Sem 3 (2)

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Primär aktiver elektrogene Natriumresorption: Mit Beteiligung eines apikalen Na Kanals in vielen Endstücken vieler Ausscheidungsorgane: Distales Nephron, Sammelrohr, distaler Dickdarm + Ausführungsgang exkretorischer Schweißdrüsen, Speichel- und Schweißdrüsen

Physiologisch: Rückgewinnung von Salz und Wasser aus den vorbereiteten Ausscheidungsprodukten => Feineinstellung der Salz Wasser Bilanz des Organismus
Resorption ua reguliert durch Aldosteron der Nebennierenrinde => Stimuliert elektrogenen Na Transport

Asymmetrische Epithelzellen: Morphologisch, biochemisch, funktionell, elektrisch
Apikal / Mucosal / Luminal:
Natrium strömt passiv über eNaC Kanäle ins Epithel ein, Aldosteron verbessert die Natriumresorption

Basolateral, Serosal, Interstitiell: Natrium Kalium ATPase: 3 Na aus der Zelle gegen 2 K in die Zelle unter ATP Verbrauch
Kalium diffundiert durch Kaliumkanäle Basal und apikal aus der Zelle und parazellulär durch Schlussleisten

Wasser folgt transzellulär + parazellulär

Pharmakologische Beeinflussung des aktiven Transports

Direkte Hemmung von Ionenkanälen: Der apikale Natriumkanal wird durch die klinisch als Kaliumsparende Diuretika benutzte Substanz Amilorid (meist in Kombination mit nicht K sparenden Diuretika) gehemmt
=> Kein Natriumeinstrom => Kein Kaliumausstrom (Kalium wird im Austausch mit Natrium ausgeschieden)

Direkte Carrierhemmung: Basolateral gelegene Natrium Kalium 2Cl- Carrier durch Schleifendiuretikum Furosemid (Lasix) / Bumetanid gehemmt
NKCC1: Natrium Kalium 2 Cl Kotransporter: Resorption von Na, K + Cl => Elektroneutral
NKCC1: Alle Körperzellen
NKCC2: Niere, Aufsteigender Teil der Henle Schleife => Natriumrückresorption => Harnkonzentration
Kalium über ROMK1 wieder ins Lumen
Chlorid und Natrium => Basolateral
Resorption NaCl ohne, dass Wasser folgen kann im dicken aufsteigenden Teil
Dünner absteigender Teil: Wasserresorption, Harnkonzentration

Furosemid: Aufsteigender Teil der Henle Schleife va → Kompetetive Wirkung am NKCC2, hemmt Chloridtransport => indirekt Natrium und Kaliumreabsorption
=> Diuretischer Effekt

Beeinflussung intrazellulärer Signaltransduktion: Konzentration des intrazellulären cAMP Levels => Öffnung von Chloridkanälen vom Zellinneren her => Verstärkung durch Hemmung der Phosphodiesterase: cAMP → 5'AMP
=> Theophyllin (Euphyllin)=> Verstärkte Basale Chloridresorption im dicken aufsteigenden Teil der Henle Schleife, verstärkte Chloridsekretion in sezernierenden Epithelien (vgl Cholera, Enterotoxin → cAMP/ cGMP / Calcium)

Sekundär aktive elektrogene Chloridesekretion: weitverbreitet

Charakteristisch: Azini von Speicheldrüsen, Schweißdrüsen, Pankreas, Magendrüsen, Leber, Krypten der Dünn- und Dickdarmmukosa
Sezernierung auch durch intestinales Oberflächenepithel
Darm: Sekretion normal geringer als Resorption
Pathologisch: Sekretorische Diarrhoe => Cl Sekretion durch Einfluss von endogenen und exogenen Signalsubstanzen (Transmitter, Hormone, Toxine) gesteigert, zB bei Cholera => Elektrolyt und Wasserverlust
niere: Umgekerht: Cl von Lumen zur Blutseite

Sezernierende Epithelien:
Luminal: CFTR (Vgl Mucoviszidose) Chloridsekretion, gesteuert über cAMP, cGMP, Calcium...
Wasser folgt intra- und parazellulär über Aquaporine
Basal: NKCC1 => Chlorid in die Zelle
Darmkrypte / Drüsenzelle: Abgabe Cl von Blut uns Lumen

Niere: Umgekehrt: NKCC2 Luminal: Cl in die Zelle, H2O kann nicht folgen, Kalium diffundiert durch ROMK1 luminal wieder raus
Basal: CIC Kb: Chloridkanal ~ cAMP, cGMP, Calcium => Chloridresorption
=> von Lumen ins Blut

Übersicht + allgemeine Einordnung von Abdominalbeschwerden

Neben Kopf, Gelenk und Herzbeschwerden => Häufigste angegebene Symptome der inneren Medizin
Abgrenzung mittlerer / unterer GIT gegen oberen => Diagnostik
Reflux / Prä / Postprandiale Schmerzen im Epigastrikum => Oberer GIT
Generelle Abdomenschmerzen → Schwere Zuweisung
Unterbauchschmerzen / Abgang peranales Blut => unterer Verdauungstrakt
Besonders: Pankreas: Retroperitoneal → Lage zu Duodenum, Milz, Leber + Magen → Schwere Zuordnung

Dünndarm: Hauptresorptionsorgan aller Nährstoffe, va Ileum => Folsäure, Vit B 12
Ggf Substitution
Blutarmut: Neurologische Folgen
Blutbild: Anämiezeichen?
Magen OP → Intrinsic Factor
Chronische Dünndarmerkrankung => Probleme der Folsäure + Vit B 12 Resorption

Intestinale Immundysregulation: Chronisch entzündliche Darmerkrankung → Dysregulation des Darmimmunsystems
Zöliakie (Autoimmunenteropathie): Schädigung der Dünndarmschleimhaut durch pathologische Immunantwort ggüber Weizenbestandteil Gluten
Nahrungsmittelallergie: Entzündliche Infiltrate in der Mukosa bei eosinophiler Ösophagitis und eosinophiler Gastroenteritis
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Colitis Ulcerosa (Auf Mukosa des Kolons begrenzte Entzündung) + M Crohn (transmurale Entzündung die alle Wandschichten des Darms und Mund bis Analkanal befallen kann): zahlreiche Störungen des GALT
Mikroskopische Kolitis: Kollagene und Lymphozytäre Kolitis: Subepitheliale Infiltration im Kolon ohne makroskopisch sichtbare Schleimhautveränderungen

Dünndarm / Dickdarm fokussierte Anamnese
Beschwerden im Zusammenhang mit der Verdauung (Wann, Präprandial, Während, Postprandial)
Stuhlgangsveränderung? Frequenz, Konsistenz, Farbe, Menge
Diarrhoe (>3/t + Nacht), Obstipation? (<3/Woche)
Stuhlentleerung Blut am / durchmischt mit Stuhl?
Teerstuhl (schwarzer Stuhl)? => Cave: Eisenpräparate

Schmerzlokalisation im Abdomen? Gesamtes Abdomen diffus / Isolierter Schmerz im Linken Unterbauch (Divertikulitis) / Rechter Unterbauch (Appendizitis) / Rechter Oberbauch (Cholezystitis) / Intervallartig oder Dauerhaft? Bauchkrämpfe? Übelkeit? Erbrechen? => Akute Gastroenteritis
Ausstrahlung Rücken / Thorax / Extremitäten (Beine)?

Begleitsymptome im oberen GIT? Bakterien / Viren Infektion → akute Gastroenteritis → mittel + Unterbauchbeschwerden + Übelkeit + Erbrechen

Medikamententherapie: Neue Medikamente? AB, Opioide? AB => AB Resistente Kolitis => Diarrhoe
Opioide (Morphium): Schmerztherapie, Herabsetzen Darmmotilität => Obstipation

(Letzte) Koloskopie? Vorsorgeuntersuchung ab dem 50 LJ? Wenn nicht: Spätestens beim Auftritt von Abdominalschmerz → Sicherer Ausschluss eines kolorekalten Karzinoms, Empfehlen
Familiäre Belastung / Prädisposition Darmerkrankung, va Karzinom

Evtl:
Extraintestinale Symptome bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen => Gelenkbeschwerden, Augen, Hautveränderungen (Eryhtema Nodosum) vorausgehen
Reaktive Athritis im Anschluss an Gastrointestinalen Infekt
B Symptomatik? Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß?
 

