Sem 3 (2)

Lymphe: Gefäßsystem mit offenen Enden, Gefäß, Muskuläre Elemente, Tonus, Klappen => Venenwinkel

Ödeme zB bei Herzinsuffizienz => Stau, effektiver Filtationsdruck verschiebt sich nach oben durch Anstieg des Drucks in den Venen
Nachts: Ausschwemmen, Veränderter hydrostatischer Druck => Nikturie
Rechtsherzinsuffizienz: Veränderte Hämodynamische Bedingungen, Stau => Peripherie, Beinödeme
Linksherzinsuffizienz: Lungenödeme, Feuchte Rasselgeräusche

Täglich: Filtration von ca 8L Flüssigkeit und so gut wie keine Reabsorption

=> Transport der 8 L über die Lymphgefäße in das venöse System

Lymphödeme: Iatrogen bei Tumoren
Filarien: Parasiten => Monströse Vergrößerung der Extremitäten
Dauerbelastung, Lederhaut => Druckkompensation
=> Filariosis

Elephantiasis

Ödembildung: Änderung der Flüssigkeitsbewegung zwischen Kapillargefäße und Intersititium
Austritt von Flüssigkeit in den interstitiellen Raum ~ Starling Gleichung
~ hydrostatischen Druck in den Blutkapillaren und der Differenz des onkotischen Drucks zwischen Kapillaren und interstitiellen Rau
Hydrostatischer und onkotischer Druck wirken entgegengesetzt
Hydrostatischer Druck: Austritt von Wasser in das Interstitium
Onkotischer Druck: Bindet Wasser in den Kapillaren
Normal: Gleichgewicht, geringe Filtration => Lymphe

Muttermilch => Ausbildung stabiler Mikrobiota

Human Milk Oligosaccharide: Translokation und Abbau im Bifidobakterium Longum Infantis durch Glykosidasen (Hexosaminidase, Sialidase, Fucosidase, Galactosidase + Carboyhydrate Transport)

Entwicklung der Mukosa Immunität nach der Geburt
Mütterliche Faktoren: Lösliche Faktoren von Immunzellen, etc => Intestinale Mucosa, Epithelzellen + Prof. Immunzellen
IgA, Mucin, Oligosaccharide, Lösliche Faktoren → Kolonisierende Flora: Lactobacilli strepcocci → Bacteroidete / Firmicutes
Interaktion Microflora und Intestinale Mucosa: Aktivierung angeborener Immunpathways, AMPs, Mucine, IgA, lösliche Faktoren
Umweltfaktoren: Hygiene, Lifestyle => Flora

Stabile intestinale Mikrobiota: Kolonierestistenz

Säugling: Species arm, unstabil → Positive und negative Feedbackänderungen, Primäre Succession
=> Healthy Stable State: Resistiert Kolonisation von Microben, die einen einen kranken Magen adaptiert sind
Positive und Negatie Feedbackloops erhalten Umwelt und Composition Homöostase
→ Akute Disturbance / Complete Recovery → Degraded Transient State_ Speciesarm und instabil → Sekundäre Succession über unvollständige Heilung, Feedback Prozesse → Degraded Stable State: Species Arm, Einfacher Metabolismus, Inflammationstolerant, Resistent gegen Kolonisation bei Mikroben bei gesundem Magen, Positive und negative Feedback => Environment und Komposition Homöostase

Primäre Sukzession: Veränderung der Darmflora von Geburt bis zum Erreichen stabile Mikrobiota im Erwachsenenalter (Muttermilch, Denition, Feste Mischnahrung)
Resilienz: Stabiles Gleichgewicht, geringe Störanfälligkeit
Sekundäre Sukzession: Wiedererreichen eines Gleichgewichts nach akuter Störung (zB AB Gabe), Erreichen Ausgangszustand / Labiles Gleichgewicht, das zu entzündlichen Veränderungen führt => Chronische Veränderungen bei Stressoren

Resilienz: Ressourcenunabhängige und individuell unterschiedliche Fähigkeit, krisenhafte Lebensumstände ohne gesundheitliche Einbußen physischer oder psychischer Art zu bewältigen
Kolonisationresistenz:Widerstandsfähigkeit eines Organismus gegenüber negativen Einflüssen
Im Darm: Bakterien Interaktion: Wettbewerb um Nische und Nährstoffe, Metabolischer Ausschluss durch Produktion von kurzkettigen FS, O2 Verbrauch, Bakteriozine

Wechselspiel Bakterien Wirt: Spezifische Erkennung bakterieller Strukturelemente MAMP durch PRR der Mukosa Barriere, T Zell Balance (Treg vs Th17), Wirkung von Metabolite auf Epithel und IS

Mikrobiotisches Profil → Kolonisationsresistenz
Von Einfach, Hohe Pathogenität bis zu Diversität und Abdundanz

Diversität humaner Mikrobiota bei gesunden Individuen: Erhebliche intra- und interindividuellen Varianten, Vereinfacht meist größere taxonomische Gruppen, Arten innerhalb eines Phylums besitzen unterschiedliche Eigenschaften, Signifikante Veränderungen auf dieser Ebene meist bedingt durch Subset von Arten

Beispielhaft: Hoher Anteil an Bakteroide, Hoher Anteil an Firmicutes und Bakteroide, Ungewöhnlich hoher Anteil von Fusobakteria

Intestinale Mikrobiota ~ Familienmitglieder

~ Alter: Unterschiede zwischen Kindern und Erwachsene nehmen mit zunehmenden Alter der Kinder ab, große interindividuelle Unterschiede va in der frühen Kindheit, Unterschiede bei Erwachsenen
Mikrobielle Diversität nimmt mit steigendem Alter zu:

Variation in der Zusammensetzung => Konstanz in der Funktion

Ernährung und Geographische Region => Zusammensetzung intestinale Mikrobiota
=> Unterschiedliche Unterarten von Bakteroide und Fimircutes

Interaktion Mikrobiota und Wirt: Mit Antimikrobiellen Peptiden, Lipopolysacchariden, Peptidoglykane, Polysaccharid A, Short Chain Fatty Acid, Trimethylamin Oxid

=> Immunsystem, Kreislauf, Verdauung, Neuroendokrin, Andere Systeme + Gewebe

=> Verhalten: Synaptische Verbindung sinkt, Angst steigernd, Schmerzperception steigernd
Metabolismus: Energieexpenditure sinkt, Nährstofferreichbarkeit steigt, SCFA steigt, Adipositas steigt
Intestinale Funktion: GALT Ausbildung steigt, Geweberegeneration steigt, Magenperistaltik steigt, Permeabilität sinkt
Intestinale Vessel Bildung: TF Glycosylation → Thrombin cleavage → PAR1 Aktivation → TF Phosphrylierung → ANG1 Expression → Vaskularisierung
Knochenhomöostase: Steigern Th17 Zellen, TNF in Colon und Knochen steigt, Osteoclastogenese steigt, Knochenmasse nimmt ab

Relative Häufigkeit der sechs wichtigsten Phyla in verschiedenen anatomischen Regionen unterschiedlich
Firmicutis va äußerer Gehörgang, Ösophagus, Vagina, Mund, Nostrillen...
Bacteroide: Va im Intestinaltrakt
Fusobacteria: ein wenig in Mund, Ösophagus, Vagina und Penis
Proteobacteria: Va Penis, Mund...
Cyanobakteria: ein wenig an Haar, Haut, Nase
Actinobakterien va im Haar, Haut, Nase, Äußerer Gehörgang

=> Art- / individualspezifisch, Ausbildung / Funktion des IS, Organogenese (Darm), Nahrungsverwertung / Detoxifikation, Barrierefunktion, Quelle nosokomialer Infektion, Humanes Resistom

Darm: va Firmicutes, Bacteroide, Actinobakteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia

Einfluss:
Umwelt: Geburtsweg, Stillen, mikrobielle Umgebung, Nahrung, AB Gabe, Pro- + Prebiotika
Kind: Reife, Darm (Struktur, Immunologie), Genom, Epigenetik
Externe Einflüsse: Ernährung, Antibiotika, Umweltbakterien, Pro-/ Prebiotiks
Internal: Magenstruktur, Gene, Magenepigenetik, Magenimmunität, Maturity zur Geburt, Magen
=> Dichte, Diversität und Aktivität der Neonatalen Magenmikrobiota

