MODUL 7 Woche 1 und 2

der extrinsische Weg wird durch Aufeinandertreffen von Thromboplastin (= Tissue Faktor = F III ), das im Gewebe (Subendothel), in Thrombozyten und Leukozyten vorhanden ist, und Faktor VII (zirkuliert im Blut) ausgelöst (Vitamin K-abhängig):

- Faktor III (Thromboplastin, TF) und Faktor VII --> F VIIa

- Faktor III (Thromboplastin, TF) und Faktor VIIa (+Ca) aktivieren Faktor X zu Faktor Xa

- Faktor Xa und Faktor Va (+Ca) aktivieren Faktor II (Prothrombin)zu Faktor IIa (Thrombin)

- Faktor IIa (Thrombin) spaltet Faktor I (Fibrinogen) zu Faktor Ia (Fibrin)

provisorische Abdichtung in 1-4 Minuten:

1. Vasokonstriktion (durch Mediatoren Serotonin und Thromboxan A2)

2. Adhäsion (Thrombos heften sich an freiligendes Kollagen an durch Prostazyklin (Prostaglandin), NO und Heparin

3. Thrombozytenaktivierung (durch vWF und Mediatoren (Ca, ADP, Serotonin, Thromboxan, Gerinnungsfaktoren und Klebstoffe (Fibronektin, Thrombospondin)

4. Aggregation (Leukozyten sezernieren PAF --> Umorganisierung des Zytoskeletts, Kugelform, Pseudopodien, Thrombozytenpfropf, GPIIb/IIIa-Rezeptorkomplex bildet Fibrinogenbrücke

dauerhafter Verschluss:

1. Aktivierung (FIII bildet Komplex mit FVII und aktiviert FXII und FXI...)

2. Koagulation

- FIIa spaltet aus Fibrinogen Monomere ab zu polymerem Fibrin

- FXIII stabilisiert Thrombus durch kovalente Bindungen

- Fibrin vernetzt sich

- Erys werden eingefangen

- Thrombin bewirkt Kontraktion des Aktin-Myosin-Skeletts

- verläuft im Knochenmark (Mediator: Thrombopoetin):

- myeloische Stammzelle --> Megakaryoblast --> Megakaryozyt --> Proplättchen --> Blutplättchen (Thrombozyt)

- linsenförmig, kein Zellkern, 2 Mykrometer Durchmesser

- intrazelluläre Membranen (Kanalsystem), Membranzytoskelett, Mitochondrien, Ribosomen, Granula

alpha-Granula: vWF, PDGF, TGF (transforming groth factor), Fibrinogen

∆-Granula: Serotonin, ADP, ATP, Ca

lambda-Granula: Lysosomenäquivalent

- Hämostase (Adhäsion, Aggregation, Gerinnung)

- Entzündung (Mediatoren --> Chemotaxis, Vasomotorik)

- Phagozytose (lysosomale Enzyme, Sekretion lytischer Enzyme)

- Wundheilung (Wachstumsfaktoren, Neoangiogenese)

- Zelldifferenzierung (Fibroblastenentwicklung (Wundheilung), Glattmuskelzellmigration --> Arteriosklerose)

Ruhestoffwechsel:

- Substrat: Glukose (aerober Stoffwechsel, Mitochondrien)

- Proteinsynthese (Fibrinogen)

- Lebensalter 10 Tage

Aktivierungsstoffwechsel:

- Kontakt mit Kollagen (Subendothel)

- Veränderung der Membranstruktur

- Umorganisation des Zytoskeletts

- Glykogenolyse

- Glykolyse

- oxidativer Pentosephosphat-Weg

- Synthese von Mediatoren (TXA2, PAF)

- Degranulierung (Mediatorfreisetzung)

- Aggregation und Kontraktion (Zelltod)

- Eikosanoid, dass bei Thrombozytenstimulation aus Arachidonsäure neu synthetisiert wird

--> Membranphospholipide --> (durch P-Lipase A2) Arachidonsäure

--> (durch Cyclooxigenase COX1) Thromboxan A2

- Thromboxan (TX A2) ist ein Mediator, da es

- 1. pro-aggregatorisch,

- 2. thrombusbildend wirkt und

- 3. zur Vasokonstriktion beiträgt

- Aminosäurederivat (bindet an Surfacerezeptoren)

