Pharmakologie 1 (Semester1)

RAAS

AT1-Rezeptor-Blocker (ARBs): 

Indikationen: Hypertonie

UAW: Hyperkaliaemie (aldosteron runter), mögl. starker BD-Abfall bei voraktiviertem RAAS, (Husten + Angioödem deutlich seltener als bei ACE-Hemmern)

Kontraindikationen: Schwangerschaft (teratogen!), Hypovolämie, beidseitige Nierenarterienstenose (Gefahr NI), primärer Hyperaldosteronismus (unwirksam)

Anti-IgE-Antikörper

Indikationen: Asthma bronchiale, allergische Rhinitis

UAW: Kopfschmerzen, Rash, Urtikaria..

Problem: Sehr teuer, deshalb nur in schweren, Therapieresistenten Fällen

Atropin (gegen cholinerge Symptomatik)

Obidoxim (Antidot zur Reaktivierung Acetylcholinesterase)

Acetylcholinerges System:

Antagonist an nikotinischen-AcH-Rezeptoren

Muskelrelaxanxium

COX1/2-Hemmer (Nicht-Opioid-Analgetikum, nicht-saure Analgetika) (=Panadol, Dafalgan,...)

• wegen der fehlenden antiphlogistischen Wirkung (vgl. Wirkart/Ort) wird diese Substanz nicht unter den NSAR klassiert, sondern gilt als "Nichtopioid-Analgetika"

• hemmt scheinbar vorwiegend die Cyclooxigenasen (COX-1 und COX-2) im ZNS und kaum in der Peripherie
• wirkt gut analgetisch und antipyretisch
• wirkt kaum antiphlogistisch (nur unter Laborbedingungen!)
• hat keinen Einfluss auf die Hämostase
• hat keinen Einfluss auf die Magenschleimhaut
• Weniger nephrotoxisch

Bei Überdosierung: Magenspühlung, Gabe von Acetylcystein (Antidot) 

Acetylcholinerges System

Indirekte Parasympathomimetika (-> irreversibler Cholinesterase-Hemmstoff)

Insektizid: bei Vergiftung: Antidot = Atropin + Pralidoxim (verbessert Regeneration der inhibierten AcH-Esterase)

= Benzylpenicillin (Beta-Lactam Antibiotika)

Nicht säurestabil, nicht Beta-Lactamase-stabil

--> iv oder im- Gabe! 

Beta-Lactam Antibiotika:
Angriffspunkt = bakterielle Zellwandsynthese. Sie  sind strukturelle Analoga des natürlichen D-Ala-D-Ala Substrats der an der Zellwandsynthese beteiligten Transpeptidase und binden kovalent, das dadurch blockiert wird. 

Wichtigster Grund für Penicillinresistenz ist sein Abbau durch bakterielle beta-Laktamase.

Vitamin K Antagonist (Coumarine) Hemmt Vit.K-Regeneration -> Synthese von 2,7,9,10,PS,PC gestört (Carboxylierung um negative Residuen für Oberflächenadhäsion zu erhalten wird verhindert -> Oberflächenadhäsion gestört, GF-Aktivität stark verringert!)

Orales, Indirekt wirksames Antikoagulantium (-> venöse Thromben (+arterielle bei AF))

Metabolismus: hohe CYP2c9-Variabilität -> jeden Pat. einzeln auftitrieren! (INR-Monitoring)

CAVE: Plazenta- und Muttermilchgängig, Paradoxe Erhöhung des Thromboserisikos am Anfang =>Heparin-Schutz zu Beginn!

=> KI in Schwangerschaft + Stillzeit!

Interaktionen: Aspirin (additiver effekt), Barbiturate, Phenytonin, Antibiotika (Normalflora -> Vit.K), Omeprazol, Cimetidin, Phenylbutazon, Piroxicam, Antiarrhytmika, Vitamin K im Essen Rifampicin (Enzyminduktion in Leber, wirkung runter)

Adrenerges System:

Direktes Sympathomimetikum (Alpha-1-selektiver-Adrenozeptor-Agonist) --> Vasokonstriktion

Indikation lokal: Rhinitis,Sinusitis, Konjunktivitis Mydrasis

Indikation systemisch: Vasokonstriktion bei Hypotonie

UAW: Tachykardie, Miktionsstörungen, Schleimhautatrophie

= Vitamin K -> Orales Antidot bei VKA-Überdosis

Neutralisiert VKA (100%) -> verspäteter Wirkeintritt (6-24h), da Neusynthese der Gerinnungsfaktoren nötig. 