Entwicklung Darm und Mukosa Immunität vom Fötus zum Erwachsenen:

Pränatal: Villusbildung, Steriles Mikrobiom, Nahrung über Umbilikalvenen => Glucose
Hohes Level an IECs: CRAMP (Antimikrobielles Peptid), geringe Level von Paneth Zellen, GRS Peptide + alpha Defensine
Ursprung und level von IgA niedrig
Epitheliale Toleranz: Keine TLR4 Stimulation

Postnatal: Kryptenbildung, Maturation mucusaler Immunzellen, Mikrobielle Kolonisation mütterlicher Flora und Brustfütterung
Saugen → Lactose, Weaning → Lactose, Sucrose, Maltose
Produktion von IECs / CRAMP nimmt ab, Paneth Zellen konstant, Goblet Zellen nehmen zu
IgA va durch Muttermilch
Toleranz zu TLR4 Stimulation

Erwachsen: Krypten/Villi ausgebildet, Mature Immune Zellen, Mikrobiota Stabil, dicht und komplex, Solide Nahrung → Sucrose, Maltose
Keine IECs/ Cramp, va Paneth + Goblet Zellen
IgA va durch Plasmazellen
Reaktviität auf TLR4 Stimulation
 

Die Homöostase zwischen Mikrobiom und Epithelbarriere ist essentiell für die erfolgreiche Erregerabwehr, der Mukus ist essentiell für die physikalische und immunologische Erregerabwehr der Mukosabarriere, bei Dysbalancen kommt es zu inflammatorischen Zuständen, Mikrobiom und IS entwickeln sich gemeinsam, Darmflora → Entwicklung intestinales IS

Verhältnis intestinale Mikrobiota und Epithelbarriere: Komplzierte Homöostase: Homöostase vs Inflammation
~ Antimikrobielle Peptide, Effektive Mucusprotektion, Keine Mikrobielle Translokation, Geringe Cytokinbildung, Effektive Barriere
Inflammation: Ineffektive Barriere, hohe Produktion von Cytokinen, Dysbiosis, Mikrobielle Translokation, Reduzierte Mucusproduktion, Antimikrobielle Peptide

Extrazellulärer PPR → Antimikrobielle Peptide, IS Regulation

Mukus: Wesentliches Element der intakten Mukosa Barriere im Kolon: IgA, AMP, Mucus, Epithel => Physikalische und immunologische Barriere
Antimikrobielle Peptide + IgA => Zusammensetzung Darmmikrobiom

Regulationsmechanismen: Expression und Funktion AMP
Alpha Defensine ~ MDP → NOD2 → NfkB und unabhängig vom Mikrobiom
Bakterien → T Zelle → IL22 + MAMP über TLR → MYD88 → DNA → REG3gamma

Darmbakterien => Entwicklung intestinales IS
SFB + Andere Mikrobiota → Dendritische Zellen → TH1 + 17 → AMP
Chlostridium, PSA... → PSA → Dendritische Zellen → T Reg Zellen → Inhibiert T Zellen

Koevolution von Mikrobiom und IS
Primordial adaptives Immunsystem → Expansion T Reg substes durch Kommensale, Entwicklung von TH 17 Zellen durch Pathobiots → Verändetes adaptives IS
Treg vs TH17 über TGFbeta und TH17 induzierende Zytokine

Evolution höherer Organismen in Gegenwart und Abhängigkeit von Bakterien:
Bakterien fördern: Beute, Nährstoffquelle, Induktion der Symbiose, Anpassung an die Umwelt, Aktivitatoren des IS

Reifung mukusales IS durch artspezifische Darmbesiedlung: Menschliche Mikrobiota in Maus → Kleineres Intestine

Intestinales Mikrobiom reguliert Mukosaimmunität
SFB → SAA → APC → IL23, IL6 → Th17
Bakteroide → PSA → APC → TGFbeta → Treg
Clostridium → TGFbeta → Treg

Lokale und Systemische Immunantwort:
Dünndarm/ Dickdarm: Einschichtes Epithel, Komplexer Mucus, PRR → Angeborenes IS
Dünndarm: AMP, Dickdarm: IL10, Treg
Peptidoglykane → Rekrutierung Granulozyten
MyD88 → B Zellen unterdrückt Serum IgE und Mastzelldifferenzierung
Darmbakterien → Pro IL1beta und Pro IL18beta bei Infektion durch Influenza Viren → Aktivierung Inflammasom

Homöostase: Darmbakterien wirken protektiv der Entstehung entzündlicher Krankheiten entgegen

Durch Dysbiose der Darmbakterien / Defekte der Mucusbarriere → Krankheitserreger überwinden Barriere + über Rekrutierung inflammatorischer IZ → Entzündung
Ursache Dysbiose: Genmutation, Ernährung, Stress, AB

Korrelation entzündliche Darmerkrankungen mit Veränderung der intestinalen Mikrobiota
Collitis Ulzerosa, Crohn andere Zusammensetzung als Gesunde

Protektive und pathogene Rolle von Darmbakterien bei chronisch entzündlichen Prozessen:
Homöostase: Symbiose
Dyssymbiose: Durch Gene und Umwelt → Chronische Entzündung (TH17, Th1 deutlich erhöht, Treg, IL 10, REG III gamma deutlich erniedrigt)

Dysbiose,Veränderte Barriere → Inbalance → Inflammatorische Darmerkrankung
Veränderter Wnt Pathway + defekte Paneth Zellen, AMP, Reduziertes Expression und Redox Aktivation von HBD1, Veränderter Notch Weg und Goblet Zell Differnzierungsfaktoren
→ Defekte Antimikrobielle Aktivität und Schleimhautbarriere
Mikroben dringen ein → Translokation
Rekrutierung inflammatorischer Immunzellen und überschießende angepasste Immunantwort
→ Chronische Inflammation

Dysbiose im Darm → Dysregulation IS
→ Verschiebung Richtung Pathogene und Inflammation

SFB → TH17 → Inflammation
Clostridia + Prevotalla → Treg → Hemmen Inflammation → Gesunde Homöostase
Dysbiose und Klebsiella → Th1 und Th17 → Inflammation

Mögliche Ursachen: Genmutation in NOd2, IL23R, ATG16L + IGRM
Lifestyle: Ernährung, Stress
Frühe Kolonisation: Geburt in Krankenhaus, veränderte Aussetzung von Bakterien
Medizinisch: Impfung, AB, Hygiene
Krankheit: Erhöhung TH1, 2, 17 Zellen
Gesundheit: Erhöhung Treg Zellen
=> Dysbiose

Veränderung der Schleimhaut: Defekte innere Mucusschicht, Eintritt von Bakterien, Bakterien erreichen Epithel => Inflammation
Bakterielle Proteasen bauen die innere Mucusschicht ab?
Defekte Mucusbiosynthese, Processierung, Sekretion?
=> Collitis Ulcera

Gesundes Mikrobiom: Menschliches Mikrobiom, Gene → Balance Treg und TH17
Dysbiose: Verstärkte Proinflammatorische Bakterien + Gene → Th17 nimmt zu
Dysbiose: Verringerte Antiinflamamtorische Bakterien + Gene → Treg nimmt ab

AB Therapie → Veränderung der Zusammensetzung intestinaler Mikrobiota

→ Störung der Homöostase
=> Verlust der Diversität, erhöhtes Risiko nachhaltiger Fehlbesiedlung,
Immunsupprimierte Patienten: Dominanz einer Gattung, da Diversität der Mikrobiota nicht wiederhergestellt werden kann

Clostridium Difficile: AB Therapi bei C Difficile Cararier → Vermehrung und Ausscheidung Bakterium gefördert → Sporenausscheidung → Verbreitung des Bakteriums
Abwehrschwache Individuen → Entstehung schwerer Krankheiten

