Einheit 11 (Antidiabetika)

Antidiabetika -> intermediär wirksam

Wirkmechanismus

-Komplex mit Protamin (argininreich)

-deutlich verlangsamte Freisetzung

-> verzögerter Wirkbeginn & verlängerte Wirkdauer

-Aktivierung des Insulinrezeptors

Pharmakokinetik

-> beliebig mit Normalinsulin kombinierbar

-Wirkbeginn. 1-2h

-T_max: 4-6h

-Dauer: 8-12h

-HWZ: s.c. 4h

Antidiabetika -> intermediär wirksam

Wirkmechanismus

-Zink-Insulin-Komplex im Acetatpuffer

->gesteigerte Bindungsstärke der Insulin-Polymere

-verlangsamte Dissoziation

-> verzögerter Wirkbeginn & verlängerte Wirkdauer

-Aktivierung des Insulinrezeptors

Pharmakokinetik

-Wirkbeginn. 3-5h

-T_max: 8-20h

-Dauer: 16-21h

-HWZ: s.c. 4h

Antidiabetika -> kurzwirksame Insulin-Analoga

Wirkmechanismus   -> gentechnisch hergestellt

-AS 27 & 28 der B-Kette vertauscht

-> schneller Zerfall der Hexamere

-> beschleunigter Wirkbeginn & red. Wirkdauer

-Aktivierung des Insulinrezeptors

Pharmakokinetik

-Wirkbeginn. ca 15min

-T_max: 30min

-Dauer: 2-5h (lt. Altklausr; 2-3h VL & Buch)

Antidiabetika -> kurzwirksame Insulin-Analoga

Wirkmechanismus   -> gentechnisch hergestellt

-AS 28 (Pro) der B-Kette gegen Asp ausgetauscht

-> schneller Zerfall der Hexamere

-> beschleunigter Wirkbeginn & red. Wirkdauer

-Aktivierung des Insulinrezeptors

Pharmakokinetik

-Wirkbeginn. ca 15min

-T_max: 1h

-Dauer: 2-3h

Antidiabetika -> kurzwirksame Insulin-Analoga

Wirkmechanismus   -> gentechnisch hergestellt

-AS 3 (Asn gegen Lys) & 28 (Pro gegen Glu) der B-Kette ausgetauscht

-> schneller Zerfall der Hexamere

-> beschleunigter Wirkbeginn & red. Wirkdauer

-Aktivierung des Insulinrezeptors

Pharmakokinetik

-Wirkbeginn. ca 15min

-T_max: 1h

-Dauer: 1-3h

Antidiabetika -> langwirksame Insulin-Analoga

Wirkmechanismus   !Depot-Wirkung  -> nur eine Injektion täglich!

-am C-Terminus der B-Kette C14-FS substituiert

-> deutlich lipophiler & binden v.a. an Albumin

-> verzögerte Verfügbarkeit

-> verzögerter Wirkbeginn & verlängerte Wirkdauer

-Aktivierung des Insulinrezeptors

Pharmakokinetik

-Wirkbeginn: 1-2h

-T_max: 8-10h

-Dauer: 20h

Antidiabetika -> langwirksame Insulin-Analoga

Wirkmechanismus   !Depot-Wirkung  -> nur eine Injektion täglich!

-> gentechnisch hergestellt

-am C-Terminus der B-Kette bas Arg-Reste substituiert, AS 21 der A-Kette Asn gegen Gly getauscht

-> Verschiebung des IEP (pH 5,4 -> pH7)

-> Abnahme der Löslichkeit

-> verminderte Verfügbarkeit

-> verzögerter Wirkbeginn & verlängerte Wirkdauer

-Aktivierung des Insulinrezeptors

Pharmakokinetik

-Wirkbeginn: 2-4h

-T_max: 8-14h

-Dauer: 20-40h

Antidiabetika -> langwirksame Insulin-Analoga

Wirkmechanismus   !Depot-Wirkung  -> nur eine Injektion täglich!

-am C-Terminus der B-Kette C16-FS substituiert

-> deutlich lipophiler & binden v.a. an Albumin

-> verzögerte Verfügbarkeit

-> verzögerter Wirkbeginn & verlängerte Wirkdauer

-Aktivierung des Insulinrezeptors

Pharmakokinetik

-Wirkbeginn: 1-2h

-T_max: 12h

-Dauer: 40h

orale Antidiabetika -> α-Glucosidase-Hemmer

Wirkmechanismus

-verzögerte Freisetzung von Monosacchariden im Darm

-hemmt v.a. Glucoamylase & Saccharase kompetitiv

-> verhindert postprandialen Glucoseanstieg

orale Antidiabetika -> α-Glucosidase-Hemmer

Wirkmechanismus

-verzögerte Freisetzung von Monosacchariden im Darm

-hemmt Maltase, Glucoamylase & Saccharase kompetitiv

-> verhindert postprandialen Glucoseanstieg

orale Antidiabetika -> Biguanide

Wirkmechanismus

-Hemmung der hepat. Gluconeogenese durch Hemmung des Komplex I der Atmungskette & der mitochondrialen Glycerophosphatdehydrogenase

->AMP-Konz. steigt & hemmt Gluconeogenese

->NADH-Konz. steigt & hemmt LDH (cave: Laktatazidose)

Pharmakokinetik

-unvollst. resorption nach oraler Gabe

-akkumuliert in Mitochondrien -> verzögerter Wirkbeginn

-teilw. CYP-Metabolismus

-renale Elimination (größtenteils unverändert)

UNW

-selten Laktatazidose (lebensbedrohlich!)

