MODUL 7 Woche 3 und 4

Interferone antivirales Zytokin

- binden an einen multi-chain-receptor

- dieser ist auf fast allen Zellen vorhanden

- führt zur Hemmung der Virusreplikation

- Leukozyten: IFN-alpha

- nicht-Leukozyten: IFN-beta

- T-Zellen, NK-Zellen: IFN-gamma

- z.T. spezielle Funktionen, z.T. Pleiotropie

- IL-1

- IL-2

- IL-5

- IL-6

- ...

steuern die Zellreifung im Knochenmark

- G-CSF (Granulozyten)

- GM-CSF (Granulozyten/Makrophagen)

- M-CSF (Makrophagen)

- Erythropoetin (Erythrozyten)

stimulieren Chemotaxis = gerichtete Migration

- CXC - Chemokinrezeptor auf Neutrophilen

- CC - Chemokinrezeptor auf Eosinophilen

Tumornekrosefaktoren (TNF)

- ist bei lokalen und systemischen Entzündungen beteiligt

- wird von Makrophagen ausgeschüttet

- Funktion: Regelung der Aktivität der verschiedenen Immunzellen

- kann Apoptose, Zellproliferation, Differenzierung und Ausschüttung anderer Zytokine anregen

- löst Fieber aus

- Heterodimer: Alpha- und Beta-Kette, variable und konstante Region

- 10 hoch 7 unterschiedliche

- Proteinkomplex auf der Oberfläche der T-Zellen zur Erkennung von Antigenen, die MHC präsentieren

- wird im Thymus mittels Gen-Rekombination gebildet (Antigen-unabhängig)

- durch die Bindung an MHC werden T-Zellen aktiviert, woraufhin sie proliferieren (--> klonale Expansion)

- Differenzierung in T-Helferzellen oder zytotoxische Zellen (Killerzellen)

- auch im Thymus gebildet

- verstärkt die Bindung der TCRs

- bindet ausschließlich an MHC-I

- führt zur Bildung von T-Zelle zur zytotoxischen T-Zelle (Killerzelle)

- auch im Thymus gebildet

- verstärkt die Bindung der TCRs

- bindet ausschließlich an MHC-II

- führt zur Bildung von T-Zellen zur T-Helferzelle

- im Thymus wird geprüft, ob bei der Gen-Rekombination ein T-Zell-Rezeptor entstanden ist und binden kann

- Thymozyten, die das nicht können, werden elliminiert

- im Laufe der positiven Selektion verlieren die Thymozyten entweder CD4 oder CD8

- im ersten Schritt werden die defekten Lymphozyten ausgemustert, bei denen die somatische Rekombination keine sinnvolle Information erzeugt hat

- die Nicht-ausgemusterten bekommen Überlebenssignale von den Epithelzellen

- die T-Zellen werden noch zusätzlich überprüft, ob sie körpereigenes MHC erkennen

- im zweiten Selektionsschritt geht es den autoaktiven Lymphozyten an den Kragen

- bei den T-Lymphozyten sind es spezielle dendritische Zellen, die zahlreiche Eigenpeptide präsentieren

- hat jetzt eine T-Zelle einen Rezeptor gegen eigene Proteine, wird sie besonders gut an die dendritische Zelle binden

--> Todesurteil --> vorher angehaltene Apoptose wird erneut eingeleitet

- Strukturerkennung --> negativ für die Zelle

- Eindringen der Pathogene

- Phagozyten (Granulozyten, Makrophagen, dendritische Zellen) und Komplementsystem versuchen den Erreger zu elliminieren und senden Zytokine aus

- dendritische Zellen erkennen PAMPs der Antigene über Toll-like-Rezeptoren (PRRs) --> Aktivierung der dendritischen Zelle

- dendritische Zelle zerlegt das Antigen in Stücke und präsentiert sie auf der Oberfläche zusammen mit MHC-I

- dendritische Zelle wandert in die Lymphknoten, wo sie das Antigen mit MHC-I den CD8-T-Lymphozyten zeigt und diese mit einem Costimulanzfaktor aktiviert, wenn sie passt