AB verändern Zusammensetzung intestinaler Mikrobiota → Gestörte Homöostase
=> Induktion des lateralen Genaustausches, Selektion resistenter Bakterien, Reduktion Diversität, Zerstörung Darmbarriere, Überwiegend resistente Bakterien: Gesteigertes Risiko nosokomialer Infektionen, hohes Übertragungsrisiko

Interspezies Kommunikation : Intra- + Interkingdom Kommunkation, Gentransfer

AB → Verlust Artenvielfalt über lange Zeit

AB → Verändert intestinale Mikrobiota Nachaltig, Risiko Fehlbesiedlung erhöht

Gesunde Individuen: Kleiner Veränderungen der Diversität nach Absetzen der AB → Homöostase erhalten
Abwehrgeschwichte Patienten: Gestörte B, T und Dendritische Zellantwort → Diversität nach AB Gabe nicht wiederhergestellt => Dominanz einer Gattung
=> IS Reguliert intestinale Mikrobiota

AB → C Difficile Superausscheider, Folge verminderter Diversität intestinaler Mikrobiota
Nachweis von C Difficile im Stuhl nach Clindamycin Gabe
Kinetik der Veränderung intestinaler Mikrobiota nach Clindamycintherapie: Anstieg C Difficile ca eine Woche nach AB Gabe
Diversitätsindex

Host to Host Submussion va im Superausscheider Stadium
Umwelttransmission nimmt nach 5-20 Tagen ab
Hohe Wahrscheinlichkeit der Übertragung von Patient zu Patient => Intensive Hygiene und Testung erforderlich

AB → Carrier → Superausscheider Status, Sporenvermittelte Transmission + schwere Erkrankungen bei Abwehrgeschwächten Patienten

Carrier: Komplexes Mikrobiom, Geringe Sporenexkretion, Geringe Transmission
AB
Supershedding State: Vereinfachtes Mikrobiom, Hohe Sporenexkretion, Hohe Transmission, Epithelschäden
→ Severe Disease bei Myd88 Defizienz
Selbstlimitierend bei Wt und Igh6 Defizienz

Induktion → Selektion → Transmission resistenter Bakterien

Chronische Pankreatitis: Wichtig: Alkohol + Rauchen

Pankreas Lage: Retroperitoneal, BWK11-LWK2, Bursa Omentalis
15-20cm lang, 70-90g
Pankreaskopf, Körper, Schwanz

Blutversorgung:
Kopf: A Gastroduodenalis, A Mesenterica Sup.
Corpus/ Schwanz: Splenica

Gangsystem: Ductus Pancreaticus: Endstrecke mit dem Ducuts Choledochus → Papilla Major (Vateri)
Ductus Accessorius (Santorini) → Papilla Minor

Exokrine Funktion:
Neutralisierung der Magensäure, ca 1000-1500ml/t, Bicarbonathaltig, pH 8-8,3
Bildung und Sekretion von Verdauungsenzymen: Lipase, Protease, Amylase, Trypsinogen, Chymtrypsinogen
Endokrin: Langerhanssche Inselzellen: A Zellen: Glucagon, B Zellen: Insulin, Somatostatin...

Exokrine Funktionseinheit: Acinus → Ductus
Acinus: Proenzyme + Enzyme, Ductus: Wasser, HCO3-, Elektrolyte

Regulation:
Endokrin: CCK (Acinus), Sekretin Ductus
Neurokrin: Ach, GRP, VIP, Substanz P auf Acinzus, Ach auf Ductus

Protektive Mechanismen: Synthese von Proenzymen (Inakte Zymogene), Segregation der Enzyme in Membrangebundenen Kompartimenten
Enterokinase beschränkt auf Dünndarm

Chronische Pankreatitis: Pathologische Veränderungen:
Verkalkung, Fibrose, Erweiterer Pankreasgang, Pankreasgangsteine
=> Schmerzen, Pankreasinsuffizienz (Endokrin und Exokrin), Verkalkungen

80% durch chronischen Alkoholabusus, >80g /t über 6-12 Jahre
< 10% der schweren Alkoholiker entwickeln eine chronische Pankreatitis => Genetische Prädisposition
Rauchen: Beschleunigt KHPrograssion auch nach Alkoholabstinenz, vermehrte Exazerbation des Schmerzes, erhöhtes Risiko bei 21-34 pack years bei Patienten ohne Alkoholanamnese

=> Kalzifikation, Zytotoxische LZ, Fibrose, Verminderter Blutfluss, Direkte zytotoxische Effekte
Ethanol + Metabolite → Azinuszelle → Zytokine, ROS → Entzündung → Pankreassternzelle → Fibrose auch direkt durch Ethanol, Azetaldehyd + freie FS
=> EZM, BG Fasern
Stellate Zellen = Sternzellen bei chronischer PT

Weitere Ursachen: Idiopathisch (15%), Hypertrigliderzidämie, Hyperparathyrepdismus, Hereditäre Pankreatitis (PRSS1, SPINK1), Autoimmunpankreatitis, Pankreas divisum (Pankreasgangmalformation)

Exokrine Insuffizienz: Malabsorption, Fettstuhl etc, Mangel an Vitamin (ADEK) + Spurenelemente
Endokrin: DM

Akute Pankreatitis:Autodigestion, intrapankraetische Enzymaktivierung

Trigger → Zymogenaktivierung, Proteolytische Aktivierung von Entzündungsmediatoren → Entzündung, Ischämie → Systemische Entzündung, Multi Organ Versagen, Apoptose, Nekrose
Zytokinproduktion → Leber: TNF alpha, IL1beta, IL61
Lunge: ICAM1, IL1beta, TNFalpha
Mikrozirkulation: Endothelin, INOS, ICAM1
=> Systemische Effekte

Schweregrad:
Milde akute Pankreatitis = Ödematös, Komplikationsloser Verlauf ohne Auftreten von lokalen / systemischen Komplikationen, kein Organversagen, Restitio ad integrum: 80-85%, 0-15% Letal
Schwere akute Pankreatitis = nekrotisierende Verlaufsform: Nekrosen, Organversagen, 15-20%, Letal in 35-50%
Histologisch: Ödem, Entzündung, Vakuolen

Akut hämorrhagisch nekrotisierende Pankreatitis: Nekrose, Hämorrhagien

Ätiologie:
Biliäre Pankreatitis durch Choledocholithiasis: 45%

Gallensteinmigration
Zwei Möglichkeiten: Verlegen des gemeinsamen Ausführungsgangs → Eintritt von Galle in die Pankreas
Oder Verlegung beider Gänge → Pankreassaft kann nicht austreten => Autodigestion

Weite Galle, viele kleine Steine größeres Risiko als schmale Galle mit wenigen großen Steinen

Alkoholabusus: 40%
Selten: Stoffwechselerkrankungen (Hyperlipidämie, Hyperkalzämie), Viruserkrankungen (Mumps, Varizellen, HIV), Medikamente (Valproat), Trauma, Schock, Genetische Faktoren (Heriditäre PT), Autoimmun PT
Idiopathische PT zu 90% milde Verlaufsform

Symptome:
Oberbauchschmerz, Gürtelförmige Ausstrahlung in den Rücken, Meteorismus
Übelkeit / Erbrechen, Sub-/Ileus, Gummibauch, Ikterus, SIRS

Gray Turner Zeichen, Cullen Zeichen: Ekchymosen durch ausgelaufenes Pankreassekret

Chronische Pankreatitis:
Prävalenz: 23/100000, steigend ~ Alkoholkonsum, 10000 KH Aufnahmen mit chronischer Pankreasinsuff, 50000 Aufnahmen mit akutem Schub einer chronischen PT
33% können Beruf nicht mehr ausüben, 40% => Arbeitslos, Arbeitsunfähig / Berentet

Letalität: 3,6fach erhöht, 13-20% in 6-10 Jahren, 10 J: 70-93% Überlebensrate, 20J: 45-65% Überlebensrate

Leitsymptom: Rezidivierender Schmerz, nicht kolikartig, Stunden bis Tage, Tiefe des Oberbauchs, typischerweise gürtelförmig nach beiden Seiten ausstrahlend, Rückenschmerzen, Verschlechterung nach Essen (Fettintoleranz) + häufig in der Nacht, Schmerzfreiheit im Spätstadium / chronische PT (ausgebrannte Pankreas)
Pankreasgangobstruktion, Intraduktaler Druck steigt, Gewebedruck steigt => Ischämie, Entzündung

