medialen Temporallappen unter dem Hypothalamus in räumlicher Nähe zum Hippocampus

Basolaterale Amygdala: Kalkuliertes Handeln
Zentral Mediale Amygdala: Impulsgesteuerte gefühlsmäßige Verhalten

Verbindungen der Amygdala:
Emotionaler Stimulus -> Sensorischer Thalamus -> Umrisse -> Laterale Amygdala => Emotionales Verhalten (Verhalten, Autonom, Endokrin)
Sensorischer Thalamus -> Primärer sensorischer Kortex -> Unimodaler Assoziationskortex ( -> Lat Amygdala, Objekte) -> Polymodaler Assoziationskortex (-> Lat Amygdala, Konzepte) -> Entorhinaler Kortex -> Hippocampus -> Subiculum -> Lat Amygdala (Kontexte)
=> Regelmäßiger Check zwischen Amygdala und Kortexarealen zur Informationsverarbeitung => Adäquate Reaktion

Amygdala assoziiert mit der Emotion Furcht
Amygdala + Furchtkonditionierung 

Substantia Nigra: Im Mesencephalon dorsal der Hirnschenkel
=> Pars Compacta, Pars Reticularis
Afferenzen vom Ncl Caudatus + Putamen, Efferenzen ins Striatum + Thalamus
=> Hoher Dopamingehalt
=> Schaltkreise des extrapyramidalmotorischen Systems -> Cortex, Straitum, Ncl Subthalamicus, Thalamus + andere Hirnstrukturen

Area Tegmentalis Ventralis: Liegt im ventralen tegmentalen Areal im Mesencephalon im Bereich der Nuclei tegmentales Anteriores, Überlappung mit Kerngebietsneuronen der Substantia Nigra
Mesolimbisches Dopaminsystem (Ursprung va im ventralen tegmentalen Areal), Bestandteil endokrines Belohnungssystem
Neuronenaktivität -> Steigert Aktivität im Ncl Accumbens -> Positive Verhaltensverstärkung => Sucht

Striatum: Putamen + Ncl Caudatus
Erregende Fasern aus dem Kortex, Dopaminerge Fasern der Substantia Nigra -> Dopaminrezeptoren -> Exzitatorisch (D1) + inhibitorisch (D2)
Efferenz: Inhibiert über GABA den Globus Pallidus + negative Rückkopplung Substantia Nigra

Ncl Accumbens: Kerngebiet im basalen Prosencephalon, Teil der Basalganglien, Verbindung zwischen Putamen und Ncl Caudatus
Teil des Belohnungssystems des Gehirns => Sucht
=> Vielzahl von Dopaminrezeptoren (Typ D2), Afferenzen aus dem ventralen Tegmentum exzitatorisch => Glückgefühl
Schalenregion: Efferenzen in das limbische System + Hypothalamus => Kognitiv psychische Verarbeitung, vegetative Antwort von Glücksgefühlen

Ventrales Pallidum: Teil der Basalganglien, hellere Färbung als Putamen (Blasser Kern)
Lamina Medullaris Interna -> Globus Pallidus Medialis + Lateralis
=> Bewegugnsfördernd / Bewegungshemmender Bereich (Überwiegen bewegegungsfördernd), Teil des extrapyramidalmotorischen Systems, Antagonist des Striatums
=> Impulse aus dem Striatum, Ncl SUbthalamicus, Thalamus -> Pallidum
Efferenzen: va Hemmende Impulse an den Ncl Subthalamicus + Thalamus

Ncl Mediales Thalami: Mediale Thalamuskerne, enge Verbindung zum Frontallappen
Verbindung mit Pars Magnozellularis Medialis: Umschaltstelle Olfaktorisches System, Afferenzen aus dem piriformen Kortex + Corpus Amygdaloideum, Pars Reticularis der Substantia Nigra + Pallidum
Efferenzen: Rostraler Frontallappen, va orbitofrontaler Kortex, Gyrus Cingulus
Pars Parvocellularis lat: Afferenzen vom Mittelhirn (Tegmentum, Colliculus sup), Efferenzen zum Frontallappen (med + lat)