- die B-Zelle hat inzwischen auch mit ihrem Antikörper am Antigen angedockt, es aufbereitet und über MHC-II präsentiert und braucht jetzt die Hilfe der CD4-T-Zelle und von CD40, um zu reifen, um danach ins Knochenmark zu wandern und eine Plasmazelle oder Gedächtniszelle zu werden

- Antigenelilmination

- Apoptose der T-Effektorzelle (passiert von alleine, keine CD4-Zellen mehr), werden von Makrophagen dann weggeräumt

- regulatorische Effektorzellen können auch die aktiven T-Zellen inaktivieren

- nur wenige überleben, die ins immunologische Gedächtnis wandern

- Regulationsmechanismen von regulatorischen T-Zellen:

- Ausschüttung immunregulatorischer Zytokine

- Synthese von Wachstums- und Differenzierungsfaktoren

- Regulation von klonaler Expansion der B-Zellen

- Abtöten überschüssiger T-Zellen durch Apoptoseinduktion

bei Immunkompetenten:

- akute Infektion --> schnelle Erreger-Elliminierung durch Gedächtnisfunktion

- hohes Fieber

- Splenomegalie

- trotz Therapie nehmen Lymphknotenschwellungen zu

- Blutstrich zeigt „blastenähnliche“ Zellen, nur leichte Leukozytose fast Leukpenie

bei Immunsupprimierten:

- „opportunistische Erreger“ (bei Immunkompetenten kein Problem, bei Immunsupprimierten pathologisch) )

diagnostische Marker:

- wenn E.B. in seiner Aktivität zunimmt --> Patient übersupprimiert, T-Zell-Abwehr zu sehr geschädigt

- Anti-EBV-IgM positiv (Antikörper) --> IgM bei Erstinfektion, IgG bei Zweitinfektion

- Viruslast: EBV 12.500 Kopien/Mikroliter Blut (gesund < 300)

- CD 4/8 Ratio: 0,6 (gesund > 1,2) --> CD-Expansion (klonale Expansion der Lymphozyten)

- erhöhter Anteil von Lymphozyten (relative Lymphozytose)

- Prävalenz 90-95 %

- chronisch persistierende / latente Infektion mit (sub)klinischen Reaktivierungen

- Gamma-Virusgruppe (onkogene Gruppe der Herpesvirusinfektionen)

- infiziert Zellen via CD21 (C3-Rezeptor)

- primär über Epithelzellen der Mukosa (Tonsillen), dann über B-Zellen

- sekundär über im MALT zirkulierende B-Zellen

- lytische (1%) und latente Replikation (lebenslanges Überleben durch nur schwaches Präsentieren von MHC-I, nur schwache Antwort von CD4)

- Onkogene 2a und 2b

Tumorentstehung:

- besteht eine Immunsuppression, kann sich das Virus unkontrolliert vermehren und zur Entstehung von verschiedenen seltenen Krebserkrankungen beitragen (Morbus Hodgkin, Lymphdrüsen-Krebs, Burkitt-Lymphom, Nasopharynxkarzinom)

Viruslatenz:

- bei Immunschwäche kann das Virus von der Ruhephase (Latenz) wieder in eine aktive Vermehrung übergehen (Reaktivierung)

Peptid + MHC-I (CD8)

Peptid + MHC-II (CD4)

- T-Zell-Rezeptoren sind antigenerkennende Strukturen

- die alpha- und beta-Ketten des TCRs bindet an das Antigenpeptid, die zeta-Kette ist in intrazellular verankert

- sobald das Antigenpeptid angedockt hat, werden die ITAMs chemisch modifiziert

CD3, CD4 und CD8

- dient zur Präsentation intrazellulärer Antigene (vor allem auf kernhaltigen Zellen) - zytosolische Proteine werden im Proteasom in kleine Epitope zerlegt und durch TAP (transporter associated with antigen processing) in das ER transportiert - im Inneren

- dient zur Präsentation extrazellulärer Antigene - MHC-II wird nur von bestimmten Zellen (z.B. dendritischen Zellen) exprimiert - die Peptidbindungstasche des Komplexes wird (solange er sich im ER befindet) durch eine invariant chain blockiert - erst die

- MHC-ähnliches Molekül - 5 Isoformen - CD1-Moleküle präsentieren Lipide im Gegensatz zu Proteinen bei den MHCs - wichtige Rolle: Protein Saposin-C (SAP-C), überträgt Lipid auf CD-1