Maldigestion: Gewichtsabnahme, Mangelernährung, Fettstühle, Diarrhoe, Meteorismus, Exokrine PF < 10%
Verminderte Lipasekonzentration im Dünndarm → Daurer duodenaler pH (verminderte Bicarbonatpuffer) → Inaktivierung der Pankreaslipase, Präzipation von Gallensalzen, Verminderte Spaltung von Fettsäuren → Steatorrhoe: Voluminöse, klebrige Stühle, Übelriechend, Fetttropfen auf dem Toilettenwasser
Verringerte Absorption fettlöslicher Vitamine (ADEK)
A: Nachtblindheit, verminderte Tränensekretion, trockene Haut
D: Osteoporose, Frakturneigung
K: Evtl Blutungsneigung infolge Verminderung von Gerinnugnsfaktoren (II, VII, IX, X)
Verminderte Vit B 12 Absorption

DM: Nach 8 Jahren leiden 50% der Patienten an einem insulinpflichtigen DM, bis zu 41% assoziiert mit schweren, lebensbedrohlichen Hypoglykämien: gleichzeitiger Mangel an kontra insulinärem Glukagon

Ausbrennen der chronischen PT

Pseudozysten → Sepsis
Milzvenenthrombose → Blutung, Ausbildung von Magenfundusvarizen, Obere GI Blutung
Pankreaskarzinom: 16fach erhöhtes Risiko bei chronischer PT, 25fach + Rauchen, Lebenszeitrisiko bei chronischer PT: 5%
Gallengangstenose: 35-40% der Patienten → Cholangitis Sepsis
=> Duodenum Kompression: Magenausgangs Stenose Symptomatik, Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen

Akute PT:

Labordiagnostik: Lipase: Pankreasspezifisch, Lipase im Serum >3x Nm (100% Spezifität + Sensitivität) , Korreliert nicht mit Schweregrad, Amylase hat keinen diagnostischen Zugewinn
Abgrenzung der biliären PT: Cholestase anzeigende Parameter: AP, gamme GT, Bilirubin
GPT (ALT) > 3x Nm: positiver prädiktiver Wert für eine biläre Genese von 95%

Sonographie: Normal, Ödematös, Nekrotisierend,
Nachweis von Gallensteinen +/ extrahepatischer Cholestase bei biliärer Pankreatitis

ERCP: Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie
=> Papillotomie + Konkrementextraktion

CT: Demarkierung von Nekrosen erst nach 2-5t im CT mgl
Gefahr Unterschätzung Schweregrad der PT bei initialem CT!

Klinischer Verlauf einer schweren PT
1. Phase: Pankreasödem, Pankreasnekrose, Systemische Effekte => va SIRS, Multiorganversagen
=> CRP steigt, Lipase akut hoch und fällt schnell, Leukos steigen
Zwischenphase: Ausheilung / Infektion der Nekrose: CRP sinkt → Steigt, Leukos fallen kurz und steigen an: 8-10t
2. Phase: Infizierte Nekrose, Abszess, Pseudozyste: Sepsis, Multiorganversagen: CRP + Leukos fallen => 10-20t

Lokale Komplikationen: Nekrose mit Gasbildung: Gefahr Sepsis, Multiorganversagen
=> Keine direkte Operation, Gefahr OP Infektion!
Postakute Pseudozyste, Blutungen, Pankreatogener Pleuraerguss, Ventilationsstörungen,
Systemische Komplikationen: SIRS (Zytokinsturm), Sepsis (Infizierte Nekrose / Pseudozyste) → Nierenversagen, Lungenversagen, Multiorganversagen
=> Einteilung Schweregrad PT ~ Organversagen (0 keins, mittel 1, schwer mehrere)

Schwere PT?
Klinische Einschätzung: Häufig unterschätzt
Scoring Systeme: Ranson Score ~ Alter, Laborwerte => Prädiktiver Wert erst ab 48h
Serummarker: CRP, Ca2+: Erst nach 48-72h
CT Kriterien: Nekrosen: Erst nach 2-5t

Ungünstige prognostische Indikatoren: SIRS (> Kriterien): Tachykardie HF >90/min, Tachypnoe (AF > 20/min), T > 38°C, Leukos > 12000/ml
Zeichen Hypovolämie: Hypotonie, Erhöhter Hkt, Oligurie
Flüssigkeitsverlust: Exsudate, Pleuraerguss, Vaskular leak Syndrom bei SIRS, Erbrechen / Ileus

Therapie: Engmaschige Überwachung, Parentale intravenöse Volumensubstitution: Mind 4-6L/24h => Entscheidende therapeutische Maßnahme
Schmerztherapie

Notaufnahme:
Liegt PT vor? => Lipase
Biliär? => AP, gGT, Bilirubin, ALT, Sonographie, ERC
Schwer? Oft unterschätzt, SIRS, Hypovolämie
Initialtherapie: iv Volumensubstitution

Später: OP: Nekrosen aufräumen, Drainage
Neuerdings: Endoskopie, Gastroskopie, Öffnen Magenhinterwand, Auslaufen Sekret + Nekrosen ausräumen => 2. Phase
Keine Nahrungskarenz! (Vivide Enterozyten)

Chronische PT:
Schmerzen: Schmerzreduktion in 66% der Fälle durch endoskopische Entlastungsverfahren: Papillotomie, Stent, Endoskopische Steinentfernung, Lithotripsie (ESWL, Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie)
Laterale Pankreatikojejenostomie

Nachweis exokrine Pankreasinsuffizienz: F Elastase 1 ~
Kaum noch durchgeführt: Quantitative Stuhlfettbestimmung (3t)
Chymotrypsinaktivität im Stuhl

Ernährungsmanagement:
Enzymsubstitution mit Pankreatin: Pulverisiertes Extrakt aus Schweine Pankreas, Hauptkomponenten: Lipase, Amylase, Trypsin, Chymotrypsin
Säuregeschützte Darreichungsform als mikrosphärisch verkapselte Formulierungen
Diät: Spezifische Pankreas Diät nicht etabliert => Normale, ausgewogene ausreichend isokalorische Wunschkost, normale Fettzufuhr, ggf Substitution von Vitaminen, Verzicht auf Alkohol + Nikotin
=> Normalisierung des Gewichts, Vermeidung Mangelzustände

DM: Insulinsubstitution
Pseudozysten: Drainieren

Gallengangstenose: Stent

Enterisches NS:

Isolierter Darm: Peristaltik ohne Verbindung zum ZNS

Entwicklung: Vagale Neuralleiste in Höhe 1-7. Somit
Kranio Kaudales Auswachsen durch Adhäsionsmoleküle, EZM, Chemotaktischer Substanzen:
GDNF, RET/GFRalpha anziehend, Semaphorine abstoßend
Auswachsen induziert durch Endothelin 3, Endothelin 3 Rezeptor, neuronale Differenzierung

Morbus Hirschsprung: Dilatation des Sigmas, Kontraktion des Rectums
Kein ENS im Rectus → PS → Ach → Muskelkontraktion
Ach im Sigma → ENS → Dilatation

Myenterische Ganglien: Auerbachplexus: Zwischen der Lamina Mascularis
Submucosale Ganglien: Meissner Plexus in der Tela Submucosa
Ösophagus + Magen va nur Auerbachplexus => Stärkere Autonomie des Vagus

Plexus Myentericus zwischen Str. Longitudinale + Circulare
Tiefer Muskelplexus
Plexus Submucosus: Tela Submucosa,
Blutgefäße innerviert, Periglanduläre Plexus, Viliöse Plexus

Zellarten:
Motorneurone für Longitudinale und Circuläre Muskeln
Interneurone ~ Richtung, Positiv, Hemmend
IPAN: Intrinsic Primary afferent neuron

Enterisches NS:

Afferenzen: Extrinsische Innervation: Lokale Hormonfreisetzung → Efferenz (S, PS) → Interneuron
Intrinsische Innervation + Mechanorezeptoren → Interneuron
Verschaltung beider Signale im Interneuron → Motorneuron → Reaktion