Von Ventral nach Dorsal: Limbisch -> Assoziativ -> Sensorisch -> Motorisch

Schaue verschiedene Schaltkreise in VL Folien

Dopaminerges System: Nigraostriatal, Tuberoinfundibulär, Mesokortikal Mesolimbisch
=> Mesolimbisch: Area Tegmentalis Ventralis -> Ventrales Striatum (Ncl Accumbens)
=> Belohnung, Motivation, Lernen
Belohnungslernen

Motorkortex -> Dorsales Striatum -> Internes Pallidum -> Thalamus -> Motorkortex
Ventrales Straitum: Gleiche Mechanismen, Endet im Präfrontalen Kortex, von Ant Zinguli beeinflusst
=> Nebenschleifen, die Bewegung beeinflussen
Basalganglien -> Kortex, Präfrontalkortex, limbisches System
=> Keine willkürliche Beeinflussung!
Gesichtsausdrücke bei Emotionen nicht beeinflussbar!

Motorische Systeme, Verbindung zum dorsolateralen präfrontalen Areal, limbisches System
Basalganglien: Dopaminerges System
Dopaminerges System: Verhaltensbeeinflussung

Wachsein + Schlafen
Aufsteigendes retikuläres Aktivierungssystem:
Neurotransmitter: Serotonin, NA, Dopamin, ACh, Histamin
Aufsteigend von Pons, Mesencephalon, Diencephalon zum Thalamus und Cortex

Hypothalamische Schlafregulation: Ventrolateraler Präoptischer Nucleus, aktiv während des Schlafes
-> Inhibiert aufsteigendes retikuläres Aktivierungssystem, inhibiert Orexin Neuronen im Hypothalamus (-> Aktivierung ARAS => Indirekte Inhibierung)
Narkolepsie: Schlafattakcne als Folge von Orexinneuronenmangel

Wachsein: ORX -> LC, TMN, Raphe Aktiv -> Hemmt VLPO
Schlaf: VLPO Hemmt ORX + LC, TMN, Raphe

Neuroplastizität: Aktivitätsabhängige Änderung der Größe, Konnektivität / Aktivierungsmuster von neuronalen Netzwerken
=> Eigenschaft von Synapsen, Nervenzellen / Hirnarealen
Strukturell + Funktionell => Lernprozess + Stress
=> Depression:
Volumenreduktion im Hippocampus, Zellverlust (Neuronal + Glial) im Hippocampus + präfrontalem Cortex, Verminderte BDNF Konzentration in Hippocampus + PFC
=> Tendenz zur Normalisierung mit Remission der Depression
=> Verminderte Synapsen

Emotionen: Dorsales + ventrales Striatum, Anteriores Cingulum, Präfrontaler Cortex, Orbitofrontaler Kortex, Amygdala, Hippocampus, Insula

Basisemotionen: Freude, Überraschung, Wut, Ekel, Angst, Trauer

Assoziationen:
Amygdala mit Angst (aber auch positive Emotionen)
Subgenuales anteriores Cingulum: Trauer
Basalganglien (Ventrales Striatum, Putamin => Dopamin): Fröhlichkeit
Basalganglien, Insula: Ekel

Probleme: Auflösung fMRT / PET, falsche Kategorisierung? Falscher lokalisatorischer Analyseansatz?
=> Netzwerkansatz / Multivoxel Musteranalyse

Kognitive Bewertungstheorie: Regulation -> Affektiver Zustand, Autonome Antwort -> Bewertung -> Stimuluspräsentation

Dorsales Emotionssystem (Affektregulation gestört, negative Gedanken) <-> Ventrales Emotionssystem (Bevorzugte Wahrnehmung von negativen Inhalten, negative Bewertung, Erleben Welt durch graue Brille)
+ gestörte Interaktion
 