Dünn / Dickdarm fokussierte körperliche Untersuchung: Inspektion, Perkussion, Palpation, Auskultation
Inspektion / Perkussion: Angaben zu möglichen Bruchpforten (Bauchwandhernie, große Leistenhernie), Kugelartige Bauchumfangszunahme: Aszitis / Massiv geblähtes / überblähtes Abdomen (Klopfschallfortleitung bei Aszitis = Wasser → Rasant schnell, bei Meteorismus = Luft => Stark Verlangsamt), Hautzeichen bei Lebererkrankungen (Caput Medusae, Spider Naevi), Narven an der ventralen bauchwand => Vorrangegangene OPs
Welche OPs wurden vorgenommen?

Palpation: Suche nach Druckschmerz und Abwehrspannung => Zentraler Bestandteil
gesunder Bauch: weiche Bauchdecke
Schmerzen rechter Oberbauch: Gallensteinabgang (Kolikartiger Oberbauchschmerz)
Verdacht Appendizitis: Auslösung Loslassschmerz wichtig (Nicht schmerzhaftes Eindrücken des linken Oberbauchs, plötzliches Loslassen → Projektion des Schmerzes in den rechten Unterbauch)
Tastbare Resistenzen → Harmlose stuhlgefüllte Darmschlingen / Tumorhinweis
Bretthartes Abdomen: Initial mit starken Schmerzen, akute Perfortaion => Notfall
Kratzauskultation der Lebergrößenbestimmung

Auskultation: Physiologische Peristaltik? Regelrechte Peristaltik ~ Zeitpunkt der letzten Nahrungsaufnahme: Nachweis von Darmgeräuschen in nahezu allen Quadranten
Nüchtern / längere Fastenphase: Darmgeräusche
Fehlende Darmgeräusche / Hochgestellte Darmgeräusche → Schwere Motilitätsstörung (Subileus / Ileus / Pseudoobstruktion) → rasche Diagnose und Therapie

Rektale Untersuchung: fester Bestandteil der Erstuntersuchung des Abdomens
Sphinktertonus, Prostata an der Rektumvorderwand
Blutungszeichen

Fokussierte Anamnese:
Zusammensetzung Beschwerden mit Nahrungsaufnahme / Verdauung
Lokalisation der Beschwerden / Schmerzen
Stuhlgangsverhalten / Veränderungen
Begleitende Symptome im oberen Verdauungstrakt (Übelkeit, Erbrechen)
Medikamententherpaie (AB, Opioide)

Fokussierte klinische Untersuchung:
Inspektion: Bauchumfangszunahme, OP Narben, Bauchwandbrüche = Hernien)
Perkussion: Meteorismus, Aszitis: Thympanischer Klopfschall, Gedämpfter Klopfschall
Palpation: Lokalisiserter Druckschmerz, Abwehrspannung
Auskultation: Peristaltik

Sekundäre Pflanzenstoffe: 100000, davon 5000 bis 10000 in der menschlichen Nahrung

Chemische Verbindungen, die von Pflanzen weder im Energiestoffwechsel noch im anabolen / katabolen Stoffwechsel produziert werden
Sekundär (im Gegensatz zu primär), da nicht lebensnotwendig für die Pflanze
=> Abwehr, Farb-, Duft-, Aromastoffe
Unterteilung ~ chemischer Struktur: Polyphenole, Cartinoide, Phytoöstrogene, Glucosinolate, Sulfide, Monoterpene, Saponine, Proteaseinhibitoren, Phytosterine, Lektrine, Chlorophyll, Phytinsäure

Flavonoide: 50-100mg/t, schätzungsweise neuerding eher 50-200/mg/t
Phenolsäuren: 200-300mg/ Tag Aufnahme bei gemischter Kost
Glucosinolate: < 50mg/t
Glucosinolate: Hohe Bioverfügbarkeit von über 15%
Phenolsäuren: Mittlere Bioverfügbarkeit 3-15%
Flavonoide (ohne Anthocyane und Flavone): Hohe Bioverfügbarkeit von über 15%

Glucosinolate: Antikanzerogen, Antimikrobiell, Antioxidativ, Immunmodulierend, Cholesterinsenkend
Phenolsäuren: Antikanzerogen, Antimikrobiell, Antioxidativ,
Flavonoide: Antikanzerogen, Antimikrobiell, Antioxidativ, Antithrombotisch, Immunmodulierend
Allgmein noch: Antithrombotisch, Entzündungshemmend, Blutdruckregulierend, Blutglucose stabilisierend

Flavonoide: Farbstoffe in Obst (Äpfel, Birnen, Trauben, Kirschen, Pflaumen, Beeren), Zwiebeln, Grünkohl, Auberginen, Soja, schwarzen und grünen Tee: Rot, Hellgelb, Blau, Violett
=> Antikanzerogen, Senken Risiko HKE, Antioxidativ, Antithrombotisch, Blutdrucksenkend, Entzündungshemmend, Immunmodulatorisch, Antibiotisch, Neurologische Wirkung (positiv auf kognitive Fähigkeit)

Phenolsäuren: Kaffee, Tee, Vollkornprodukte, Weißwein, Nüsse => Abwehrstoffe gegen Fraßfeinde => Antikanzerogen, Antioxidativ
Glucosinolate: Alle Kohlarten, Rettich, Radieschen, Kresse, Senf => Abwehrstoffe gegen Fraßfeinde / Pathogene: Antikanzerogen, Immunmodulatorisch, Antibiotisch, Antioxidativ

Polyphenole: Phenolsäuren und Flavonoide
Phenolsäuren: Hydroxyzimtsäuren + Hydroxybenzosäuren => Herber, bitterer Geschmack, va Kaffee, Vollkorn, Weißwein und Nüsse
Flavone, Flavanole, Flavanone, Flavone, Anthocyane und Isoflavonoide: Flavonoide, Pflanzenfarbstoffe => Rot, Blau, Hellgelb + Violett: Gemüse + Obst: Äpfel, Zwiebel, Soja, Tee
Häufig als Polymere, Proanthocyanidine: Häufigste vorkommende Polyphenole der Nahrung in Beeren, Rotwein, Äpfel, Tee, Nüsse, Schokolade
Krebsrisiko: Verringertes Brustkrebsrisiko bei erhöhter Zufuhr bestimmter Flavonoide (Signifikant bei Flavoidmenge eines Apfels / Halbe Tasse grünen Tee), Verringertes Dickdarmkrebsrisiko
Vaskuläre Effekte und HKE:
Randomisierte, placebokontrollierte Studie: Einfluss Quercetin auf Blutdruck, Supplementierung bei gering erhöhtem RR → Signifikante Absenkung
Signifikante Hemmung der Blutplättchenaggregation nach oraler Zufuhr natürlicher Quercetinglykoside => Thromboserisiko reduziert
HKE verringert: Prospekte + Fall Kontroll Studien

Glucosinolate: Senf, Rettich, Kohl, Kresse, Radieschen => Scharf schmeckne Aromastoffe
Hitzelabilität, Auslaugen im Wasser
Krebsrisiko: Glucosinolatmetabolite (zB Indol 3 Carbinol) => Östrogenwirkung => Prävention hormonabhängiger Tumorarten (Brustkrebs)
Fall Kontroll Studie: Gesunde Frauen vs Frauen mit Brustkrebs: Isothiocyatanausscheidung: 50% geringeres Brustkrebsrisiko
Kohlaufnahme unabhängig von Brustkrebsrisiko
Keine protektive Wirkung bei Blasenkrebs, Lungenkrebs Genotypabhängig bei Gemüseverzehr

Mikronährstoffe: Stoffe, die der Stoffwechsel pflanzliche rund tierischer Organismen aufnehmen muss, ohne, dass sie Energie liefern:

Vitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, sekundäre Pflanzenstoffe
Essentiell für Vielzahl von Körperfunktionen
=> Stoffwechsel, Zellwachstum, Erneuerung Haut, Knochen, Blutkörperchen / Nervenreizleitung

Makronährstoffe: Fette, Kohlenhydrate, Proteine

Vitamine: Organische Verbindungen, keine Energieträger, benötigt für lebenswichtige Funktionen, keine bedarfdeckende eigene Synthese, essentiell über Nahrung aufzunehmen