Vagus: Afferenz → Efferenz → Ach auf den Plexus Myentericus
Sympathicus: Afferenz → Efferenz → Prävertebrales Ganglion → Plexus Myoentericus

Interaktion Myoentericus mit Plexus Submucosus (→ Lamina musc. mucusae), Komplizierte Verschaltungen → Wirkung auf Stratum Circulare und Longitudinale va über Ach
Afferenzen vom ENS → direkt Prävertebrales Ganglion
Intrinische Afferenzen → Plexus Myentericus

Braun Gut Axis:
Limbisches System (Emotionaler Antrieb) → Hypothalamus (Emotion, Homöostase) → Medulla Oblongata (Homöostase von Kreislauf und Atmung) → Rückenmark (Homöostase + spirale Reflexe) → Erfolgsorgane

Hypothalamus: Zentrale Schnittstelle der beiden großen Kommunikationssysteme (Endokrin + NS) → Homöostase ~ Umweltbedingungen
=> Nahrungsaufnahme

Inselrinde: Multisensorischer Kortex, somatosensibel, viszerosensibel => Geschmack, Hunger, Völlgefühl, Atemnot, Übelkeit, Emotionale Schmerzbewertung, Weiterleitung Geschmacksinformationen

Anterior Cingulate Cortex: Verarbeitet präfrontalen + limbischen Kortex → Aprupte Verhaltensänderung

Homöostase → Wahrgenommene Empfindung: Sattheit → Interozeptive Erinnerung + Repräsentation: Vergnügen, Wohlbefinden
Störung Homöostase: Schleimhautentzündung, Schleimhautirritation, Nährstoffmangel: Bauchschmerzen, Beschwerden, Übelkeit, Hunger → Emotionale Schmerzen / Depression, Erschöpfung, Ängstlichkeit, Ekel, Begierde / Gelüste

Misinterpretation des Interozeptiven Status:
Tatsächlicher Zustand: gesund
Interzeptive Erinnerung: Beschwerden => Durch Inselregion
Physiologisch: Korrektur falsch prognostizierter Zustand → Irrtum feststellen
Ant Gyrus Cinguli stellt Widerspruch fest → Selektive Wahrnehmung: Bedrohung, Schmerz, Angst, Emotionale Erregung → Darmbeschwerden, Reizdarmsyndrom

Sympathicus: Austritt Rückenmarksegmente C8-L2

→ Grenzstrang: Paravertebrale / Prävertebral Verschaltung

Cervikal: Ganglion Cervicale Superius auf Höhe C2 (Auge, Gesicht, Kopfgefäße), Ganglion Cervikale Medium C7, Ganglion Stellatum (ThC1) (Herz + Lunge)
=> Sympathische Fasern verlaufen im Grenzstrang auf und ab und auch in die Cervikalen Ganglien, verschalten sich also nicht direkt im nächstliegenden Ganglion
Magen Darm Trakt: Sympathische Fasern laufen an den Paravertebralganglien vorbei und werden in den Prävertebralganglien verschaltet
Th5-Th9: N Splachnicus Major + Th10-12 → Ganglion Coeliacum = Plexus Solaris
=> Magen, Leber, Pankreas, Niere, Darm
Ganglion Mesentericum Superius (Interaktion Ganglion Coeliacum + Mesentericum Inferius) => Darm
Ganglion Mesentericum Inferius: L1+2 und weitere Grenzstrangganglien → Dickdarm, Rectum, Blase, Genitale
+ Plexus Hypogastricus Inferior: Dickdarm, Rectum, Blase, Genitale

PS: Hirnstamm mit Parasympathischen Kerngebieten (Kopfteil) → Auge, Gesicht, Kopfgefäße

Vagus: Ganglion am Erfolgsorgan
→ Herz, Lunge, Magen, Leber, Pankreas, Niere, Darm
S2-S4: Nn Splachnici Pelvici: Teile des Dickdarms, Rectum, Blase, Genitale aus dem Sakralmark mit parasympathischen Kerngebieten (Sakralteil)
Übergang: Linke Colonflexur: Cannon-Böhm-Punkt

Sympathicus: Präganglionär: Ach, Nikotinerg → Postganglionär NA (alpha, beta 1+2)
PS: Präganglionäör Ach, Nikotinerg → Postganglionär Ach, Muskarinerg

Parasympathicus: Ncll Tractus Solitarii in der Rautengrube (Fossa Rhomboidea) → N Vagus direkt zum Erfolgsorgan → Verschaltung am Erfolgsorgan
Sympathicus: Seitenhorn Rückenmark, Radix Anterior → Spinalganglion → R Commicans Albus → Grenzstrang, Verschlatung → Griseus → Spinalnerv / Durchtritt Grenzstrang → Prävertebralganglio

Afferenzen: Pseudounipoläre Neurone

Bolus: Kontraktion Str. Circulare hinter dem Bolus => Weiterleitung des Essens

Dilatation des Str Cirulare vor dem Essen: Erleichtert Weiterleitung
Str Longitudinale bewegt sich entgegen vom Essen => Gegenstrom, Fortleitung des Bolus

Signale: Druck, Zug, Scherkräfte, Temperatur, pH, Nährstoffzusammensetzung, H2O Gehalt, Hormone, Immunologie, Mikrobiom, Entzündung, Durchblutung
Bürstenzellen des ENS als Geschmackssensoren => Nahrungszusammensetzung

Hohe Variablilität der Neurotransmitter

Verdauung von Kohlenhydraten:

KH → Enzymatisch in Disaccharide → Enzymatisch in Monosaccharide

Intestinaler KH Abbau:
Stärke: 75% Amylopektin (Glu alpha 1-4 + 1-6 alle 25 Glucoseeinheiten)
25% Amylose (Glu 1-4 alpha, ca 250 Glucoseeinheiten)
Glykogen: Glu alpha 1-4 + 1-6 alle 16 Glucoseeinheiten

alpha Amylase: alpha 1,4 Endoglucosidase: Spaltet alpha 1-4 Bindungen innerhalb des Moleküls
=> Maltriose, Grenzdextrin, Maltose, Glucose
Alpha Amylase im Speichel und der Pankreas sezerniert => Mund + Duodenum (Luminal)

Weiterer Abbau von Stärke und Glykogen am Bürstensaum durch alpha Glucosidasen
Maltase Glucoamlyse spaltet terminale alpha 1-4 glykosidische Bdg (auch Maltose)
Sucrase-Isomaltase: Spaltet alpha 1-6 glykosidische Bdg + Saccharose

Isomaltose über Isomaltase zu Glukosose
Saccharose (alpha Glukose 1-2 beta Fructose) → Saccharase (Isomaltase) → Glucose, Fructose
Maltose (Glu 1-4 alpha) durch Maltase (Maltase Glucoamlyse, Saccharase Isomaltase) zu Glucose
Lactose (beta Galaktose 1-4 Glu) durch Lactase / beta Galaktosidase in Glu und Gal
Zellulose durch Zellulase nur bei Wiederkäuern und Schnecken
=> Darmzotten des Dünndarms, va Jejenum (Disaccharidasen) => Oberfläche der Hydrolyse von Oligo- und Disacchariden

Wichtig! Hydrolytische Spaltungen! Vgl Zelle: Phosphoryltisch

Laktoseintoleranz: Fehlende / Verminderte Produktion von Laktase → Keine Verdauung von Laktose
=> Dickdarm => Darmbakterien, Vergoren => Lactat + Methan + H2 => Meteorismus, Wassereinstrom (Lactat) => Osmotische Diarrhoe
=> H2 Atemtest über Blut → Lunge

Fette, Peptide, AS → CCK → Pankreas und Gallenblase angeregt

Fetttröpfchen im Stuhl → Emulgierte Mizellen durch Gallensäuren
Gallenflüssigkeit: Konzentriert in der Gallenblase (bis 10% Ausgangsvolumen)
Gallensalze, Säure, Phospholipide, Cholesterin, Biliverdin + Bilirubin, Fremdstoffmetabolismus (Medikamente, Biotransformation): 500-700ml tgl
→ Ductus Choleductus aus ductus hepaticus communis aus rechter und linker ductus hepaticus

