12 Pharma Dopamin 2 + Serotonin

-> Der Abbau von Dopamin im Zytosol wird verhindert und die Speicherung von Dopamin in Vesikelnn gesteigert, daher erhöht sich auch die Dopaminfreisetzung und somit die Dopaminartige Wirkung.

Rasagilin : MAO B Hemmer 

Selegilin: Monoaminooxidase Hemmer B -> Morbus Parkinson

Moclobemid: Monoaminooxidase Hemmer A: -> Antidepressivum

Dopamin kann nicht an seinen Rezeptoren an der Postsynapse wirken, Synthese, Speicherung und Freisetzung bleiben unbeeinträchtigt

Hemmen D2, Dopaminwirkung wird unterbunden

Domperidon, MCP

Hemmen D1 und D2, Dopamin kann nicht an seinen Rezeptoren wirken

Einsatz als Neuroleptika z.B. Haloperidol

1. Dopaminvorstufe geben -> L- Dopa -> Parkinson, Restless-legs

2. D-Rezeptor-Agonist -> Pramipexol, Cabergolin -> Parkinson,Restless-legs, Amenorrhoe

3. MAO b Hemmer -> Parkinson

4. COMT-Hemmer -> Parkinson

5. Freisetzung von Dopamin steigern: -> Amphetamin -> ADHS

6. Rückaufnahme aus dem synaptischen Spalt verhindern -> Cocain -> Btm

1. Dopaminvorstufe geben -> L- Dopa -> Parkinson, Restless-legs

2. D-Rezeptor-Agonist -> Pramipexol, Cabergolin -> Parkinson,Restless-legs, Amenorrhoe

3. MAO b Hemmer -> Parkinson

4. COMT-Hemmer -> Parkinson

5. Freisetzung von Dopamin steigern: -> Amphetamin -> ADHS

6. Rückaufnahme aus dem synaptischen Spalt verhindern -> Cocain -> Btm

D1/2-Rezeptorhemmung  -> Haloperidol ->  Schizophrenie

D2-Rezeptorhemmung -> Metoclopramid und Domperidon -> Übelkeit, Erbrechen

D2R-Hemmung  -> Tiaprid -> Spätdyskinesien ev. Chorea Huntington

VMTA2-Hemmung ->  Tetrabenazin Chorea Huntington; Spätdyskinesien

Lokalanästhetikum mit peripherer sympathomimetischer Wirkung durch Hemmung der Neurotransmitter-Rückaufnahme an noradrenergen Synapsen

Dringt leicht ins ZNS ein, wo es eine Amphetamin-ähnliche psychische Wirkung auslöst, die kürzer andauert und intensiver ist als die von Amphetamin -> explosionsartige Dopaminfreisetzung

Hauptwirkung im ZNS: Hemmung der Dopamin-Rückaufnahme in Neuronen der Belohnungsbahn (Pleasure Center)
 Diese Eigenschaften verbunden mit der Möglichkeit für raschen Wirkeintritt es zu rauchen, zu schnupfen oder zu injizieren machen es zu einer stark missbrauchten Droge

DAT-Knockout-Mäuse verabreichen sich selbst Cocain: zusätzliches pharmakologisches Target

 Für Eingriffe am Kopf per Btm-Rezept rezeptierbar

-> adrenerge Wirkung, alle adrenergen Phänomene treten auf:

Tachykardie, Pupillenerweiterung, Körpertemperatur steigt ....

auch die Noradrenalinfreisetzung steigt

Hemmung des NET: NorEpinephrinTransporter

Beispielsweise bei Augenoperationen

Das einzige vasokonstriktorische Lokalanästhetikum

Gefahr: Thrombenbildung bei intraarterieller Applikation

- Uvular Angiodema nach Crack Inhalation durch Hitzer

- Herzinfarkt durch Vasokonstriktion

- 1887 von Latar Edeleanu synthetisiert

- Alphamethylphenylethylamin

Der Freisetzungs-Mechanismus umfasst drei Schritte:

1. den Einstrom des Amphetamins in die präsynaptische Zelle über den Transporter
2. die Freisetzung der Neurotransmitter aus den Vesikeln (Speicherbläschen innerhalb der Zelle) in den Zellinnenraum (Zytosol)
3. den aktiven Transport der Transmitter vom Zellinneren in den außerzellulären Raum (synaptischer Spalt) mittels einer Richtungsumkehrung des zellmembranständigen Transporters (Inversion).^[26]

Auf diese Weise wird der extrazelluläre Transmitterspiegel erhöht. Im Gegensatz zum Prinzip der Wiederaufnahmehemmung geschieht dies unabhängig vom Signalimpuls der Nervenzelle.

Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenendigungen: indirekte sympathomimetische Wirkung

Blutgefäße: Noradrenalin bewirkt über alpha Rezeptoren Kontraktion: Blutdruck-Anstieg

 Herz: über ß-Rezeptoren am Beschleunigung des Pulses

 Lunge: Bronchodilatation (früher als Asthmamittel)

 Nase: Vasokonstriktion (früher zum Abschwellen der Nasenschleimhaut)

Appetit: ist vermindert, führt zu Gewichtsverlust (früher als Appetitzügler)

Gefährdung bei chronischer Einnahme: Schlaganfälle, Herz-Rhythmusstörungen, Herzversagen (begrenzt gefahrfreie Anwendung als Stimulans)

- Inhalatoren beispielsweise für die Nase

- bis heute Vick-Inhaler mit L-Metamphetamin

- 1946 zahlreiche Indikationen: Epilepsie, M. Parkinson, Schizphrenie, Alkoholismus, ...