2 Gruppen: Fettlösliche, speicherbare Vitamine (ADEK) + Wasserlösliche, nicht speicherbare Vitamine

Provitamine: Biologische Vorstufen eines Vitamins, zB von Pflanzen gebildetes Beta Carotin => Vitamin A Retinol

Fettlöslich: A (Retinol), D(Calcitriol), E(Tocopherol), K(1-4, Koagluationsvitamine)
Wasserlöslich: C(Ascorbinsäure), B1(Thiamin), B2(Riboflavin), Niacin (Nicotinsäure, B3), Pentothensäure (B5), B6(Pyridoxin), Biotin (B7 / H), B9 (Folsäure), B12 (Cobalamin, speicherbar)

Vitamin A: Nahrungsaufnahme als
Retinol → Retinol
Retinyl Palmitate durch Hydrolase des Pankreassekrets → Retinol
Beta Carotin durch Dioxygenase (Intestinale Mucosa) → Retinal durch Aldehydreduktase → Retinol
Emulsification und Absorption, Reesterification mit Palmitinsäure in der Leber: Retinol + Ester, Speicherung
=> Über Chylomikrone transportiert
=> Abgabe ins Blut als RBP Retinol (Retinol binding Proteine) oder RBP Retinol Transthyretin
=> Peripherie: Epithelzellen, Zielzellen, Photorezeptoren

Wirkt in der Zielzelle am Nukleären Rezeptor RA RXR / RAR RA => Veränderte Genexpression ohne Heatshockprotein => Direkte Ligandenbindung im Zellkern

Funktion: Sicht (Nacht, Tag, Farbe), Epithelzell Integrität gegen Infektionen, Immunantwort, Hämopoiese, Knochenwachstum, Fertility (m+f), Embryogenese

Mangel: Augen: Konjunktivale Xerose, Keratomalazie, Erblindung
Haut + Schleimhaut; Eintrocknen → Verhornung
Lunge: Bronchitis, Pneumonie, Infektionsverstärkung durch Vit A Mangel => Häufe Kindertodesursache in Entwicklungsländern
ZNS: Hydrocephalus bei Neugeborenen, intrakranieller Druckanstieg
Hoden: Störung der Spermatogenese
Knochen + Zähne: Dentinationsstörung, Wachstumsstörung der langen Knochen
=> Xerophthalmie (Nachtblindheit, Konjunktive Xerose, Bitot Spot, Corneale Xerose, Ulzera / Keratomalazie, Narbe, Fundus)

Vitamin B 12: Abnahme gebunden an tierisches Protein
→ Magen: Dissoziation tierisches Protein, bindet R Protein der Parietalzellen, Intrinsic Factor wird im Magen freigesetzt
→ Duodenum, Pankreassekret: Dissoziation R Protein, Assoziation mit Intrinsic Factor (Schutz vor Resorption durch Bakterien) → Resorption ins Blut
Vit B 12: Methylcobalamin: Überträgt Methylgruppe vom Tetrahydrofolat auf Homocystein → Methionion → S Adenosylmethionin (SAM) → Essentieller Baustein für ca 140 Biosynthesen im Körper
=> Gehirn und Nervenfunktion, Myelinsynthese, Mangel: Funikuläre Myelose
Adenosylcobalamin: Coenzym der Mutase für Synthese von Succinyl CoA aus Methylmalonyl CoA
Vit B 12 Mangel: Methylmalonsäurespiegel steigt im Blut + Urin an
Neben Holotranscobalaminkonzentration dient Methylmalonsäure in Blut und Urin als Nachweis für Vit B 12 Mangel
Ursachen Mangel: Malnutrition: Veganer: Selten
Malabsorption: Partielle Gastrektomie, Antacida, Unzureichende Produktion IF (Perniziöse Anämie, Gastrektomie), Störung im terminalen Ileum (Sprue, Regionale Enteritis, Dünndarmresorption), Verstoffwechselung von Cobalamin (Fischbandwurm, Bakterien (blind loop), Medikamente (Colchicin, Neomycin)
Mangel: Hämatologisch: Makrozytäre Anämie, GI: Glossitis, Anorexie, Diarrhoe; Neurologisch: 75% der Patienten mit pernizöser Anämie: Gefühllosigkeit / Parästhäsien in den Extremitäten, Schwäche, Ataxie, Kognitive Störung, Erregbarkeit / Vergesslichkeit bis ernsthafte Demenz / Psychose, Demyelinisierung, Axonale Degeneration, Neuronaler Tod (Irreversibel)
Diagnose: Vit B 12 erst bei Stadium 3 verringert, HoloCT von Anfang an verringert, MMA ab Stadium 2 erhöht, Homocystein ab Stadium 2 erhöht
Therapie: Supplementierung: Parentale Behandlung zb wöchentlich im für 8 W, danach monatliche im Gabe / täglich orale Supplementierung (Megadosen, 1% resorbiert)
Kausal: zB Doxycyclin bei Blind Loop

Folsäure: Folat, Vitaminwirksame Derivate der Pteroylmonoglutaminsäure, B Vitamin, Biosynthese nur durch Pflanzen und einige Bakterien
Supplementierung / Anreicherung mit synthetischer Folsäure, Vollständig oxidiertes Pteroylmonoglutamat mit einem Glutamylrest
kommt in der Natur nicht vor, hat im Organsmus keine direkte Funktion => Aktive Wirkungsformen
=> DNA Synthese + Methylierung ~ Vit B 12
Mangel Diagnose: Folatversorgung in Serum oder Blutzellen
Serum: Kurzfristig, Erys: Langfristig
Serum: 5-15ng/ml, Erys: 200-500ng/ml
Homocysteinkonzentration im Plasma, fehlende Spezifität (genetische Polymorphismen, C2 Abusus, Vit B6/12 Mangel) => Als alleiniger Marker ungeeignet
Klinik: Blutbildveränderung: Megaloblastäre Anämie, GI: Häufiger als bei Vit B 12 Mangel, Diarrhoe, Glossitis, keine neurologischen Symptome, Neuralrohrdefekte / Spina Bifida, Frühgeburtlichkeit, Wachstumsverzögerung
Iatrogener Folsäuremangel: Antifolate, bei Therapie maligner Erkrankungen (Methotrexat)
=> Substitution: Frauen im gebärfähigen Alter => Reduktion Neuralrohrdefekte
Senkt Homozysteinspiegel => Keine Reduktion KVE
Orale Supplementierung 5mg/t, perniziöse Anämie darf nicht primär mit Folat behandelt werden (CAVE Vit B 12 Mangel, Neurologische Symptome) => Kaschieren, Verschlimmerung neurologischer Symptome, Entzug Vit B 12 des neurologischen Systems => Exazerbation der neurologischen Beschwerden

Vit B1: Thiamin: Va KH Stoffwechsel, Nervensystem
Vit B 6: Pyridoxin: Eiweißstoffwechsel, Bildung Hämoglobin
Vit B 1 Mangel: Störung KH Stoffwechsel, NS, Reizbarkeit, Depression, Müdigkeit, Sehstörung, Appetitlosigkeit, Konzentrationsschwäche, Muskelatrophie, Anämie, Kopfschmerzen, Gedächtnisstörung (Korsakow), Verwirrung, Herzversagen, Ödeme, Tachykardie, niedriger RR, Dyspnoe, Verringerte AK Produktion bei Infektion, gestörte Energieproduktion, schwache Muskulatur (va Waden) => Veriberi, Wernicke Enzephalopathie, Strachan
Vit B 6 Mangel: Appetitverlust, Durchfall, Erbrechen, Dermatitis, Wachstumsstörung, Anämien, Degeneration der peripheren Nerven + Paralyse und afferente Ataxie => Keine Weiterleitung Wahrnehmung des Körpers ans Gehirn => keine richtige Steuerung der notwendigen Bewegungsabläufe, Krampfzustände, Mikrozytäre hypochromo Anämie, Seborrhoe ähnliche Zerstörung um Augen, Nase, Mund, Cheilosis, Glossitis, Angststörung