Spaltung der TG durch Pankreaslipase
Lipase gebunden an Colipase → Calcium und Gallensäure → Dissoziation der Co Lipase, Aktivierung der Lipase → Spaltung von TG va in beta MG, alpha MG, freie FS und Glyzerin
Abbau Cholesterinester in Cholesterin und FS,
Phospholipide: Durch Phospholipase A2: Spaltung der beta FS

Duodenum: Aktivierung der Prophosphorylipase A2, Intraluminale Hydrolyse von Lipiden

Magenlipase va in der Kindheit (Kurzfettige FS der Muttermilch)

Enterohepatischer Kreislauf: Zirkulation verschiedener Substanzen von der Leber über Gallenblase zum Darm und wieder zurück zur Leber bis zu 12x/t

Resorption → Vena Porta → Leber → Gallenproduktion → Gallenblase → Darm
Galle: Fettemulgierung → Lipase → Resorption
=> Betrifft neben Galle Medikamente + Gifte, Vit B12 => Hohe Speicherkapazität

Magen: Pepsinogen → Pepsin

Pankreas: Propeptidasen
Duodenum: Aktivierung von Trypsinogen, Propeptidasen, Intraluminale Hydrolyse von Proteinen
Jejenum: Oberflächliche Hydrolyse von Oligopeptiden

Pepsin – Pepsinogen
Aktive Stelle des Pepsins durch Aktivierungspeptid geblockt
Abgabe durch Hauptzellen ins Magenlumen → Saurer pH → Veränderte Wechselwirkung mit dem Aktivierungspeptid durch Protonierung (Asp)→ Autoproteolyse / Proteolyse durch andere Pepsinmoleküle, Abspaltung von 44 AS Fragmenten vom Aminoende

Spaltet bevorzugt am N Terminus von Phenylalanin (Met, Leu, Trp (Asp, Glu, Try))
Nahrungsproteine => Spaltpeptide
Induktion der Synthese + Sekretion von Sekretagogen in Duodenum Mucosa (Enteroendokrine Zellen): CKK → Galle, Pankreas

Intestinaler Proteinabbau
Pankras: Trypsin, Chymotrypsin, Elastase, Carboxypeptidase
Duodenum: Enteropeptidase

Abgabe Propeptidasen durch Pankreas → Duodenum
Trypsinogen durch Enteropeptidase → Trypsin
Trypsin aktiviert Trypsin, Chymotrypsinogen zu Chymotrypsin, Procarboxypeptidase zu Carboxypeptidase, Proelastase zu Elastase

Denaturierte Proteine über Trypsin, Chymotrypsin, Elastase (pH8) → kleinere Peptidfragmente
Peptide durch Carboxypeptidase, Dünndarm Aminopeptidase: Einzelne AS, kleine Mengen Di- und Tripeptide

Chymotrypsin spaltet Endoproteolytisch über OH und Imidazolring
Carboxypeptidase spaltet Exoproteolytisch vom C Terminus über Zink (His, Glu, His)

Endopeptidasen: Serinproteasen
Trypsin: ArgX, LysX (Basische AS im aktiven Zentrum)
Chymotrypsin: PheX, TyrX, TrpX (Aromatisch)
Elastase: Ala X, Ser X, Val X, Thr X (kleine AS, Platz im aktiven Zentrum)

Protein Endabbau durch Exopeptidase
Pankreatische Carboxypeptidase + Aminopeptidase vom C + N Terminalen Ende

Protein → Magen, Pepsin → Peptidfragmente → Duodenum, Pankreasenzyme → Oligopeptide + AS → Duodenum, Jejunum durch Membrangebundene Enzyme → AS

Transportmechanismen Darm und Niere ähnlich: Ausnahme Wassertransport renal durch Vasopressin geregelt

Nährstoffe fast ausschließlich in proximalen Segmenten von Darm und Niere resorbiert (Ausnahme Kurkettige FS im Colon)
Digestion im Dünndarm von Polymeren zu Oligmeren durch Enzyme im Darmlumen + Dimeren zu Monomeren durch wandständige Enzyme

Digestion von KH
60%: Stärke (Amylose, Amylopectin), Glucogen, Maltose
30% Saccharose
10% Lactose
=> 80% Glucose, 15% Fructose, 5% Galaktose

Apikal:

Stärke, Glykogen über alpha Amylase + 1,6 Glukosidase
→ Maltose → Maltase
Glucose und Galactose über SGLT1: Sekundär aktiver Symport mit 2Na+ in den Enterozyt

Saccharose: (Di)Saccharase → Glucose + Fructose → GLUT5 passiv uniport

Laktose → Laktase → Glu + Gal

Basal:
GLUT 2: Fructose, Gal, Glu passiv uniport ins Blut

Dickdarm: Zellulose, Inulin, Pektin → Kurzkettige FS

Resorption: Nur im Dünndarm (Ilium)

Apikal

Trypsinogen durch Enterpeptidase zu Trypsin und Chymotrypsin → Proteine → Polypeptide → Aminpeptidasen, Carboxypeptidasen → Dipeptide, Tripeptide
→ Dipeptidase
→ Anionische, Neutrale und Kationische AS
=> Transport sek. Aktiv über Natriumsymport (1 AS mit 1 Na+), Vereinfacht, weitere zT Natriumunabhängige AS Carrier

Dipeptide + Tripeptide

PepT1 + NHE3 Kopplung

NHE3: 1 Proton aus die Zelle gegen 1 Natrium in die Zelle (sek. Aktiv, Antiport)
PepT1: Tertiär aktiver Symport von einem Proton gegen 1 Di/ Tripeptid → Intrazelluläre Dipeptidasen

Basal:
Natrium Kalium ATPase (3 Natrium aus der Zelle gegen 2 Kalium in die Zelle)
Verschiedene AS Transporter, diverse Uniportcarrier

Resorption intakter Proteine durch vesikulären Transport (Transzytose)
Enterozyt: 10% direkt, 90% Degradativ
=> 200ng/(hcm²) intakte Proteine vs 3000ng/(hcm²) Prozessierte Proteine
M Zelle: 50/50 (200ng, 200ng)
Obwohl M Zellen selten: Erheblicher Anteil am Transport von Proteinen
M = Apikale Mikrofalten, an Payer Plaques, basal T + B LZ, Immunologisch
Proteinaufnahme: Menge unbedeutsam, aber immunologisch bedeutsam

Digestion: Magen, Denaturierung duch HCl und Spaltung durch Pepsin in Peptide
Dünndarm, Lumen: Spaltung durch Endopeptidasen (Trypsin, Chymotrypsin) und Exopeptidasen (Carboxypeptidase A, B) in Oligo Peptide und AS
Dünndarm, Wandständig: Spaltung Oligopeptide durch Aminopeptidase und Dipeptidase zu Tri- Dipeptide und AS

Digestion + Resporption von Lipiden und fettlöslichen Vitaminen (ADEK)

TG: Geringer Anteil Membranpermeabel
Lipide, kkFS, mkFS über Lipase + Gallensäuren → Mizellen mit MonoG, lkFS + Vit ADEK
=> Membranfusion → Eintritt von MonoG, lkFS und ADEK in die Zelle
Resynthese von TG
Chylomikronenbildung mit beta Lipoproteinen, gefüllt mit TG und lkFS => Lymphe
kkFS und mkFS passieren Membran → Zelle → Blut
Vit ADEK → Basal: Blut
=> Jejunum

Dekonjugierung
Konjugierte FS sekundär aktiver Symport mit Natrium über ASBT → Blut
Dekonjugierte Gallensäure geht verloren
Ileum

Kurzkettige FS:
Apikal: Natrium / Protonen Austauscher: Sekundär aktiv Protonen ins Lumen
Bicarbonat Butyrat Austauscher: Butyrat in die Zelle
Butyrat Chlorid Austauscher: Chlorid in die Zelle
Basal: Butyrat Bicarbonat Austauscher: Butyrat in die Blutbahn