- seit 1981 steht der Handel, Besitzt uvm. ohne Genehmigung unter Strafe, aber es ist weiter verschreibungsfähigt

- gültige Indikationen: ADHS; Narkolepsie, in Deutschland 2. Wahl, in USA allerdings neben Methylphenidat als Standartmedikation

-> Wirkung auf die Kognition: ich fühle mich zwar gut und leistungsstark, dieses Gefühl geht jedoch nicht mit einer wirklichen Leistungssteigerung einher !

Verbesserung von Aufmerksamkeit und Kognition vorallem durch Dopamin-Freisetzung im präfrontalen Cortex
Leistungssteigerung vor allem bei Aufgaben, die über längere Zeit anhaltende Konzentration erfordern
 Kürzere Reaktionszeiten, oft ohne Einbuße an Genauigkeit
Schlafentzug über 60 h: Leistungseinschränkung wurde durch 20 mg D-Amphetamin fast völlig aufgehoben
Verminderte Schläfrigkeit (Fernfahrer)
 Beträchtliche individuelle Unterschiede.
 Doppelblindversuch Placebo vs. Benzedrin®: Lesegeschwindigkeit erhöht, Kopfrechnen verschlechtert

Crystal, Meth, Ice

in Amerika: Psychostimulans, Appetitzügler, ADHS

MA ist ein Sucht-erzeugendes ZNS-Stimulans

> 35 Millionen regelmäßige Konsumenten von Amphetamin und MA

Wiederholter MA-Gebrauch setzt Langzeitschäden an dopaminergen und serotonergen Bahnen im Gehirn

MA setzt DA aus Speichervesikeln ins Cytoplasma frei, das zu neurotoxischen Chinonen und reaktiven Sauerstoffspezies oxidiert wird 

Vier MA-Injektionen s.c. in 2h-Abständen: 35% Verlust dopaminerger Synapsen ohne Zelltod

The “Run”
- Kontinuierlich Einnahme über 6-12 Tage: Euphorie,Geschwätzigkeit, rasche Denkvorgänge, Libido -> steigt ,Selbstvertrauen -> steigt , Selbstbewußtsein-> steigt
- “Speed freaks”: Verwirrt, paranoid, gewalttätig

The “Crash”
- Kein bis wenig Verlangen nach der Droge. Starkes Schlafbedürfnis

The “Blues”
- Dysphoria (Tage-Wochen), Angst, Heißhunger
- Normalisierung der Stimmung: Verlangen nach Droge

sie bewirken Strukturveränderungen

synthetische Cathione, Amphetamin ähnliche Substanzen

Inhalt heterogen und inkonsistent (Davies et al., 2010)
Gewöhnlich enthalten sind synthetische Stimulantien wie 3,4-Methylen-dioxypyrovaleron (MDPV) oder 4-Methylmethcathinone

Methylcathinone ähneln strukturell älteren Drogen wie Metamphetamin und 3,4-Methylen-dioxy-metamphetamin
(Ecstasy)
 Methylcathinone wirken als ZNS-Stimulantien durch Hemmung der Rückaufnahme von
Noradrenalin und Dopamin
Methylcathinone gelten als toxisch für dopaminerge und serotonerge Neurone
 

Besitzt eine alpha Methylgruppe, blockkier den Abbau adrenerger Substanzen durch MAO Hemmung

Alexander Shulgin: God father of Ecstasy

Ecstasy: Wirkung liegt vor allem im Serotonin Bereich, ähnelt eher LSD

denke nicht das wir die kennen müssen aber ist nützlich um zusehen, was was stimulierrt :)

Tryptophan ist die Vorstufe zu Serotonin, liegt in der Synpase erst als 5 OH-TRP vor und wird dann zu 5 HT = Serotonin

Serotonin wird durch VMAT2 in die Vesikel geschleust, wenn die Vesikel fusionieren und Serotonin in den postsynaptischen Spalt bindet, kann es von verschiedenen Serotonin Rezeptoren binden:

1. 5 HT3: ein Ionenkanal, ist für die psychische Funktion weniger bedeutsam

2. 5HT2A: Tranmembranrezeptor mit 7 Transmembrandomänen, für die psychische Wirkung entscheident

Über den SERT, der Serotonin zurück ins Zytosol der Präsynapse transportiert

-> Serotonin wird vermehrt aus dem Cytosol in den Postsynaptischen Spalt heraus transportiert

außerdem wird der Rücktransport ins Cytosol gehemmt, vergleiche Wirkung von Amphetaminen

->LSD ist ein Agonist am 5HT2A Rezeptor und wirkt daher wie Serotonin!!

auch Psilocybin ist ein Rezeptor Agonist

Vorstufe von Serotonin, wird bei Schlafstörungen eingesetzt

Agonist an 5HT1 Rezeptoren

Buspiron: bei Angst eingesetzt

Ergotamin und Sumatriptan:  gegen Migräne

Wirken als Serotoninwiederaufnahme Hemmer, Einsatz bei Depressionen

1. MAO ab- Hemmer: Depression

2. MAO a Hemmer: Depression, soziale Phobie

Wirken durch 5HT2 Rezeptorhemmung, Serotonin Wirkung wird unterbunden bzw. abgeschwächt

Beispiele: Clozapin, Ondansetron

Reserpin: wirkt antipsychotisch durch VMAT2 Hemmung

- Indolamine: LSD, Psylocybin

- Phenylethylamine: Meskalin, DOI

- Dissoziative Anästhetika: Phencyclidin, Ketamin

-> November 16.11.1938

Alber Hofmann

Psilocybinhaltige Pilze

-> wirken psychoaktiv, ähnlich wie LSD, allerdings ist die Wirkdauer kürzer : am 5HT2A Rezeptor