Vitamin C: Wasserlöslich, Essentiell für Biosynthese von Kollagen, Carnitin, Katecholamine, starkes Antioxidant, Beteiligung an der Tyrosinsynthese
Mangel: Skorbut, Gestörte Wundheilung, Blutungen
Hochdosis Vit C + Krebs? Potentielles Therapeutikum, iv Vit C? LQ bei Hochdosisgabe?
Erkältung: Kein prophylaktischer Effekt, Möglichkeit / moderater Effekt einer Reduzierung des Schweregrads + Symptomdauer ~ Dosierung => Verstärkte T Zell Proliferation, Verzögerte Apoptose

Vit D: Mangel: Auf der ganzen Welt, va mittlerer Osten, Deutschland, Asien
Empfohlene Aufnahme: 400-800IE/t, 25OH Vit D >75nmol/l
Knochendichte, Frakturrate, Kolon CA, Muskelkraft + Zahnverlust günstig durch Vit D 3 Spiegel beeinflusst
=> Reicht alleine nicht zur Frakturprävention => Calcium
CAVE: Schwache Evidenz + Kardiovaskuläre Ereignnise
NNT: 42, NNH: Myokardinfarkt: 10-17, Apoplex 20-28
=> Überprüfung, Nutritive Zufuhr reicht / Beachten bei Bedarfsberechnung

Vitamin E: Tocol- und Tocotrienolderivate => Alpha Toxopherol, Chainbreaking Antioxidans, das mehrfach ungesättigte FS vor freien radikalen schützt => Membran + Plasma von Lipoproteinen
+ Immunfunktion, Signaltransduktion, Genexpression, Weitere Zellfunktionen
Mangel: Sehr Selten, guter Speicher, Erkrankung va in Fettstoffwechselerkrankungen
=> Trockene, faltige Haut, Konzentrationsstörung, Leistungsschwäche, Müdigkeit, Reizbarkeit, schlecht heilende Wunden, Arteriosklerosefördernd, Dystrophie

Magnesium: Tagesbedarf 300mg, Stabilisator von biologischen Membranen, Kofaktor vieler Enzymsysteme des Energiestoffwechsels, Protein- und NS Synthese,

Mangel: Erhöhte Erregbarkeit, Muskelzuckungen, Schwäche, Intoxikationen selten bei Nierengesunden, vermehrter Bedarf im Wachstumsalter, während SS und Stillzeit + Leistungssportler
=> Enzymatische Aktivierung als Substrat / Enzym (Kinasen, ATPase, GTPase, Zyklase, Phosphofructokinase, Kreatinkinase, 5 Phosphoribosyl Pyrophosphat Synthase, Adenylatzyklase, Natrium Kalium ATPase => Veränderter Glucosestoffwechsel, Elektrolytimbalancen (Hypokalämnie, Hypocalcämie), Osteoporose, Digoxinsensitivität steigt, Apoptoserate steigt, Arrhythmien, Artersklerose
Membranfunktion: Zelladhäsion, Transmembraner Elektrolytfluss => Arrhythmien: Atriale Tachykardie, Fibrillation, Supraventrikuläre + Ventrikuläre Tachykardien... MI
Calciumantagonist: Neuromuskuläre Funktion => Tremor...
Strukturelle Funktion, Ion Komplex Bildung: Proteine, Polyrobosomen, Nukleinsäuren, Enzymekomplexe, Mitochondrien, Ionkomplexe: Erhöhte Apoptose, Osteoporose, Nierensteine
Angeborene Ursachen: GI Resorption, Zellulärer Shift, Gewebe Sequestration, Niere, Andere Verluste => Transporter
Erworben: GI Absorption, Zellulärer Shift / Gewebesequestration, Nieren,
=> Transporter durch Medikamente?
Supplementierung bei Muskelkrämpfen: Kein statistischer Effekt

Jod: Jodurie
<20: schwerer Jodmangel, -49 moderater, -99 mild, -199 optimal, -299 mehr als ausreichend (Risiko der jodinduzierten Hyperthyreose bei empfindlichen Gruppen), >300 exzessiv: Risiko autoimmunerkrankung der Schilddrüse
Deutschland: => Zunahme des Jodspiegels in den letzten 30 Jahren
Keine signifikanten Unterschiede in Geschlecht, Alter und Bundesland, Mitte höhere Jodurie
64% suffizient, 23% mild, 10% moderat, 3% schwerer Jodmangel
15% mehr als ausreichend, 14% exzessiv
=> Hoher Jodidgehalt von Milch(produkten), Jodsalz in der Gastronomie + Lebensmittelindustsrie, Jodiertes Speisesalz (kein Effekt)
Jod: Bildung von Schilddrüsenhormonen T3+4
Jodmangel: Chronisch: Hyperplasie + Hypertrophie => Struma, Knotenstruma mit autonomen Adenomen
Hypothyreose => Schwere geistige Retardierung (Kreatinismus) => Neugeborenenscreening (Jede Woche zählt => geistige Behinderung, Schulbildung nicht mehr möglich!)
Häufigste Ursache für Hypothyreose bei Neugeborenen: Unzureichende Jodzufuhr während der SS (Jodmangel als weltgrößte Ursache vermeidbarer Hirnschäden + geistiger Behinderungen)
Chronischer Jodmangel: Mittlere Intelligenzquotientminderung zum 13,5 Pkt

Jodversorgung: Auslösung Hyperthyreose, va bei Vorliegen einer funktionellen Autonome / Autonomes Adenom
Immunthyreopathie (m Basedow), Hashimoto Thyreoditis (Immunologische Schilddrüsenentzündung),
Akute Blockade der Jodaufnahme in der Schilddrüse (Wollf Chaikoff Effekt) + / - Hypothyreose
Selten Überempfindlichkeitsreaktionen bei zB Patienten mit Deramtitis herpetiformis Duhring auf Jodexzess durch jodreiche Meeresalgen

Malnutrition: Anstieg mit Alter

Referenzbereich: RDA: Empfohlene Aufnahmemenge
No Obeserved Adverse Effect Level + Lowest Obeserved Adverse Effect Level → Upper Limit
=> Hohes Risiko (Faktor < 5), mäßiges Risiko (5-100), geringes Risiko (100)
Faktor: Abstand RDA zum UL
Bsp: Vit C 17 (mittel), Vit A <2 => Hoch! => Bei Substitution im Blick haben

Vitamin A: Tierische Produkte: Leber, Fleisch, Milchprodukte, Fisch
Pflanzlich: Karotten, Kürbis, Spinat, Rote Beere, Aprikose, Melone, Mango, Pfirsich, Grünkohl, Salat, Tomatensaft
RDA: 800µg
Überdosierung:
Akut: Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Appetitlosigkeit, Muskelkoordinationsstörung, Doppelbilder, Hautschäden, Schleimhautblutung, Lethargie, Gesteigerter intrakranieller Druck
Chronisch: Kopfschmerzen, Alopezie, Schwellen Unterhaut der Gliedmaßen, Knochen + Gelenkschmerzen, Trockenheit + Jucken der Haut, Trockene schuppige Lippen, Mundwinkelrhagaden, Lebervergrößerung, Lymphknotenvergrößerung, Hyperkalzämie, Hyperlipidämie, Menstruationsbeschwerden, gesteigerter intrakranieller Druck, Hypothyreose, Lungenkrebsrisiko erhöht bei Rauchern

B12: 2-3µg/t
Vorkommen: Leber, Fisch, Schwein, Käse, Ei, Milchprodukte

Folsäure: 200µg/t
Vorkommen: Kohl, Hülsenfrüchte, Blattsalate, Tomaten, Nüsse, Organgen, Vollkorn, Innerein und Eier
Schlecht: Fisch, Fleisch, Obst, Weißmehl
=> Schlechte Versorgung, fast jeder liegt unter dem Referenzbereich => Supplementierung bei SS

B1: 1-1,3mg/t
Vorkommen: Schwein, Leber, Vollkorn, Hülsenfrüchte, Nüsse, Kartoffeln
B6: 1,2-1,5mg/t
In fast allen Lebensmitteln, va Fleisch, Fisch, Vollkoenprodukte, Hülsenfrüchte, Kartoffeln

Überdosierung:
Vit B 12: Therapeutisch / IV: Lokal allergisch (Akne)
B1: IM: Überempfindlichkeit => Atemnot, Schock
B6: Supplementierung: Neurotoxizität, Photosensitivität, Dermaitits (Akne)