Stress: bei subjektiver Bedrohung der körperlichen, seelischen oder funktionellen Integrität
=> Überlebensvorteil (Flucht, Angriff)
Körperlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Reduzierter Speichelfluss, Bronchienweitung, Atembeschleunigung, RR Anstieg, HF Anstieg, Schwitzen, Erhöhter Muskeltonus, va Rücken / Nacken, Gereizter Magen, Sodbrennen, Durchfall, Verstopfung, Unruhe + Muskelzuckungen, Kalte Hände + Füße, Libidostopp, reduzierte Sexualhormonfreisetzung
Mobilisierung von Zuckerreserven aus Leber, Freisetzung FS aus Fettvorräten, Ausschüttung von Endorphinen (Stress Analgesie), Anstieg nat Killerzellen nach 30-60min Drosselung Immunfunktion

Hormonachsen der Stressreaktion:
Sympathicus (NA) -> Nebennierenmark -> Adrenalin (Erste Welle)
Hypothalamus (CRH) -> Hypophyse (ACTH) -> Nebennierenrinde (Kortison) -> Zweite Welle

Regulation HPA Achse: Hypothalamus durch Hippocampus gehemmt, durch Amygdala aktiviert
Negative Regulation durch eigene Hormonachse

Schmerz: ZNS: Sensorischer Kortex / Affektives System (Insula, ACC) / Motorischer Kortex -> Thalamus
Ereignis -> Periphere Rezeptoren -> RM -> Thalamus
Deszendierende zentrale Schmerzhemmung: Mesencephalon: Zentrales Höhlengrau -> Medulla Oblongata: Raphe Ncl (Serotonin), Locus Coeruleus (NA) -> Interneurone -> Spinale Hinterhornneurone

Empathie: Spiegelneurone: Aktivierung Affektives System, nicht jedoch sensorisches

Noradrenalin + Dopamin: Monoamine aus Phe / Tyr
=> Freisetzung aus Proteinen (Proteolyse), Decarboxylierung, Hydroxylierung
Steady State Konzentration (Konstante Synthese) => Regulation durch Inaktivierung! Abflussreguliert
Abbau über MAO B / COMT
MAO: Keine Oxydierung des Amin, sondern des C am Amin
Oxydierung endständiges C -> Aldehyd -> Ammoniakfreisetzung: Aldehyd kann oxidiert werden (Acid) oder reduziert (Alkohol)
Aminogruppe wichtig zur Rezeptorbindung (Biologische Aktivität) => Senkt Rezeptoraffinität bei Verlust
=> Kein echter Abbau! Funktionsverlust durch Verlust des essentiellen Bindungselementes
COMT: Angriff Aromatischer Ring der Monoamine (Phe / Tyr)
Aromatische OH Gruppe => Übertragung Methylgruppe => keine freien OH Gruppen mehr => Fehlende Ausbildung Wasserstoffbrücken zum Rezeptor => Affinitätssenkung => Wirkungsverlust
Rezeptoren:
NA: alpha1+2, beta 1+2, beta 3 (GP)
Dopamin: D1, D5 (Gs), D2-4 (Gi)

Serotonin: AS Derivat vom Tryptophasen => Hydroxylierung, Decarboxylierung => Abbau durch MAO A => Wirkungsverlust, struktureller Abbau, Affinität sinkt
Rezeptoren: 5HTR 1-7 (Subtypen)

GABA: AS Derivat: Glutamat (Selbst Proteinogene AS) => Kein Derivat, Proteolyseprodukt
Modifizierung durch Decarboxylierung => GABA => Neurotransmitter
Abbau durch GABA TA (Transaminierung: Für Rezeptor wichtige Aminogruppe auf AG Akzeptor verschoben) => Succinat => Zitratzyklus
=> Affinität zu Rezeptor runterreguliert (Succinat praktisch nicht affin)

Glutamat: AS, GABA Substrat, Neurotransmitter, Synthese durch alpha KG / Gln
=> Transaminierung (Alpha KG), Glutaminase (Gln) => Hydrolysierung Säureamidverbindung
Abbau: Glu DH => Alpha KG, Metabolit Zitratzyklus
Transaminierung über ASAT => Pyruvat -> Alanin)