-GI Störungen (Durchfall, Übelkeit, ...)

orale Antidiabteika -> Sulfonylharnstoff-Derivate

Wirkmechanismus

-Verstärkung der Insulinfreisetzung durch Hemmung des K_ATP -Kanals der ϐ-Zellen

-> bindet an SUR-1-UE (intrazellulär)

->Depolarisation führt zum Ca²⁺-Einstrom

->Exozytose

Pharmakokinetik

-selbst metabolisiert noch wirksam

UNW

-Hypoglykämie (Insulinfreisetzung auch bei Normoglykämie)

-Gewichtszunahme

-GI Störungen

-allerg. Reaktionen

-Blutbildveränderungen

orale Antidiabteika -> Sulfonylharnstoff-Derivate

Wirkmechanismus

-Verstärkung der Insulinfreisetzung durch Hemmung des K_ATP -Kanals der ϐ-Zellen

-> bindet an SUR-1-UE (intrazellulär)

->Depolarisation führt zum Ca²⁺-Einstrom

->Exozytose

UNW

-Hypoglykämie (Insulinfreisetzung auch bei Normoglykämie)

-Gewichtszunahme

-GI Störungen

-allerg. Reaktionen

-Blutbildveränderungen

orale Antidiabteika -> Sulfonylharnstoff-Analoga ("Glinide")

Wirkmechanismus

-Verstärkung der Insulinfreisetzung durch Hemmung des K_ATP -Kanals der ϐ-Zellen

-> bindet an SUR-1-UE (extrazellulär)

->Depolarisation führt zum Ca²⁺-Einstrom

->Exozytose

Pharmakokinetik

-selbst metabolisiert noch wirksam

UNW

-Hypoglykämie (seltener als bei SH-Derivaten)

-Gewichtszunahme

-GI Störungen

-allerg. Reaktionen

-Blutbildveränderungen

-Anstieg der Leberenzyme

orale Antidiabteika -> PPARγ-Agonisten (Peroxisomen-Proliferator aktivierter Rez. γ)

Wirkmechanismus

-Dimer aus PPARγ + RXR fördert Gentranskription

-> Leber, fettgewebe & Skelettmuskel werden für Insulin sensibilisiert

->vermehrte Aufnahme von Glucose, FS & TG, Anstieg der HDL-Chol.-Plasmakonz.

cave: ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis

Antidiabetika -> GLP1-Analoga / Inkretin-Analoga

Wirkmechanismus

-partielle Sequenzhomologie zu GLP1

-Verstärkung der Insulinsekretion durch Aktiverung des GLP1-Rez., verlangsamte Magenentleerung, Appetitverminderung

-> längere Plasma-HWZ als GLP, da Schnittstelle verändert

->schlechtes Substrat für DPP IV

Pharmakokinetik

-Gabe s.c. 2x täglich innerhalb von 60 Min vor Hauptmahlzeit

-Plasma-HWZ ca 2,4h

-hohe BV

-renale Elimination -> Dosiseskalation bei mäßiger/starker Niereninsuffizienz

UNW

-GI Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,...)

-Kopfschmerzen

-Reaktionen an Injektionsstelle

-Hypoglykämie in Kombination mit Sulfonylharnst.

-AK-Bildung

Antidiabetika -> GLP1-Analoga / Inkretin-Analoga

Wirkmechanismus

-Verstärkung der Insulinsekretion durch Aktiverung des GLP1-Rez., verlangsamte Magenentleerung, Appetitverminderung

-partielle Sequenzhomologie zu GLP1 (97%)

-> Palmylierung -> Albuminbindung -> langsame Absorption & kein Abbau durch DPP IV

->Heptamerbildung

Pharmakokinetik

-Gabe s.c. 1x täglich unabhängig von Mahlzeiten

-Plasma-HWZ 13h

-hohe BV

-renale Elimination -> Dosiseskalation bei mäßiger/starker Niereninsuffizienz

UNW

-GI Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfungen...)

-abd. Schmerzen

-Dyspepsie (bes. zu Therapiebeginn)

-Kopfschmerzen

Antidiabetika -> GLP1-Analoga / Inkretin-Analoga

Wirkmechanismus

-Verstärkung der Insulinsekretion durch Aktiverung des GLP1-Rez., verlangsamte Magenentleerung, Appetitverminderung

-rekombinant hergestellt

-> Fusion von GLP1-Dimer + humanem Serumalbumin

Pharmakokinetik

-Gabe s.c.

-Plasma-HWZ 5d

-hohe BV

-renale Elimination

UNW

- weniger anorexigen

Antidiabetika -> Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer

Wirkmechanismus

-verminderter Abbau von GIP & GLP1 durch die DPP IV

->Verstärkung der glucoseinduzierten Insulinfreisetzung

Pharmakokinetik

-HWZ 2-3h

Antidiabetika -> Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer

Wirkmechanismus

-verminderter Abbau von GIP & GLP1 durch die DPP IV

->Verstärkung der glucoseinduzierten Insulinfreisetzung

Pharmakokinetik

-HWZ 12h

Antidiabetika -> SGLT2-Inhibitoren

Wirkmechanismus

-selektive Hemmung des renalen Glucoserücktransports

Pharmakokinetik

-Gabe 1x täglich

-HWZ ca 12h

UNW

-Polyurie

-Nykturie

-starke osmotische Diurese -> Gefahr eines Volumenmangels

-Harnwegsinfekte (->sehr viel Glucose im Urin)

-Ketoazidose möglich (->verstärkter Glucoseverlust führt zur Mobilisation von FS -> metabolisiert zu Ketonkörpern)

Antidiabetika -> SGLT2-Inhibitoren

Wirkmechanismus

-selektive Hemmung des renalen Glucoserücktransports