Vit C: 75-100mg/t
Acerolakirsche, Hagebutte, Sanddornbeere, Schwarze Johannisbeere, Paprika, Erdbeere, Zitrone, Organge, Ananas, Sauerkraut, Kartoffel, Apfel
Überdosierung: 1g/t: Oxalat + sekundäre Harnstoffkonzentration steigen im Blutplasma, osmotisch bedingte Diarrhoe, Hämolyse bei G6PD Mangel, Ansäuerung Urin

Vit D: 400-800 IE / t, 25OH Vit D >75nmol/t
Lebertran, Aal, Sadrinen, Leber, Steinpilze
Calcium benötigt Vit D zur ausreichenden Resorption, Hautsynthese von Vit D, Nahrungsmittel arm an Vit D
Supplemente bis 2000 IE / t unbedenklich
Calciumbedarf: 1000-1200mg/Tag, Milchprodukte + Minealwasser
Hypercalcämie: Milch Alkali Syndrum bei exzessiver Zufuhr

Vit D Überdosierung: Hypercalciämie
Niere: Polyurie, GI: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, selten PT, Muskulatur: Rhythmusstörung, QT Zeit Verkürzung, Antriebslosigkeit, Muskelschwäche, ZNS: Psychose, Somnolenz, Koma
Chronisch: Anorexie + Gewichtsverlust, Erbrechen, Verstopfung, Bauchkrämpfe, RR hoch, Psychosen, Muskel + Sehnenschmerzen, Kopfschmerzen, Kinder: Wachsstumsstörung, persistierende Körpertemperaturerhöhung, Irritabilität
Stark: Tod

Vit E: RDA: 6-8mg
Vorkommen: Va pflanzliche Öle
Überdosierung: Antikoagulatorisch → Blutungsgefahr va bei Einnahme von Antikoagulantien

Magnesium: 300mg/t, Aufnahme durch Nahrung bei abwechslungsreicher Ernährung ausreichend
Hohe Aufnahme: Intestinale Nebenwirkungen (Verstopfung / Diarrhoe bei 5%)
Vollkornbrot, Bohnen, Nüsse, Grüner Salat / Spinat
Überdosierung: Verminderte Neuromuskuläre Erregbarkeit, Lethargie, Verminderte / aufgehobene Sehnenreflexe, Übelkeit, Erbrechen, Magen Darm Atonie / Paralytischer Ileus, RR sinkt, Bradykardie, Atemlähmung, Koma

Jod: Empfehlung ~ Region
Deutschland: ca 200µg/t, WHO 150
Vorkommen: Fisch va, Meeresfrüchte

Ätiologie:

Entzündliche Erkrankungen: Infektiös
Chronische Virushepatitis (HBV, HCV, HDV)
Nicht infektiös: Autoimmunhepatitis (AIH)

Metabolisch Toxisch:
Angeboren: alpha 1 Antitrypsinmangel, Hereditäre Hämochromatose, M Wilson
Erworben: Alkohol, Metabolisches Syndrom

Vaskulär:
Kardial (Cirrhose Cardiaque)
Venöse Abflussstörung: Buss Chiari Syndrom
Venenverschlusserkrankung (VOD)

Biliär:
Primär biliäre Zirrhose (PBC)
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
Sekundär biliäre Zirrhose

Anatomie der Leber

Linker / Rechter Leberlappen
Lig Hepatoduodenale: Ductus Choledochus, Vena Porta, Art Hepatica propria
Lig Falciforme, Lig Teres

Lebersegmente: Chirurgische Relevanz

Portalvenenläppchen, Leberanzinus mit 3 Zonen, Periportales Feld, Zentralvene, Lebersinus, Leberzellbalken, Gallenkappilare, Zentralvenenläppchen
Äste der V Portae, Äste der A Hepatica, Gallengang, Grenzplatte, Zentralvene, Leberbalken, Sinusoide
Portalfeld mit Glissonscher Trias
Sinusoide mit Hepatozyten + Disseschen Raum

Leberzirrhose: Vermehrte BG Ansammlung in der Leber, Ausbildung von Pseudolobuli, Intrahepatische portoportale Kurschlussverbindungen
Makroskopie: Höckrig (vergrößerte) Leber, Bindegewebig, derb
Mikroskopisch: Zerstörung der Läppchenstruktur, Bindegewebe, Fibrose, Zirrhose

Pathogenese: Hepatische Sternzellen: Stellatzelle, Itozelle
Auslöser: Schädigung → Oxidativer Stress
→ Aktivierung Sternzelle → Ausschütten von Transmittern → Verstärkte Proliferation, Kotraktilität, Fibrogenese, Matrixdegeneration, Chemotaxis von Sternzellen, Verlust von Retinolsäure, Chemotaxis von Leukozyten
Resolution: Reversion / Apoptose?

Sternzellen: Aktivierung der Sternzellen → Verlust der Mirkovilli der Hepatozyten → Verlust der Fenestrationen → Akkumzulation von Bindegewebe im Disseschen Raum

Klinik:

Allgemeinsymptome: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörung, Schlafstörungen
Leberhautzeichen: Lamarerythem, Lebersternchen, Lackzunge
Ikterus, Ödeme, Blutungen

Komplikationen:
Ösophagusvarizenblutung
Umgehungskreisläufe V Portae: VV Oesopahgeae, V Coronaria Gastri, Vv Gastricae breves
V Rectalis Sup
Vv paraumbilicales
=> Ösophagusvarizen => Blutung
Zirrhose → 5%/ J Varizenbildung → 30% Varizenblutung → 70% Reblutung
=> Caput Medusae

Hepatische Encephalopathie: Neurologische Tests
Glutamat → Glutamin → Schwellung Astrozyten → Ödem
Präzipitierend: Exsikkose (Diuretika), Infekt (SBP), Intestinale Eiweissbelastung (Blutung)

Ascitis: Diagnostische Parazentese: Protein, Albumin, Zellzahl + Zelldifferenzierung
Transsudat: Protein < 3g/dl, Albumingradient >1,1g/dl (Albumin Serum – Albumin Ascitis), Portale Hypertension, Granulozyten >150/µl => Spontan bakterielle Peritonitis
Exsudat: Proteine >3g/dl, Albumingradient <1,1g/dl => Entzündung, Malignom => Mikrobiologie, Zytologie, Tumormarker
Zirrhose → Albumin sinkt → Onkotischer Druck sinkt → A
Portalvenöser Druck steigt → Lymphaustritt steigt → A
→ NO steigt → Art Vasodilatation → Splanchnische Blutansammlung → A
Ascitis: Intravasales Vilumen sinkt
→ Nierenperfusion sinkt → Renin steigt → Aldosteron steigt → Natriumretention steigt → A
→ ADH steigt → Wasserretention steigt → A

Hepatorenales Syndrom:
Zirrhose → Portale Hypertension → Splanchnische Vasodilatation → Effektives art Blutvolumen sinkt → Stimulation des Vasokonstriktiven Systems → Renale Vasokonstriktion → Hepatorenales Syndrom
=> Typ 1: Überlebenswahrscheinlichkeit ohne Behandlung stark eingeschränkt
Typ 2: Deutlich eingeschränkter
=> Verminderte renale Durchblutung

Weitere Komplikationen: Spontan bakterielle Peritonitis, Hepatocelluläres Karzinom, Hepatpulmonales Syndrom, Portopulmonales Syndrom

Leberzirrhose: Klassifikation: Nach Child Pugh:

Albumin: >3,5g/dl 1Pkt, -2,7 2Pkt, <2,7 3Pkt
Bilirubin: <2mg/dl 1Pkt, >2, >3
Quick: >70%, 40-70, <40
Encephalopathie: -, +, ++
Ascitis: -, +, ++
5-6 Pkt: Child A
7-9: B
10-15: C
=> Überlebenswahrscheinlichkeit sinkt ~ Schweregrad
Child C: 2 Jahre überleben im Mittel etwas weniger als 40%
B: 70%, A: 90%

Diagnostik:
Anamnese, Untersuchung

Ultraschall, CT
Fibroscan: Schallwellen → Weiterleitung ~ Fibrotisierungsgrad?
Leberpunktion, Histologie