Clusterung der Immunrezeptoren: - durch vermehrte MHC-Peptid-TCR-Komplexe kommt es intrazellulär zu vermehrten rezeptorassoziierten Proteinkinasen und ITAMs (Phosphorylierungssubstrate) in den zytosolischen Abschnitten des CD3 und der Corezeptoren (CD4 un

Funktion: aktivieren Zellen des zellulären (T-Zellen) und humoralen (B-Zellen) Immunsystems Mechanismus: Sezernierung von Zytokinen: TH1 (IL-2, TNF, INF), TH2 (IL4, IL10, IL13), TH0 (Mischform)

Funktion: töten virusinfizierte bzw. maligne entartete Zellen Mechanismus: Apoptose induzierend (Fas-Ligand) oder Lyse (durch Perforine und Granzyme)

Funktion: stimulieren bzw. hemmen Immunzellen (immunregulatorische Zytokine) Mechanismus: Sezernierung von immunregulatorischen Zytokinen

Funktion: Immunologisches Gedächtnis Mechanismus: langes Überleben

1. Möglichkeit (Perforine, Granzyme) - NK-Zellen und zytotoxische T-Zellen besitzen in ihrem Plasma Granula - treffen solche Zellen auf eine (von Virus) infizierte Körperzelle, die fremde Peptide über ihre MHC-I-Moleküle präsentiert (bzw. eine verringerte

- 2 leichte und 2 schwere Ketten, jeweils variable + hypervariable und konstante Region - Disulfitbrücke, Kohlenhydrate) - Fc-Rezeptor basal an der konstanten Region der schweren Kette, verantwortlich für die Fc-Rezeptorbindung (--> Phagozytose) - hyperva

leichte Ketten: - kappa - lambda schwere Ketten (für den konstanten Teil verantwortlich): - mü --> IgM --> Komplementsystem, Pentamer - epsilon --> IgE --> Mastzellen/basophile Granulozyten, Parasiten und Würmer - delta --> IgD --> B-Lymphozyten, Monomer

- die Gene der variablen Regionen von L- und H-Ketten werden während der frühen B-Zell-Entwicklung im Knochenmark festgelegt und verändern sich mit Ausnahme der somatischen Hypermutation im Leben der B-Zelle nicht mehr - im Gegensatz dazu wechseln die Gen

- basiert auf alternativer Transkriptionstermination und alternativem Splicing der gebildeten prä-mRNA - nach der VDJ-Rekombination produziert eine B-Zelle zwei unterschiedliche prä-mRNAs, die beide die Sequenzen der rekombinierten VDJ-Gene und damit die

- ähnelt der VDJ-Rekombination, verändert aber nicht die Antigenspezifität der schweren Kette - durch Aneinanderlagerung zweier Schaltsequenzen kommt es zu einer Schleifenbildung (genomischer Loopout) und anschließend zur Rekombination der DNA in der Scha

- B-Zell-Rezeptoren sind membrangebundene Immunglobuline, die mit einer Transmembrandomäne (ca 25 Aminosäuren) in der Plasmamembran der B-Zelle verankert sind - bei der sezernierten Form der Immunglobuline wird diese Domäne durch eine Sekretionsdomäne ers

- die meisten Komplementfaktoren sind Zymogene (inaktive Enzymvorstufen), d.h, sie kreisen im Blut und werden durch limitierte Proteolyse aktiviert - dabei induziert ein aktiviertes Komplementprotein häufig die Aktivierung eines anderen (kaskadenartig) -

- die Komplementfaktoren der klassischen Aktivierung bezeichnet man mit Zahlen (C1-C9) - wird durch Antigen-Antikörper-Komplexe initiiert - Faktor C1 (bestehend aus Antikörperbindungsprotein C1q und inaktiver Serinproteasen C1r und C1s) leitet die klassis

- Mannose-bindendes Lektin (MBL) bindet an spezifische Kohlenhydratreste auf Pathogenoberflächen und aktiviert MBL-abhängige Proteasen (MASPs) - diese katalysieren die gleiche Reaktion wie C1r/s, sodass auch hier der C2b-C4b-Komplex (klassische C3-Konvert