Va im proximalen Colon, Kurzkettige FS, durch bakterielle Fermentation aus nicht abbaubaren KH, va Azetat, Propionat, Butyrat
Energiebeitrag: 6-9%
SCFA werden im Antiport mit Bicarbonat apikal aufgenommen und basolateral abgegeben (Geringerer Anteil im Dünndarm durch Lipidphase und parazellulär)

Cholymikronen → Lymphbahn, umgeht V Porta → Ductus Thoracicus → Linker Venenwinkel

Digestion: Magen: Spaltung TG durch Lipase zu DG, MG und FS
Darm: Pankreaslipase + Colipase (Aktivierung aus Procolipase durch Trypsin) → TG zu beta MG und FS
Konjugierte Gallensäure und Lezithin aus Galle für Emulgierung der wasserunlöslichen TG zu Mizellen

Resorption: Dünndarm
Lumen: Langkettige FS, MG, Vit ADEK → Mizellen
Apikal: Mizellen diffundieren durch Lipidphase der apikalen Zellmembran
Intrazellulär: Resynthese von TG, Umhüllung Chylomikronen (aus beta Lipoprotein), Kurz und Mittelkettige FS (bis 12 C) → Unverändert ins Blut
Basolateral: Chylomikronen durch Exozytose ausgeschleust → Lymphkapillare

Kurzkettige FS (<6C)
Proximales Colon: Durch Fermentierung nicht abbaubarer KH → Transport Apikal und Basolateral durch Antiporter mit Bikarbonat

Dünndarm:

Natriumsymporter mit Glucose und AS
Kombination NHE und SLC26: NHE sekundär aktiv antiport Na in die Zelle, H aus der Zelle
SLC26: Bicarbonat aus der Zelle, Chlorid in die Zelle => NaCl Aufnahme gegen H2CO3 (= Elektroneutral) => Dünndarm + proximales Colon
Parazellulär
EnaC (Epithelialer Natriumkanal): Passiv, Stimulation durch Aldosteron → In die Zelle
Kaliumkanal: Aus der Zelle => Distales Colon

Basal: Natrium Kalium ATPase: 3 Natrium aus die Zelle raus, 2 K rein

Kalium:
Proximales Colon: Apikal: K/H ATPase: K rein, H raus => Primär Aktiv
Parazellulär
Basal: Natrium Kalium ATPase, Kalium Kanal: Aus die Zelle raus

Dünndarm: Kalium: Transport Parazellulär durch Claudin 2 und Claudin 15: Kationenkanäle der Tight Junctions + Solvent Drag (Teilchenmitführung durch Wasser)

Chlorid:
Dünndarm (Ileum) und Proximales Colon: NHE und SLC26: Chlorid gegen Bicarbonat Elektroneutral mit Natrium gegen Protonen apikal => Sekundär Aktiv
Basal: Chloridkanal

Dünndarm: Parazellulär, kein identifizierter Anionenkanal der TJ, Solvent drag (Teilchenmitführung im Wasser), passiv

Resorption von Wasser:
Aquaporine im Darm: 1, 3, 7, 8, 10, aber nicht 2!
Gesamter Darm: Transzellulär apikal + basal über Aquaporine
Dünndarm, parazellulär über Claudin 2: Nicht nur Kationenkanal, auch Wasserkanal => Verursacht Solvent drag
=> passiv (osmotischer Gradient), folgt transzellulärem Gesamtionentransport

Digestion = Verdauung, Resorption = Absorption => Zusammen: Assimilation

Verdauung gestört, Laktose als Disaccharid nicht resorbierbar: Lactasemangel = Maldigestion
Transporter Defekt von Glucose und Galaktose => Glu Gal Malabsorption = Malabsorption
Insgesamt Malassimilation

Glukose Galaktose Malabsorption: Defekter SGLT1
Laktase Mangel: Defekte Laktase

Häufigste Maldigestion: Laktoseintoleranz = Laktasemangel
=> Krämpfe, Blähungen, Darmgeräusche, Diarrhoe
Ursache: Mangelnde Spaltung von Lactose in Glu und Gal → Lactose → Colon → Spaltung durch Dickdarmbakterien => H2 + Methan, Resorption → H2 Abatmung
Formen: Selten angeboren => Symptome dann frühkindlich,
Primärer Laktasemangel des Erwachsenen (EU 15-20%, Asien >80%)
Sekundärer Laktasemangel des Erwachsenen zB nach intestinalen Infekten

Diagnose: H2 Exhalationstest: Nüchtern 50g Laktoselösung trinken => nach 60/120 min H2 Messung in der Ausatemluft
Therapie: Laktose meiden: Kaffeeweißer, kein Käse, laktosefreie Milch

Evolutionär: Kleine Nomadengruppe => vor 8000 Jahren → Genmutation Verbreitung für Lactase Expression auch nach dem Stillen
=> Erste domestizierte Ziegen / Schafe / Rinder: Milch unverträglich

Glukose Galaktose Malabsorption:
Transporterdefekt des SGLT1 (= SLC5A1) für Glu und Gal
Darm: Glukose/ Galaktose Malabsorption
Niere: Renale Glukosurie II

Autosomal Rezessiv = Selten => Heterozygote, milde Form häufiger
Symptime: Diarrhoe, Glukosurie, Hypoglykämie

Ernährungstherapie: Glucose und Galaktosefreie Ernährung (Kontraindikation für Glu / Gal haltige Medikamente)
KH Zufuhr allein in Form von Fructose und Inulin
Meidung aller Zucker und Polysaccharide

Häufigste Hereditäre Malabsorption: Zöliakie = Einheimische Sprue, 1:200 => Glutensensitive Enteropathie
Autoimmunmediierte Erkrankung des intestinalen IS

Unverträglichkeit von Gluten / Gliadin
Gluten = Haupteiweiss von Weizen, Roggen, Gerste, Hafer
Darin: Alkohollösliche Fraktion von Gluten = Gliadin

=> Gewebetransglutaminase steigt, Gliadin wird deaminiert → Immunologische Abwehrreaktion mit Untergang der Zotten
Hierbei ua auch Anstieg AK gegen Gliadin und gegen Gewebe Transglutaminase
=> Zottenatrophie => Oberfläche sinkt => Expression aller wandständigen Enzyme (Laktase) sinken => Expression aller Transporter (SGLT1, Na/AS) sinken
=> Globales Malabsorptionssyndrom

=> Villusschwund => Rache Schleimhaut

Symptome: Kindheit: Wachstumsminderung, Erwachsene: Gewichtsabnahme
Diarrhoe, Steatorrhoe, Meteorismus
Vitamine sinken, Spurenelemente sinken => Rachitis, Eisen Mangel Anämie

Diagnose: AK gegen Gewebe Transglutaminase, Dünndarmbiopsie => Sprue typische flache Schleimhaut mit Villusschwund
DD: Tropische Sprue: Zottenatrophie infektiös bedingt (Therapie: Tetrazykline)
Therapie: Glutenfreie Kost: Mais, Reis + Johannesbrotmehl

=> Drei Diarrhoemechanismen:
Malabsorptive Diarrhoe: Laktoseintoleranz, Glu Gal Malabsorption, Zöliakie => Verminderte Resorption
Sekretorische Diarrhoe: Sekretion gesteigert (Cholera, Reisediarrhoe)
Leckflux Diarrhoe: Gesteigerte Leckfluss, gesteigerte Durchlässigkeit der TJ => Colitis, Crohn

=> H2O + Solute gelangen ins Darmlumen

Einzugsgebiet V Portae: V Splenica + V Mesenterica Inferior, V Mesenterica Superior

Portokavale Anastomosen: Ösophagus → Azygos: Ösophagusvarizen
Umbillical: Caput Medusae
Anal: Hämorrhoiden

Leberentwicklung: Ventrales und dorsales Meso, vorderer Teil des Mesogastricus Ventrale
Leberanlage → Kontakt zum Septum Transversus → Zwerchfell => Area Nuda der Leber
Paarig angelegte Gefäße, direkte Verbindung zum linken Sinushorn geht verloren, Ausbildung Kurzschlusswege (Ductus Venosus) => Blut fließt an Leber vorbei
V aus ursprünglich linker und rechter V Vitellina