Ösophagusvarizen: Endoskopie
Ligatur, Medikamentös (Somatostatin Analoga (Octreotid), Vasopressin Analoga (Terlipressin)), Sengstaken Sonde (Oesophagealer + Gastraler Ballon)

Encephalopathie:
Ausgleich des Flüssigkeitshaushalts, Behandlung der Infektion, Behandlung einer gastrointestinalen Blutung
Lactulose: Verändert den pH Wert in Darm (NH3 Resorption), Verändert die bakterielle Flora (NH3 Produktion), Wirkt abführend
=> Wird von Darmbakterien zu Lactat umgewandelt => Protonen + NH3 => Ammonium (NH4+) => nicht permeabel für die Zellmembran => Diarrhoe
L Ornithin L Aspartat (Harnstoffzyklus)
Schwer resorbierbare Antibiotika

Ascitis: Diagnose: Blickdiagnose / Parazentese
Albuminmangel: Humanalbumin: Fließgleichgewicht zwischen intra und extravaskulären Raum, Dadurch kurze effektive HWZ, Hohe Natriumbelastung, Hohe Kosten, Infektionsrisiko
=> Nicht induziert zur Ascitistherapie
Indikation zur Albumingabe: Hepatorenales Syndrom, Substitution bei Paracentese (5-10g/l), Spontan bakterielle Peritonitis

Arterielle Vasodilatation: Vasopressinanaloga: zB Terlipressin, Selektiver V1 Rezeptor Agonist, Erhöht systemischen RR, Erhöht Gefäßwiderstand, Weniger Blutansammlung im Splanchnikusgebiet → Vermindert nicht den renalen Blutfluss
Indikation: Hepatorenales Syndrom, Ösophagusvarizenblutung

Natriumretention: Aldosteronantagonisten: Spironolacton, 50-200mg/d, mittel der Wahl zur Ascitestherapie, Nebenwirkungen: Hyperkaliämie! Gynäkomastie, Kombination mit Schleifendiuretikum: Schnellere Gewichtsreduktion, Intravasales Volumen nimmt ab
Kochsalzarme Diät (max 3g/t)

Vasopressin (ADH) Antagonisten
Selektive V2 Antagonisten, keine Wirkung auf V1 (Vasokonstriktion), Tolvaptan, Satavaptan, Reduzieren Gewicht und freies Wasser, Natrium im Serum steigt an: Nebenwirkung: Durst
Trinkmengenbeschränkung: Maximal 1,5L/t

=> Bettruhe, Trinkmengenbeschränkung auf 1,5L/t, Kochsalzarme Diät (max 3g/t), Aldosteronantagonisten
ggf zusätzlich Schleifendiuretika, Evtl in Zukunft Vasopressin (V2) Antagonisten
TIPSS: Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt
Überbrückt V Porta und V Cava inferior

Hepatorenales Syndrom: Diagnose: Angiographie
Portale Hypertension: TIPSS
Splanchnische Vasodilatation: Vasokonstrikoren (Vasopressin Analoga)
Sinken des effektiven art Blutvolumens: Albumingabe

Ultima Ratio: Lebertransplantation
Deutliche Steigerung der Lebenserwartung auch im hohen Alter

Abbau des C Skeletts der AS:

Pyruvat + Metaboliten des Citratzyklus: Endabbau / Gluconeogenese: Glucogene AS
=> Tryptophan, Serin, Alanin, Cystein, Glycin, Threonin => Pyruvat
Prolin, Glutamat, Histidin, Arginin → Alpha Ketoglutarat
Methionin, Valin, Isoleucin → Succinyl CoA
Phenylalanin, Tyrosin → Fumarat
Aspartat: Oxalacetat

Acetyl CoA: Endabbau (Citratzyklus), Synthese Ketonkörper, Synthese FS / Cholesterol
=> Ketogene AS
Tryptophan, Lysin, Leucin, Isoleucin → Acetyl CoA
Lysin, Leucin, Phenylalanin, Tyrosin → Acetoacetat

Abbau von AS

Transaminierung: Transfer von Aminogruppen auf alpha Ketosäuren
Desaminierung: Abspaltung von Aminogruppen

Transaminierung: Reversible Übertragung der Aminogruppe auf alpha Ketosäuren
=> Katalysiert durch verschiedene Aminotransferasen
Cofaktor: Pyridoxalphosphat PALP (Derivat von Vit B6)
Aufbau von nicht essentiellen AS, Abbau von AS
AS I + Ketosäure II über Aminotransferase + PALP → Ketosäure I + ASII
Beispiel: Alanin + alpha Ketoglutarat <→ Pyruvat und Glutamat über ALAT, GPT
Aspartat + alpha Ketoglutarat ↔ Oxalacetat + Glutamat über ASAT, GOT

Desaminierung: alpha Aminogruppe wird in Form von Ammoniak freigesetzt
=> Oxidativ, hydrolytisch, eliminierend
=> Oxidative Desaminierung von Glutamat: Glutamat Dehydrogenase Reaktion: Reversibel in der mitochondrialen Matrix, Koenzym NAD / NADP

Glutamat über Glutamat Dehydrogenase → alpha Ketoglutarat + NH3 mit NAD + H2O → NADH+H+
Gewinnen Glutamat durch Transaminierung von Alpha Ketoglutarat durch zB Aspartat (→ Oxalacetat) + Alanin (→ Pyruvat)

Glutaminsynthese:
L Glutamat über Glutaminsynthetase unter ATP Verbrauch zu gamma Glutamylphosphat über Glutaminsynthetase + NH4+ unter Abspaltung des Phosphatrestes zu L-Glutamin

Ammoniakfixierung: NH3: Zellgift, schädigt ua das ZNS
=> Glutamatdehydrogenase => alpha Ketoglutarat + NH3 → Glutamat
Glutaminsynthetase (ATP Verbrauch: Gehirn, Leber => Glutamat → Glutamin)
Harnstoffsynthese (ATP Verbrauch, Leber)
=> Übertragung der Aminogruppen durch Transaminasen

Harnstoffzyklus:
AS: Glutamat: Transport ins Mitochondrium
→ Abspaltung NH4+, 2H + 2Oxoglutarat
+ Bicabonat unter Verbrauch von 2 ATP, N Acetyl Glutamat, Mg2+ zu Carbamoylphosphat
Reagiert im Mitochondrium unter Abspaltung von Pi mit Ornithin zu Citrullin
→ Transport ins Zytosol
Reagiert mit Aspartat unter Spaltung von ATP zu Argininsuccinat
→ Abspalten von Fumarat → Argninin
→ Hydrolytische Abspaltung von Harnstoff → Ornithin, Transport ins Mitochondrium

Substrate: NH4+, HCO3-, Asparatat im Zytosol
=> Leber, Start Mitochondrienmatrix, dann Zytosol
Schrittmacherenzym: Carbamoylphosphatsynthetase I
Allosterischer Aktivator: N Acetyl Glutamat aus Glutamat und Acetyl CoA
Energiebedarf: 4 ATP / Mol Harnstoff

Sauerstoffgradient von der Portalvene zur terminalen Vene → Unterschiedlicher Stoffwechsel der Hepatozyten entlang des O2 Gradienten:

Gefenstertes Endothel, Gallenkanälchen parazellulär + tight junctions
Periportal: Nahe der Portalvene
Perivenös: Nahe der Terminalvene

Gluconeogenese in allen Hepatozyten, Gradient sinkt Richtung Perivenös
Glykolyse nur in den perivenösen Hepatozyten, Gradient ansteigend
Beta Oxidation in allen HZ || Gluconeogenese
Liponeogenese, Ketogenese umgesetzt zur beta Oxidation
Glutaminsynthese (= Ammoniakverstoffwechselung, geringer Energieberdarf) nur in den perivenösen HZ
Harnstoffsynthese (= Ammoniakverstoffwechselung, hoher Energiebedarf) in allen Hepatozyten bis auf die perivenösen
Monooxygenase (P450) nur in den perivenösen HZ
Sulfatierung || Gluconeogenese || Glutathion Peroxidase
Umgekerht: Glucoronidierung, Glutathion S Transferase