Acetylcholinerges System

Direkte Parasympathomimetika (Muskarin-Rez.-Agonisten)

Indikation: Darm- und Blasenatonie, Glaukom Anwendung in der Ophtalmologie

Acylaminopenicillin (Beta-Lactam Antibiotika)

Breitspektrumpenicillin (v.a. eingesetzt bei Gram neg. +Pseudomonas aeruguinosa Inf.)

Nicht Beta-Lactamase-fest + nur parenterale Gabe (iv, im)

Adrenerges System:

Sympatholytika (Adrenozeptor-Antagonisten)

alpha-1-Blocker -> Vasodilatation

(a2-Block wäre immer unerwünscht!)

Indikation: arterielle Hypertonie (2. Wahl (unerwünschte a2-Blockade steigert NA-Freisetzung)), Raynaud-Phänomen, Prostatahypertrophie

UAW: orthostatische Hypotonie, verstopfte Nase

Glukokortikoid

Antiarrhythmikum

Klasse Ic

Blockade der Na+-Kanäle (15s!) -> Leitungsgeschwindigkeit reduziert (verkürzt Refraktärstrecke -> Reentrygefahr!) -> Fortleitung ektoper Automatien unterdrückt, erforderliche Reizstärke grösser -> antiarrhythmisch.

Keine Wirkung auf AP-Dauer oder Refraktärzeit

negativ inotrop (indirekte NCX-Stimmulation)

+ beta-Blockade

Indikation: supraventrikuläre Tachykardien + Vorhofflimmern + rekurrente ventrikuläre Tachykardien

KI: Herzinsuffizienz, AV-Block, Myokardinfarkt

Adrenerges System:

Sympatholytika (Adrenozeptor-Antagonisten)

Beta-1/2-Blocker  (b1 -> HMV + Reninsekretion runter) (b2 unerwünscht!)

Klasse II-Antiarrhythmikum verlängert Refraktärzeit, verlangsamt supraventrikuläre Leitungsgeschwindigkeit und Automatie, Siebwirkung im AV-Knoten erhöht.

Indikation: First line nur noch bei: chronischer HI, instabiler KHK (angina pectoris), Infarkt, Tachykardie

Sinustachikardie, supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, AV-Knoten-Reentry, Ventrikuläre Tachykardie

UAW: Bradykardie (Verminderte Leistungsfähigkeit), Bronchospasmus (b2) (Asthmaanfall!), Hypoglykämie (b2), Erektionsschwäche

CAVE: AV-Block (mögl Verstärkung durch Verminderung der dromotropie!) Keine Kombo mit Verapamil/Diltiazem! Asthma bronchiale + COPD = KI, Diabetes  = KI, Prinzmetallangina = KI

Antidota: parenteraler Heparin Antagonist

Sofortige Neutralisation von UFH (100%) und LMWH (60%) durch starke Bindung. Keine Neutralisation von Pentasaccarid (Fondaparinux)

-> selten eingesetzt, da viele allergische Reaktionen!

Acetylcholinerges System

Indirekte Parasympathomimetika (-> reversibler Cholinesterase-Hemmstoff) "Stigmine"

Indikation: Antidot bei Atropin-Vergiftung, Darm- Blasenatonie, Glaukom, Myasthenia gravis, Decurarisierung

Immunsuppressiva / Antineoplastika

Anti-CD20-Antikörper: (CD20 = B-Zell-Marker)

• CD20-Antigen findet sich bei den allermeisten non-Hodkin-B-Zell-Lymphomen
• Antikörper bindet, worauf eine immunsystemvermittelte B-Zelllyse erfolgt
• verursacht keine Erhöhung opportunistischer Infekte

Indikationen: Verhinderung von neuer Isoagglutinin-Bildung bei nicht ABO-Kompatibler Transplantation