Leber Histologisch: Bindegewebssepten umgeben Hepatozyten
Periportalfeld: Mit Glisson Trias: A Hepatica Propria (Ramus), V Portae (Ramus), Ductus Hepaticus (Ramus)
Leberläppchen umgeben von BG Septen
Vena Sublobularis: Zwischen Läppchen
Vena Zentralis: Im Läppchen
Organkapsel

Zentralvenenläppchen: Aufbau: Polygonale Säule, BG mit 3-6 Periportalfeldern (Gallengang, Pfortader, Arterie) in den Zwickeln
Verzweigte Leberzellbälkchen, dazwischen Sinusoid (Erythrozyten)
Vena Centralis

Periportalfelder: Bindegewebsstraßen in denen interlobuläre Verzweigungen des Gallengangs (1), der Leberarterie (2) und Pfortader (3) verlaufen (Glisson Trias)
Intralobulärer Gallengang: Ductus interlobularis biliferi: Kubisches Epithel
Interlobulärer Ast der A Hepatica Propria: kleiner, gmZ
Interlobulärer Ast der V Portae, größer, schlaff

Zentralvenenläppchen: Blutfluß: Von den Septen zur Zentralvene
Portalläppchen: Gallenfluss: Von den Zentralvenen zum Gallengang in den Septen
Azinus: Sauerstoff und Nährstoffversorgung der Hepatozyten: Abnahme von BG Septen zu Zentralvene => Außen Stoffwechselaktivere Zellen

Leber Zusatz:

Bindegewebsgerüst, Retikuläre Fasern (Kollagen I, III, V) bilden Gitterfaserhüllen in den Sinusoiden => Disse Raum => Itozellen + um die Vena Centralis
=> Verbindung mit Organkapsel

Intrahepatische Gallengänge:
Canaliculi Biliferi, Gallenkanälchen:
Ohne Epithel, Wandung wird durch die Plasmamembranen der Hepatozyten gebildet

Heringkanäle: Flaches Epithel (Ovalozyten): Kaum sichtbar, Stammzellen

Interlobuläre Gallengänge: Kubisches-hochprismatisches Epithel

Ductus Hepaticus Sinister / Decter / Communis: Hochprismatisches Epithel

Gallenblase: Ductus Hepaticus Dexter / Sinister → Ductus Hepaticus Communis → Ductus Cysticus (→ Gallenblase) + Ductus Choledochus
Gallenblase: Collum Vesicae biliaris, Corpus, Fundus

Epithel: Einschichtig, hochprismatisch
+ Lamina Propria: BG
=> Mucosa
Keine Lamina musc. Mucosae
Tunica Muscularis: Glatte Muskulatur, schweren gitterartig
Tunica Subserosa: BG, Blutgefäße, Nerven
Serosa
Mucosa: Tiefe Schleimhautfalten: Rotikansky Aschoffkrypten
Epithelzellen: Apikal: Mikrovilli
Durch Schlussleistenkomplex und Gap Junctions verbunden
Funktion: Resorption von Salz und Wasser (Carbonat / Muzinsekretion)

Tunica Subserosa: BG
Serosa: Einschichtiges, flaches Epithel / Mesothel

Pankreas: Läppchengliederung, mirkoskopischer Aufbau
=> Virtuelle Mikroskopie!

Hepatozyten:

Blutpol: Mikrovilli
Gallenpol: Mikrovilli, Schlussleistenkomplex
Endopolypoloid (große Zellkerne mit mehreren Nucleoli)
Sinusoid: 15µm, diskontinuierliches, gefenstertes Endothel
Spalten 100-500nm, Fenster 100nm ohne Diaphragma und Basallamina, Kupffer Zellen (Makrophagen)
Disse Raum: Zwischen Endothel und Hepatozyt
Itozellen: Fett, Vit A Speicherung + retikuläre Fasern

Leberbalken Nah der Zentralvene: Fettspeicherzellen
Zellansammlung an Leberbalken: Kupffer Zellen
Sinusendothelzellen am Balken
Hepathozyten (Leberzellplatten)
Gallenkapillare zwischen Hepatozyten
Hering Kanäle (Schaltstücke mit Ovalzellen): Außen

EM: Mikrovilli im Disseraum. Darüber Endothel, Endothel am Sinusoid, Parazellulärer Gallengang + TJ

Kupffer Zellen: Im Sinus, Makrophagenähnlich (Gelappter ZK, groß), ovaler ZK, zahlreiche Zytoplasmafortsätze
Endothelzellen: Flacher ZK, Rand der Leberbälkchen
Disse Raum zwischen Hepatozyt und Leberbälkchen

Mensch: BG zwischen Läppchen schwächer ausgeprägt, Gliederung klassischer Läppchen schwerer nachzuvollziehen

Periportalfeld, Vena Zentralis, Vena Sublobularis

Portalfelder im Septum, umgeben Leberlappen + Zentralvene

Periportalfeld:
Interlobulärer Gallengang mit kubischem Epithel
Art. interlobularis, klein mit gMZ
Vena Interlobularis, groß, geringe Wanddicke

Verzweigte Leberzellbälkchen: Rosa
Sinusoid abgegrenzt durch Endothelzellen + Disse Raum

Hepatozyten: 20-30µm groß, 80% Lebervolumen, entstammen Entoderm

Metabolisch aktive Zellen mit diploiden / polyploiden Zellkernen, stark entwickeltes ER und Golgi Apparat, gut entwickeltes Zytoskelett + hohe Konzentration von Mitos, Lysosomen, Peroxisimen und sekretorischen Vesikeln
Intrazelluläre Glykogenfelder, Lipidtropfen im Zytoplasma
Schmale, apikale Membrandomäne: Mit Nachbarzelle: Gallenkanälchen, Mikrovilli, Sezernierung Gallenflüssigkeit, abgedichtet durch Schlussleistenkomplexe aus Zonula Occludens, Zonula Adhaerens und Macula adhaerens
Breite Basolaterale Membrandomäüne: Dissescher Raum / Lebersinusoide => Stoffaustausch Blut, viele Mikrovilli, keine Basallamina
=> Viele Stoffwechselvorgänge: Entgiftung mit zahlreichen Umwandlungsreaktionen (Harnstoffzyklus, Klasse I und Klasse II Transformationsreaktionen), Synthese von FS, Synthese von Gallensäuren, Proteinbiosynthese (zB Albumin, Lipoproteine, Gerinnungsfaktoren, Cholinesterasen)

Kupfferzellen: Spezialisierte, sessile Makrophagen des Lebergewebes aus Monozyten => Mononukleär Phagozytäres System
Sternförmig + zahlreiche Zytoplasmafortsätze mit ovalem ZK, Innenwand Lebersinusoide => Fortsätze in den Disseschen Raum
Teil der zellulären Immunabwehr => Phagozytose körperfremder und körpereigener Strukturen (zB überalterte Erys), die mit dem Pfortaderblut in die Leber gelangen

ITO Zellen: Perizyten im Disseschen Raum des Lebergewebes => Nicht Parenchymatöse Leberzellen
1% der hepatischen Zellen, zahlreiche Fetttröpfchen im Zytoplasma => Speicher von Vit A
EZM Synthese => Myofibroblasten => Kollagen III => Retikuläre Fasern => Dissescher Raum
Perisinusoidale Fasern => Regulation Tonus der Lebersinusoide

Ovalzellen: Stammzellen, die im Epithelverband intrahepatischer Gallenwege vorkommen => Regeneration Lebergewebe
Schäden => Weitestgehende Selbstregeneration
Teilung => Hepatozyten, identische Kopie => Ersatz sterbender Hepatozyten
Starke Schäden: Toxisch / Hemihepatektomie: Proliferation Ovalzellen
Gebildet von Stammzellen der adulten Leber, einkernig, klein, wenig differenziert, bipotent => Hepatozyten und Epithelzellen der Gallengänge
Primärkulturen von Hepatozyten => Zurückentwicklung zu ovalzellähnlichen Zellen => Bipotenz

Sinusendothelzellen: Fenestrietes Epithel => Interaktion Blut + Hepatozyten, Bilden Disseschen Spalt aus
=> Ausbildung Lebersinusoide