Entgiftung des Ammoniaks in der Leber:
NH3 Entgiftung durch Synthese von Harnstoff und Glutamin räumlich getrennt
=> Harnstoffsynthese: Periportale Hepatozyten: Mitochondrium, Zytosol
Glutamin / NH4+ ins Mitochondrium → Abspaltung NH4+ + Glutamat → N Acetyl Glutamat, verstärkt Synthese von Carbaomylphosphat + Ornithin → Citrullin → ORTN1 Transporter → + Aspartat → Argininosuccinat → Abspaltung Fumarat → Arginin → Abspaltung Harnstoff → Ornithin

Glutaminsynthese: Perivenöse HZ im Zytosol
Arginin → Ornithin → Glutamat / Glutamat aus dem Blut
NH4+ aus dem Blut → Unter ATP Verbrauch zu Glutamin

Stufen der Energiegewinnung: Stufe I: Hydrolyse von Nährstoffen in Grundeinheiten: Vorbeireitungsphase
II: Überführung in Acetyl CoA Einheiten: Geringe ATP Bildung
III: Oxidation von Acetyl CoA zu Co2, GTP, NADH, FADH2
IV: Elektronenübertragung auf O2 unter ATP Gewinnung

AS: Entfernung Aminogruppe unter Energieverbrauch (Harnstoffsynthese, Gluthaminsynthese)
Abbau C Skelett: Citratzyklus (Ketogene, Glukogene AS)

Reduktionsdiät: Alimentäre Energieaufnahme ist kleiner als der systemische Energieverbrauch (Energiedefizit)

7000-9000kJ/d, KH: 65%, Fette 25%, Proteine 10%
Isodynamie Gesetz: Nahrungsstoffe können sich kalorisch gegenseitig ersetzen
Diäten: Low Fat (Reduktion der Energiezufuhr, endogene Lipogenese)
Low Carb: Gluconeogenese, Ketogenese, AcAc Ausscheidung
High Protein: Gluconeogenese, Harnstoffsynthese
=> Langfristige einseitige Diäten => Mangelerscheinungen an essentiellen Nahrungsbestandteilen (Vitamine, Spurenelemente)

Früher Hunger: Glukagon vermittelte Glykogenolyse in der Leber: Versorgung obligater Glukoseverbraucher: Gehirn, Erys, Nierenmark

Glucosehomöostase beim Hungern:
Konstanz der Blutglucose (5mM) durch Glykogenolyse und Gluconeognese (Laktat, Glyzerol, AS)
4h: Exogen
28h: Glycogenvorräte
Über Wochen: Gluconeogenese
Fettsäuren und Ketonkörper als dominierende energieliefernde Substrate

Beim Hunger stiegt die renale Glukoneogenese stark an, während der hepatische Prozess runterreguliert wird
Leber: Glucogenfreisetzung, früh Gluconeogenese aus AS => Abnahme über Zeit (10t)
Gluconeogenese aus Glyzerol, Lactat und Pyruvat konstant
Niere: Anstieg Gluconeogenese durch AS über Zeit, konstant Lactat, Pyruvat + Glyzerol (10t)

Renale Glukoneogenese:
Glutamin als Hauptsubstrat der renalen Glukoneogenese
Fette → Glyzerol → Glyzerolphosphat → Glyceral 3 Pi → Glucose
Lactat → Pyruvat → Oxalacetat, PEP CK aktiviert durch H+ → Phosphoenolpyruvat → Gluconeogenese
C Skelett Glukoplastischer AS → Zitratzyklus → Oxalacetat

PEP CK Regulation auf der Ebene der Genexpression (pH Sensitives Response Element im Promotor, Cortisol unwirksam)

Lipolyse im Fettgewebe, Hepatische beta Oxidation, hepatische Ketogenese

=> Ketonkörper werden wichtige energieliefernde Substrate für periphere Zellen (Ketoazidose)

Lipolyse bei langfristigem Hungern:
Acetyltriglyzeridlipase, Hormonsensitive Lipase und Monoacylglyceridlipase hydrolysieren TAG in Adipozyten → Freisetung von FS und Glyzerol → Transport zur Leber → Beta Oxidation, Acetyl CoA → Ketonkörper ins Blut

Umstellung beim Hungern:
Mittelfristiger Hunger: Nach Verbrauch der Glykogenreserven (ca 20h postprandial) => Gluconeogenese
Langfristiger Hunger: Nach 3 Tagen Hunger wird der Zitratzyklus gehemmt und Ketogenese stark aktiviert (Ketazidose)

Ketogenese:
3 Acetyl CoA über Thiolase, HMG CoA Synthase (mitochondrial?), Abspaltung HS CoA
→ HMG CoA
HMG CoA Lyase unter abspatlung von H2CCOS-CoA
→ Acetoacetat → Decarboxylierung zu Aceton / Über Reduktase unter NADH Verbrauch zu beta Hydroxybutyrat (Energiereicher, da reduziert)

Abbau: Acetoacetat über Transferase: CoA von Succinyl CoA → Acetoacetyl CoA
Thiolase, durch CoA → Acetyl CoA

Plasmaspiegel energieliefernder Substrate beim Hungern:
Glucose sinkt auf ca 3mmol/ nach 6t
Ab 2 Hungertage steigen Ketonkörper fast linear an /t (5mMol / L am tag 6)
FS steigen ein wenig bis auf 1mM/M nach 6t

Substratverwertung im Hungerstoffwechsel
Gesamtorganismus ohne Gehirn:
2t: überwiegend Glucose und FS (initial 60% Glu, 40% FS)
Danach deutlicher Anstieg Ketonkörper, ab Tag 5 zu 60% Fs und 40% Ketonkörper
Gehirn:
2 Tage fast ausschließlich Glukose, ab Tag 2 ca 40-20% Glucose, Rest Ketonkörper

Gesamtorgansimus: Energiesparen, Proteinsparen
Tag 3 vs Tag 30 mobilisierte / synthetisierte Menge
FS 180/180, Muskelprotein 75/20, Glucose von Leber synthetisiert 150/80, Ketonkörper 150/150
Gehirn: Glucosesparned, Ketonkörperverbrauch T1/3/30
Glucose: 150/100/40
Ketonkörper: -/50/10

=> Stoffwechselumstellung

Regulationsmechanismen:

Metabolische Regulation: Substratkonzentration: Substrataffinität
Allosterische Effektoren: Hemmstoffe, Aktivatoren
Interkonversion (Modifizierung): Phosphorylierung / Dephosphorylierung

Genetische Regulation: Induktion der Genexpression, Repression der Genexpression

Hormon: Bewirkt Aktivierung / Hemmung des Enzms durch Phosphorylierung: ms + s
Metabolit wirkt als positiver / negativer allosterischer Effektor des Enzyms: bis 10s
Hormon bewirkt Aktivierung/ Hemmung des Enzyms durch Induktion / Repression 1-5h

Inverse Regulation von Glykolyse und Glukoneogenese

Glykolyse: Phosphofructokinase aktiviert durch Fructose 2,6BP + AMP, gehemmt durch ATP, Citrat und Protonen
Pyruvatkinase aktiviert durch Fructose 1,6BP, gehemmt durch ATP und Alanin

Gluconeogenese: Fructose1,6BPase gehemmt durch F2,6BP, AMP, aktiviert durch Citrat
Phosphoenolpyruvatcarboxykinase gehemmt durch ADP
Pyruvat Carboxylase gehemmt durch ADP, aktiviert durch Acetyl CoA
=> Regulation an den irreversiblen Reaktionen

Fructose 2,6 BP als Hauptregulator der Glykolyse
Fru 2,6 BP aktiviert PFK1 => Substratfluss Glykolyse

cAMP → Proteinkinase A → Phosphorylierung der PFKBP (Fru2,6BPase)→ Abbau Fru2,6BP zu Fru6P
Proteinphosphatase 1: PFKBP dephosphorylieren (Fru6P2Kinase): Fru6P zu Fru2,6BP
Insulin: Hemmt cAMP, steigert PPP1
Glucagon: Steigert AMP

Regulation der Pyruvatdehydrogenase (PDH)
Zwei parallele Regulationsprinzipien:
Allsosterisch gehemmt durch NADH, Acetyl CoA
Interkonversion (nicht PKA)

Dephospho PDH: Aktiv, gehemmt durch Acetyl CoA und NADH
Kinase (gehemmt durch ADP, Pyruvat) → Phosphorylierung der PDH => Inaktiv
Phosphatase aktiviert durch Mg, Ca, Dephosphorylierung