• Non-Hodgkin-Lymphom
• rheumatoide Arthritis

Xabane: Selektive direkter Xa-Hemmer

-> Orales, direkt wirksames Antikoagulantium (-> venöse Thromben (+arterielle bei AF))

UAW: Blutung, Nausea

KI: Klappenpathologien, Schwangerschaft, Kinder, APS, Tumorpatienten

+ schwere Niereninsuffizienz (33% renal eliminiert)

CAVE: P-Glykoprotein + CYP3A4-Metabolismus: HIV-Protease-Inhibitor->Blutungsgefahr / Rifampicin, Phenytonin, Phenobarbital..-> Thrombosegefahr

Keine INR-Kontrolle der Antikoagulation nötig! Interpretation der Tests wäre auch schwierig, da Plasmaknonzentration und somit Antikoagulation stark schwankt (keine lange t1/2). (Trotzdem ist klinisch Thromboseschutz kontinuierlich gegeben!)

deshallb bei testauswertung beachten: Eingenommene Dosis + Zeit zwischen einnahme und messung!

Adrenerges System:

Direktes Sympathomimetikum (Kurz wirksamer (4-5h) Beta-2-Adrenozeptor-Agonist)

Selektivität: B2>B1, kein a

Indikation: Inhalativ bei Asthma Bronchiale / COPD + Tokolyse

UAW: Tachykardie (b1), Tremor, Stoffwechselstörung (b2)

Beta-2-Agonisten-Wirkung:

1. Bronchospasmolytisch,

2. Verbesserte Mukociliäre Clearance durch Stimmulation des Flimmerepithels,

3. Stabilisiert Mastzellen (Hemmt deren Granulafreisetzung, ebenfalls via B2)

Funktioneller Agonist --> cAMP erhöhend

Lang wirksamer (12-16, lipidseitenkette) Beta 2-Adrenozeptor-Agonist

Selektivität: B2>B1, kein a

Funktioneller Agonist --> cAMP erhöhend

Acetylcholinerges System

Parasympatholytika (Muskarin-Rez.-Antagonist)

Indikation: Kinetosen (Reisekrankheit: mindert Nausea + Erbrechen)

natürliches Alkaloid (gute Resorption, Zentrale NW (Deorientierung, Hallus) in höheren Dosen)

Selektiver PDE 5- Hemmer (Phosphodiesterase: baut cGMP ab und wirkt so NO-Wirkung entgegen) 

(="Viagra"! -> verstärkt NO-Vermittelte Vasodilatation des Corpus Cavernosum.)

Indikation: Pulmonale Hypertonie (PAH) -> vasodilatativ

Kontraindikation: Kombination mit Nitraten (Nitroglycerin usw. -> Gefahr der schweren Hypotension, Gefahr eines Infarktes)

Lipidsenker (Statine)

Hemmt die Hepatische HMG-CoA-Reduktase, weniger Cholesterin wird produziert, LDL-Spiegel sinkt (Triglyceridspiegel sinkt leicht, HDL leicht rauf)

Indikationen: Primäre Hypercholesterinämie, Prophylaxe von Re-Infarkten im Herz + Hirn

Kontraindikationen: Lebererkrankungen, Schwangerschaft + Stillzeit

UAW: GIT-Beschwerden, Muskelschmerzen, Hepatitis (selten).. 

Cave: Grapefruitsaft (CYP 3A4-Hemmer)

Antidot bei Vergiftung mit Amanitin (Knollenblätterpilz)

• hemmt die Aufnahme der Amatoxine in die Leberzelle
• unterbricht so deren enterohepatischer Kreislauf und schützt dadurch die Leber

Immunsuppressiva

Hemmt mTOR (mammilian target of rapamycin)

(Keine Hemmung von Calcineurin! Trotz ähnlichem Namen zu Tacrolimus)

• hemmt via mTOR (mammalian target of Rapamycin) die von IL₂ vermittelte Proliferation von (T-)Lymphozyten -> Immunsupression

UAW: Infektrisiko, Veränderung des Blutbildes und der Blutfette, GIT-Beschwerden, Gelenkschmerzen, Akne

Nephrotoxizität (geringer als bei Ciclosporin A)

Acetylcholinerges System

Parasympatholytika (Muskarin-Rez.-Antagonist, M3-selektiv)

Indikation: Hyperaktive Blase

Antiarrhythmikum

Klasse III

Blockiert repolarisierende K+-Kanäle -> Verlängert AP / Refraktärzeit (long QT -> Torsades de pointes) -> unterbricht Reentry.