Glycin: Proteinabbau, Serin <-> Gly (TFH abhängig), reversibel => Glycinsynthese + Abbau / Funktionelle Inaktivierung
3 PG (Glykolysemetabolit) -> Serin -> Glycin
Abbau: Gly -> Ser -> Pyruvat -> Zitratzyklus (Senken Glycinkonzentration)
Glycinoxidase (THF abhängig): Vollständige Oxidierung zu CO2
AS Oxidasen: C Atome separat voneinander zu Carboxygruppen oxidiert -> Oxalat -> Abspaltung Ammoniak
=> Affinitätssenkung
 

Enkephaline: Endogene Pentapeptide, natürliche Antischmerzmittel
Met Enkephalin: Tyr Gly Gly Phe Met, entsteht durch Proteolyse des Proenkephalins (4 Met, 1 Leu), andere Peptide (Adrenorphin, Amidorphin, BAM20P), Synthese auch durch POMC Proteolyse
Leu Enkephalin: Tyr Gly Gly Phe Leu, Synthese va durch Dynorphinproteolyse, auch durch Proenkephalonproteolyse
Molekulare Wirkung: Binden an Opioidrezeptoren (va DOP), Kopplung an Gi/o Proteine, hemmen zentrale Schmerztransmission

Hohe Konfirmationsveränderung (kleine Peptide) => Rezeptor biegt sich Substrat zurecht

Prodynorphin Hauptsubstrat der Leu Enkephalinsynthese
Dynorphine: Endogene Neuropeptide => Dysphorie, Analgetisch, durch Expression Prodynorphingens (PDYN) + Spaltung des Prodynorphins (Proteinonvertase 2) synthetisiert
Dynorphin A + B (Fangen mit Enkephalin A Ab folge an, proteolytische Freisetzung)

Abbau: Enkephalinasen (Proteasen): Aminopeptidasen, Carboxypeptidasen, Dipeptidpeptidasen, ACE
Hemmstoffe: Endogene Peptide: Opioprhin, Spinorphin
Exogene: Bestatin (Protease + LTA4 Hydrolasehemmer), Thiorphan (Proteinasehemmer)
=> Problem: Zahlreiche Abbauwege, nicht alle hemmbar, NW!

Endorphine: Neuropeptide, die im ZNS gebildet werden => Modulierung Schmerzwahrnehmung (endogene Morphine), Induktion euphorischer Stimmunslage
Biosynthese beta Endorphin durch limitierte Proteolyse von POMC
=> MSH, ACTH, Lipotropin
=> Alpha, beta, gamma Endorphin oder Metenkephalin ~ Proteolysestelle

Andere analgetische Opioidpeptide: Adrenorphin, Amidorphin, Leumorphin, Hemorphin4, Valorphin
(Vielleicht mal ansehen…)

Endocannabinoide: Endogene Lipidmediatoren, Liganden der Cannabinoidrezeptoren (CB1, 2)
Induktion pleiotrope Effekte in verschiedenen Organen => ua Modulation Schmerzwahrnehmung
Arachnidonsäurederivate: N Arachidonylethanolamid (Anandamid), N Linoleylethanolamid, N Docosatetraenoylethanolamid, N Palitoylethanolamid, 2 Arachidonylglyzerol, 2 Arachidonylglyzerolether
Biosynthese: Membran Phospholipide -> N Acyl Phosphatidylethanolamin selektive phospholipase D (-> Anandamide) oder Diazylglyzerollipase (-> 2 Arachidonyl Glyzerol)
Anandamide: Fatty Acid Amide Hydrolase
2 AG: Monoacylglzyerol Lipiase
=> Anandamid + 2 AG sind Substrate von COX 2 und ALOX 15