Regulation Zitratzyklus: in erster Linie über zellulären Energiezustand (NADH/NAD bzw ATP/ADP Quotient)
Acetyl-CoA + Oxalacetat → Citrat duch ATP gehemmt
Isocitrat zu alpha Ketoglutarat durch NATP und NADH gehemmt, gefördert durch ADP
Alpha KG zu Succinyl CoA durch Succinyl CoA, NADH und ATP gehemmt

Regulation FS Stoffwechsel:
Fettsäuresynthese im Zytosol:
Acetyl CoA Carboxylase: Allosterisch: Durch Zitrat gefördert, durch Palmityl CoA gehemmt
Interkonversion: AMP abhängige Kinase hemmt, Phosphatase fördert
Aktivierung durch Insulin

Fettsäureabbau: Zytosol, Mitochondrium
Carnitin Acyltransferase I: Allosterisch gehemmt durch Malonyl CoA

Hormonelle Regulation der hepatischen Glykogensynthese
Aktivierung: Insulin → Rezeptor → Proteinphosphatase => Dephosphorylierung der Glycogensynthase => Aktivierung => Glycogenaufbau aus UDP Glucose

Glucagon: Rezeptor → cAMP → Proteinkinase → Phosphorylierung Glycogensynthase => Hemmung

Interkonversion Schlüsselenzyme:
Resorptionsphase: Unphosphoryliert:
Inaktiv: Hormonsensitive Lipase, Glykogenphosphorylase
Aktiv: Glykogensynthase, PFK2, Pyruvatkinase, Pyruvatdehydrogenase, Acetyl CoA Carboxylase
Postresorptionsphase: Phosphoryliert
Gegenteilig in der Aktivität

Hormone steuern den Energiestoffwechsel:
Insulin induziert eine anabole Stoffwechsellage:
Leber: Glycogensynthese steigt, Glykolyse steigt, Gluconeogenese sinkt, Ketogenese sinkt, TG Synthese steigt
Muskel: Glykogensynthese steigt, PBS steigt
Fettgewebe: Glykolyse steigt, TG Synthese steigt

Glucagon induziert katabole Stoffwechsellage:
Leber: Glycogenolyse steigt, Glykolyse sinkt, Gluconeogenese steigt, TG Synthese sinkt
Fettgewebe: Glykolyse sinkt, Lipolyse steigt

Amp als zellulärer Energiesensor: ATP / AMP Quotient => Zellulärer Energiestatus (Muskel Ruhe 5:1, Arbeit 2:1), AMP aktiviert AMP abhängige PK (AMPK)
AMPK: Herz: Fettsäureaufnahme, Oxidation, Glucoseaufnahme, Glykolyse
ZNS: Nahrungsaufnahme
Muskel: Fettsäureaufnahme, Oxidation; Glucose Aufnahme, Mitochondriale Biogenese
Hemmt Insulinproduktion, wird durch Insulinproduktion gehemmt
Hemmt Fettsäuresynthese, Cholesteroinsynthese, Gluconeogenese
Durch Leptin und Adinopectin aus Fettzellen aktiviert
+ WW von Gehirn + Muskel

Aktivierung der AMP Kinase: Stimuliert metabolische Energieproduktion (ATP) und hemmt energieabhängige Synthesereaktionen
Direkte Phosphorylierung: Hemmung Enyzmaktivität der HMG CoA Reduktase + Acetyl CoA Carboxylase => Cholesterinsynthese + FS Synthese sinkt, FS Oxidation steigt (Leber / Leber, Muskulatur)
Glykogensynthase sinkt => Glycogensynthese sinkt (Muskel)
Fru6P2Kinase steigt → Glykolyse steigt (Muskel)
TSC1/2 steigt => mTOR Aktivität sinkt, PBS sinkt

Indirekt:
ChREBP: DNA Bindung sinkt => Expression von Glykolyse Enzymen sinkt (Leber)
PEPCK: Genexpression sinkt → Gluconeogenese sinkt (Leber)
GLUT 4 steigt Translokation => Glucoseaufnahme steigt  (Muskel)
Hexokinase steigt => Glykolyse steigt (Muskel)

Stoffwechselphasen nach Nahrungsaufnahme
1. Absorptive Phase: bis ca 3h postprandial
2. Postabsorbative Phase. Frühes Hungerstadium (3h-18h), mittleres Hungerstadium (18h-3t), langfristiger Hungerzustand (>3t)

Insulinwirkung: Schnell: GLUT 4 Einbau, Aktivierung von GS + ACC
Langsam: Induktion der Glykolyse, Induktion der TG Synthese

Glucose 6 Phosphat, Pyruvat, Acetyl CoA

Glycogen / Glucose → Glucose 6 Pi → Pentosephostphatweg, Glykolyse → Pyruvat → Acetyl CoA → Zitratzyklus

FS → Acetyl CoA → Verbrennung
AS: Glucogen: Zitratzyklus, Ketogen: Acetyl CoA

zB Wasserlöslichkeit, Membrangängigkeit, Exkretion, Inaktivierung von Giften, Aktivierung von Arzneimitteln

Hohe Variabilität von CYPs => Coevolution toxider Pflanzen und Tiere

Fremdstoffmetabolismus: Verbesserung der Wasserlöslichkeit
Phase 1: Oxidation, Reduktion, Hydrolyse: Meist durch Cytocrhom P450
Phase 2: Konuugation: Meist Glucuronidierung
=> Exkretion der Metabolite: Galle / Niere

Cytochrom P450 Superfamilie: CYP
Ubiquitäre Monooxygenasen: Mehr als 10000 Enzyme, 57 beim Menschen, va Leber (Plazenta, Lunge, Darm)
Regulation: Transkriptional, Posttranslational
Polymorphismen bedingen individuelle Metabolisierung von Fremdstoffen
Beeinflussung durch Inhibitoren / Induktoren (Arzneimittelinteraktionen)
Nomenklatur: CYP = Cytochrom P450
Familiennummer, Unterfamilie, Nummer individuelles Enzym, zB: CYP2C9

Phase 1: Funktionalisierung:

Östrogen: Cholsterol → Estradiol → Über verschiedenste CYP
Estradiol: Estrogen Rezeptor Bindung, Transkriptionelle Aktivität
2Mehtoxyostradiol: Tumorinhibtor, Non Kanzerognese über CYP1A1/2, CYP3A4 + COMT
Estradiol 3,4 quinon: DNA Schaden, Genotoxische Kanzerogene über CYP1B1 + Peroxidase
=> Abbau wichtig !

Codein → Morphin

Letromazol: Postmenopausale Rezidivprophylaxe von Brustkrebs
Hemmung der Aromatase CYP19 => Estradiolbildung blockiert

Phase 2: Konjugation:

Acetylsalicylsäure:
Pharmakokinetik: Schnelle Resorption im Magen, Präsystemische Metabolisierung zu Salicylat, Elimination Dosisabhängig 3-6h HWZ, Renale Ausscheidung pH abhängig
ASS → Salicylsäure (15min) → Gentisinsäure, 1% Nebenprodukt durch Oxidation
=> Glucuronide: Kopplung an Glucoronsäure: Ethertyp, Estertyp
→ Salicylursäure, Kopplung an Glyzin

Paracetamolmetabolismus = Acetaminophen:
=> Unverändert in den Urin, Glucoronide Konjugation, Sulfatkonjugation
Cytochrom P450 2E1
→ Reaktiver Metabolit N Acetyl p benzochinonimin => Depletion von ca 70% des totalen hepatischen Lagers → bindet Makromoleküle → Zelltod
Über Glutathion / Acetylcystein → Cystein + Mercapturic Acid Konjugation

Intestinale Sekretion von Arzneistoffen:
Transport durch MDR1P Glycoprotein: Ausscheidung von eben aufgenommenen Arzneistoffen oder Metabolisierten Arzneistoffen
Schutz des Organismus vor Fremstoffen, Hemmung von PGP und CYP3A4 → Erhöhte Darmresorption, Verminderte Elimination (hepatisch, renal), ungehinderte ZNS Aufnahme  
=> Blut Hirn Schranke, Erleichterte renale Elimination, erleichterte Intestinale und hepatische Elimination