+beta-Blockade: negativ chronotrop + inotrop

Indikation: supraventrikuläre Tachykardien + Vorhofflimmern auch bei WPW-Syndrom. Ventrikuläre Tachykardie.

UAW: Proarrhythmisch, beta-Blocker-NW

KI: Pat. mit Long-QT-Syndrom + viiele mehr

 K+ sparende Diuretika: Aldosteron-Rez.-Antagonist (spätdistaler Tubulus und Sammelrohr)

->nur schwache Diurese

+ Hemmung kardiales Remodeling

Indikation: chronische HI und Myokardinfarkt (verhindert kardiales Remodelling), primärer + sekundärer Hyperaldosteronismus

Kombination mit Thiazid- und Schleifendiuretika (Wirkungsverstärkung und vermeidung von Hypokaliämie + H+-Verlust)

UAW: Hyperkaliämie, hormonelle Störungen (Bindung an Testosteron- und Progesteronrezeptoren -> m: Gynäkomastie, Impotenz, w: Menstruationsstörungen)

KI: Hyperkaliämie, Niereninsuffizienz, Kombo mit ACE-Hemmern / ARBs (Cave: Hyperkaliämie!)

Parenterales Fibrinolytikum / Thrombolytikum -> nur bei akuten (arterielle + venöse) Thromben (->systemische Fibrinolyse)

Aktiviert (nichtenzymatisch: trotz name keine enzymatische Aktivität! bildet Komplex mit Plasminogen) zirkulierendes + Fibrin-gebundenes Plasminogen (1. Generation-Fibrinolytikum)

CAVE: Blutungen (besonders im ZNS)! Antikörperbildung -> Wirkung verschlechtert und Gefahr von allergischen/anaphylaktischen Reaktionen

Immunsuppressiva

Hemmt Calcineurin (= Posphatase, die z.B. NF-AT dephosporyliert und so aktiviert -> Transkription Proinflammatorischer Gene -> Zytokine (IL-2 usw.)...)

Indikationen: 

• Therapie und Prophylaxe von Abstossungsreaktionen nach Organtransplantationen
• schwere atopische Dermatitis

CAVE: CYP3A4-Metabolismus (im Darm + Leber => Hoher-Frist-Pass-Problem) -> Interaktionen mit Inhibitoren, Induktoren dieses Moleküls. (z.B. Clarithromycin oder Pilzmittel -> Potente CYP3A4-Inhibitoren -> Intoxikationsgefahr durch Tacrolimus-Akkumulation!)

Selektiver PDE-Hemmer wie Sildenafil

1. Potenzmittel

(2. Einsatz bei PAH in Testphase)

Methylxanthin

1. Funktionieller Antagonismus (cAMP erhöhend durch Hemmung der Phosphodiesterase PDE)

(2. Antagonist am A1-(Adenosin)-Rezeptor: antagonisiert dessen bronchokonstriktorische Wirkung + verbessert Nierendurchblutung ->GFR rauf (unterbricht juxtaglom. fb) -> schwache Diurese)

Indikation: Mögl. Einsatz bei COPD/Asthma (Cave: geringe Therapeutische Breite + Rauchen(+), Progesteron(-) können Abbau beeinflussen (CYP450-Systeme in Leber))

-> grössere Therapeutische Breite bei Kindern

-> i.v. im Notfall, wenn B2-Agonisten wirkungslos

Inhalativ nicht(!) wirksam --> Gabe per os oder iv

--> Wirkung: Bronchospasmolytisch, verbesserte mukozilliäre Clearance, hemmt aktivierung von Entzündungszellen, Gefässdilatation, Diuretisch, 

zentral: atemstimulierend, Unruhe, Tremor, Schlafstörungen (ähnelt Weckaminen)