Wirkung: Binden an GPCR (CB1+2) -> Induktion Signalkaskaden (Kalium + Calciumkanäle, sinken von AC, PKA, PKC, ERK, c Fos, cJun)
CB1: Gehirn (DSI, post synaptische Reduktion des GABA Release), Leber (Erhöhung hepatischer Lipogenese), Gefäße (Hemmung reaktive Vasokonstriktion beim Schock)
CB2: Periphere NZ (Nozizeption), B + T Zellen (aktivieren B Zell Reifung, T Zell Aktivierung), Dendritische Zellen (Aktivierung Antigenpräsentation)
Andere Funktionen: Regulation Lang- und Kurzzeitgedächtnis, Aktivierung Neurogenese im Hippocampus, Regulation des Appetits (IA mit Leptin), Stressmodulation (senkt Kortikosteron), anti soziales Verhalten, Hemmung der Embryoimplantation
 

Zusatz: Nociceptin: Endogenes Neuropeptid aus 17 AS, Modulation Schmerzwahrnehmung, Analgetisch (Spinal) + Hyperalgetisch (Supraspinal)
Synthese: Einzelnes Nociceptingen, aus Präpronociceptin durch Proteolyse, mehrere Peptide (Nocistatin, Nociceptin)
Bindet Nociceptinrezeptor (NOP), Gi (senkt cAMP), duale Wirkung (Analgesie / Hyperalgesie), NOP1 Agonisten: Migränemedikation, NOP1 Antagonsiten: Analgetika, Antidepressiva
Abbau: Extrazelluläre Proteolyse

Duale Wirkung bei Schmerzwahrnehmung: Supraspinal: ~ lokale Opioidkonzentration, Wirkung auf On / Off Zellen
Hyperalgesie: Antagonisierung der Opioidinduzierten Analgesie durch Nociceptin (in Anwesenheit hoher Opioidkonzentration)
Analgesie (Spinal): Hemmung Transmitterfreisetzung (zB Glutamat) von primären Schmerzafferenzen (Opioidagonismus)
Systemische Nettowirkung durch Ausmaß spinaler und supraspinaler Wirkung

Supraspinal: Hemmung On und Off Neurone => Disinhibierung der Schmerzinhibition (Off Neurone -> Schmerzinhibition)
 

Schmerz: unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit aktueller / potentieller Gewebeschädigung verknüpft ist oder mit Begriffen einer solchen Schädigung beschrieben wird
=> unangenehm, sensorisch + emotional, verknüpft mit aktueller / potentieller Gewebeschädigung oder beschrieben als solche, subjektiv + individuell (schwere objektive Erfassung + Therapie), physiologisch protektive Funktion, keine direkte sensorische Empfindung / Ergebnis kognitiver Verarbeitung verschiedener Signale

Nozizeptives System:
Schmerz: Bewusst, subjektives Sinnes- und Gefühlserlebnis
Nozizeption: Objektive Vorgänge, Aufnahme + Verarbeitung von noxischen Reizen
Noxische Reize: Potentiell oder akut schädigend: Mechanisch, Thermisch, Chemisch
Nozizeptoren: Freie periphere Endigungen primär afferenter Neuronen: Reizaufnahme und Weiterleitung ins Rückenmark

Schmerzklassifikation:
Nozizeptorschmerz: Noxische Reize auf normales Gewebe => Gegenmaßnahme (Wegziehen der Hand)
Entzündugnsschmerz: Pathophysiologische Organveränderungen => Ruhigstellen der Extremität, Schonhaltung
Hyperalgesie (periphere Sensibilisierung, Rekrutierung stummer Nozizeptoren), Ruheschmerzen (Spontanaktivität durch Mediatoren)
Neuropathischer (Neuralgischer) Schmerz: Schädigung von Nervenfasern (zB Trigeminusneuralgie, Bandscheibenvorfall, DM, Phantomschmerz, Zentraler Schmerz bei MS)
Chronische Schmerzen: >6M, Schmerzursache nicht mehr nachweisbar, zentrale Sensibilisierung

Schmerzkomponenten
Sensorisch: Diskriminativ, Information über Ort, Intensität, Art + Dauer
Affektiv: Motivierend, unlustbetonte Emotion, gestörtes Wohlbefinden
Kognitiv: Bewertung und Einstufung ~ Schmerzerfahrung
Vegetativ: Reaktion des VNS (Schwitzen, Tachykardie)
Motorisch: Schutzreflex, Schonhaltung, Muskelverspannung

