Pharmakologie und Toxikologie

Substanzen, die Mikroorganismen abtöten ohne dabei den Wirtsorganismus empfindlich zu schädigen sind besonders geeignet. Eine spezifische Schädigung von Bakterien ist besonders dann möglich, wenn eine Substanz in einem Stoffwechselprozess eingreift, der speziell in Bakterienzellen, nicht aber in menschlichen Zellen vorkommt. 

Eine spezifische Schädigung von Bakterien ist besonders dann möglich, wenn eine Substanz in einem Stoffwechselprozess eingreift, der speziell in Bakterienzellen, nicht aber in menschlichen Zellen vorkommt.

1. Zellwandsynthese
2. Integrität der Zytoplasmamembran
3. Synthese der Nucleotide
4. Proteinsynthese
5. DNA-Replikation

Ein Pharmakophor ist derjenige Teil bzw. besteht aus denjenigen Eigenschaften eines Moleküls, die für dessen pharmakologische Wirkung verantwortlich sind.

Penicillin bindet an die Transpeptidase und blockiert sie irreversibel durch eine kovalente Reaktion. Transpeptidase ist ein bakterielles Enzym, das eine Schlüsselrolle in der Zellwandsynthese spielt.  Es katalysiert die Quervernetzung der Murein-Polysaccharidketten über ihre Peptid-Seitenstränge. Dabei wird der D-Alanyl-Rest eines Peptid-Seitenstrangs mit der Aminogruppe eines anderen Peptid-Seitenstrangs verbunden

1. β-Lactam-Antibiotika können durch Einbau neuer Substituenten soweit räumlich verändert werden, dass die β-Lactamasen sie nur noch langsam hydrolysieren können. Die antibiotische Wirkung wird dadurch nur noch minimal eingeschränkt. 

2. Andererseits lassen sich die bakteriellen Enzyme durch gleichzeitig mit dem Antibiotikum verabreichte β-Lactamase-Hemmer inaktivieren. Dabei handelt es sich in der Regel ebenfalls um β- Lactame, die selbst nur schwach antibakteriell wirksam sind, dafür aber z.T. irreversibel an die β- Lactamasen binden. Das eigentliche Antibiotikum kann dann ungehindert in den Zellwandaufbau der Bakterien eingreifen und sie dadurch abtöten. Daher wird z.B. Clavulansäure zusammen mit Amoxicillin, einem gegenüber β-Lactamasen anfälligen Penicillin-Derivat, kombiniert. 

• Gyrase Hemmer 
  • 4-Chinolone 
    • Ciprofloxacin
    • Norfloxacin
• Folsäureantagonisten 
  • Sulfonamide
  • Trimethoprim 
  • Sulfamethoxazol+Trimethoprim = Co-trimoxazol (Kombinationspräparat)

• Aminoglykoside 
  • Streptomycin
  • Kanamycin
  • Gentamycin
  • binden irreversibel an die 30S-Untereinheit der Ribosomen und bewirken dadurch eine komplexe Störung der Proteinsynthese
• Tetracycline 
  • Tetracyclin 
  • Doxycyclin
  • Sie binden reversibel an die 30 S-Untereinheit des Ribosomes und blockieren somit die Akzeptorstelle für Amino-Acyl-tRNA
• Makrolid-Antibiotika 
  • Angriffspunkt der Makrolide ist die 50S-Untereinheit, sie binden reversibel. 

Einige genannte Probleme

• Durch den jahrzehntelangen Entwicklungsstillstand für neue antibiotische Chemotherapien in der pharmazeutischen Industrie einerseits und das Auftreten resistenter Bakterien andererseits laufen die Gesundheitssysteme Gefahr, Infektionskrankheiten in Zukunft nicht mehr effektiv behandeln zu können.
• Ein weiterer nachteiliger Aspekt der Antibiotikaforschung ist der Mangel an neuen antibiotischen Targets.
• Risiko der Weiterverbreitung resistenter Stämme

Mechanismen die zu Antibiotika Resistenzen führen können

• Transduktion = DNS-Übertragung durch Bakteriophagen
• Transformation = Aufnahme freier DNS
• Konjugation = Plasmid-Aufnahme von resistenten Bakterien
• Mutationen

Zur DNA Replikation müssen Bakterien den DNA Strang verdoppeln. Die Gyrase sorgt dabei nach der Verdopplung für die Superspiralisierung der DNA.

Genau hier greifen die 4-Chinolone, wie z.B. Ciprofloxacin oder Norfloxacin, in die DNA- Replikation ein. Sie binden an die Gyrase, hemmen deren Aktivität und induzieren zusätzlich Strangbrüche. Die Folge ist der Bakterientod. Die entsprechenden Enzyme im Menschen (Topoisomerasen) unterscheiden sich deutlich von der bakteriellen Gyrase, was die spezifische Wirkung der 4-Chinolone erklärt. 

ulfonamide hemmen Dihydropteroinsäure-Synthese

Trimethoprim hemmt die Dihydrofolsäurereduktase 

Beide greifen in die Synthese der Folsäurebildung ein und Folsäure kann nicht mehr gebildet werden.