Entstehungsort: Schmerz ->
Somatisch: Oberflächenschmerz (1+2. Schmerz): Haut, Nadelstich / Quetschen, Hitze, Kälte, Mechanisch, Chemisch
Tiefenschmerz: Muskeln, Knochen, Gelenke, BG -> Muskelkrampf, Kopfschmerz, Osteomyelitis, Arthritis, Arthrose
Viszeral: Eingeweideschmerz -> Niere, Magen, Blinddarm -> Gallenkolik, Ulkus, Appendizitis, Nephrolithiasis, Urolithiasis, Wehen, Myokardischämie

Klinisch relevante Schmerzen
Hyperalgesie: Steigerung der Schmerzempfidnlichkeit für Schmerzreize, Schmerzschwelle gesenkt, auch nicht schmerzhafte Reizintensität als schmerzhaft empfunden (CAVE Allodynie)
Thermische Hyperalgesie: Erhöhte Schmerzempfindlichkeit für thermische Reize (Sonnenbrand -> Duschen, periphere Sensibilisierung)
Mechanische Hyperalgesie: Erhöhte Schmerzempfindlichkeit für mechanische Reize (Gelenkentzündung, Bewegung, periphere + zentrale Sensibilisierung)
Primäre Hyperalgesie: Hyperalgesie im Bereich einer Schädigung / Erkrankung (Periphere Sensibilisierung)
Sekundäre Hyperalgesie: Hyperalgesie im gesunden Gewebe außerhalb des KH Herdes (Zentrale / Spinale Sensibilisierung)
Allodynie: Schmerzempfinden durch nicht schmerzhafte Reize (zB leichte Berührung, veränderte Konvergente Signalverarbeitung von Nozizeption und Mechanozeption)
 

4 Nozizeptorentypen
Thermale Nozizeptoren: Extreme Temperaturen, A Delta Fasern (Myelinisiert, 5-30m/s)
Mechanische Nozizeptoren: Intensiver Druck, A Delta
Polymodale Nozizeptoren: Intensive mechanische, chemische oder thermische Reizung, Koaktivierung (C Faser, 1m/s, nicht myelinisiert)
Schlafende Nozizeptoren: keine Aktivierung durch normale noxische Reize, reduzierte Reizschwelle und Aktivierung bei Entzündung

1. + 2. Schmerz
A Delta Faser: Erster Schmerz: Kurz und intensiv
2. Schmerz: C Faser, lang, dumpf / brennend

Transduktion in Nozizeptoren: Ionenkanäle -> Depolarisierung
Natriumkanäle (TTX resistent / sensitiv), Kaliumkanäle, Calciumkanäle (VDCCs), Säure / Amilorid: ASIC, DRASIC: Protonenabhängige Natriumkanäle
Mechanorezeptoren (unselektive Kationenkanäle)
Hitze: TRPV1: Capsaicin / Protonenabhängiger Natrium / Calciumkanal
ATM: P2X3: Unspezifischer Kationenkanal
Serotonin: 5Ht3, Natrium / Kaliumkanal

Transduktion: Nozizeptoren -> Ionenkanäle -> Depolarisierung -> Spannungsabhängige Natriumkanäle -> AP -> Hinterhorn -> Verschaltung auf Segmenthöher -> Tractus Spinothalamicus -> Thalamus -> Cortex
=> Viele Abzweigungen!
=> Formatio Reticularis: Motorische + autonome Reaktionen, Wachreaktion -> Hypothalamus: Endokrine + Vegetative Reaktionen
-> Thalamus (kommt ventrobasal an)-> (medialer Thalamus) Vorderer Zingulärer Kortex: Aufmerksamkeit, affektive Reaktionen
-> Sensorischer Kortex I: Diskriminative Wahrnehmung -> SII: Intensitätswahrnehmung -> Insula: Emotionale Bewertung (zusätzlich Input von posterioren Thalamus)

=> Bild in VL sehr gut