- Synthese aus Tryptophan

- Freisetzung bei Thrombozytenaggregation

- Vasokonstriktion, Thrombozytenaggregation

- Lipidhormon (bindet an Oberflächenrezeptoren)

- Synthese aus Phosphatidylcholin

- Freisetzung bei Thrombozytenaggregation

- Vasodilatation, Thrombozytenaggregation

- Proteohormon (gespeichert in alpha-Granula)

- Freisetzung bei Thrombozytenaggregation

- Wachstumsfaktor, Wundheilung

- Proteohormon (gespeichert in alpha-Granula)

- Freisetzung bei Thrombozytenaggregation

- Neutralisierung von Heparinen

Plasmatische Blutgerinung (sekundäre Hämostase):

- rückgekoppeltes Reaktionsnetzwerk limitierter Proteolysen von Gerinnungsfaktoren, das zur Bildung eines stabilen Fibrinpolymers führt

- Fibrinogen (Faktor I) ist ein heterohexameres Plasmaprotein, das in der Leber und in anderen Zellen (Thrombozyten) synthetisiert wird und im Blutplasma zirkuliert

- nicht-kovalente Fibrinogenpolymerisierung:

--> Fibrinogen --> Fibrinmonomer --> nicht-kovalentes Fibrinpolymer

- das nicht-kovalente Fibrinpolymer wird durch kovalente Quervernetzungen (Transglutaminasen) mechanisch stabilisiert:

--> Fibrin-Monomer 1 + Fibrin-Monomer 2 --> kovalentes Fibrin-Dimer

- Vitamin K ist für die gamma-Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren (und Calzifizierungsproteinen im Knochenstoffwechsel) verantwortlich

- Wechselwirkung wird mit Calzium möglich

- Vitamin K-Antagonisten (Cumarinderivate) verdrängen endogenes Vitamin K aus dem Regenerationszyklus und verhindern damit die gamma-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren

--> durch Vitamin K kann Blut gerinnen

--> durch Vitamin K-Antagonisten gibt es Gerinnungsstörungen / wird das Blut „dünner“

- Thrombozyten < 150.000 /μl (normal 150.000 - 400.000)

- längere Blutungszeit (> 6 min)

Symptome:

- Petechien (punktförmige Hauteinblutungen)

--> Hauteinblutungen lassen sich nicht wegdrücken

- Purpura (kleinfleckige Hauteinblutungen)

- Schleimhautblutungen

- Mangel an Gerinnungsfaktoren

- angeboren (Hämophilie, von-Willebrand-Jürgens-Syndrom)

- erworben (Lebererkrankung, Vitamin K-Mangel, Verbrauchskoagulopathie)

Symptome:

- Ekchymosen (kleinflächige fleckenförmige Hauteinblutungen)

- Suffusionen (großflächige Hauteinblutungen)

- Hämatome (Blutergüsse)

- verzögerte Gerinnungsstörung

- Gelenkeinblutungen

- Muskeleinblutungen

- Weichteilblutungen

- petechiale Blutungen

- Schleimhautblutungen

- exogene Ursachen (ASS, Heparin)

- endogene Ursachen (erblich bedingte Syndrome)

andere Zellen wachsen im Knochenmark und verdrängen die Bildung von Thrombozyten durch maligne Proliferation (Knochenmarkinfiltration durch Leukämie oder Lymphom)

--> Gerinnungsstörung

- angeborener Mangel der Gerinnungsfaktoren --> Hämophilie, vW-Jürgens-Syndrom

- erworbener Mangel an Gerinnungsfaktoren --> Vitamin K-Defizit, ASS, Heparin

- Immunthrombozytopenie (Autoimmunerkrankung der Thrombozyten)

- Hemmkörperhämophilie (inhibitorische Antikörper hemmen Faktor VIII)

- Fibrinolyse ist gesteigert durch vermehrte Bildung von Plasminogen

- Plasminogen spaltet Fibrin und Fibrinogen --> erhöht Blutungsneigung

klinisch erneutes Bluten nach initial erfolgreicher Gerinnung

zur Vermeidung von manifester anämischer Hypoxie

- Prophylaxe und Therapie thrombozytärer Blutungen

- akuter Blutverlust

- Synthesestörungen (Chemotherapie)

- erhöhter Thrombozytenumsatz (Immunthrombozytopenie)

- Substitution von Gerinnungsfaktoren

- akuter Blutverlust

- Synthesestörungen (Leber)

- A- oder B-Patienten können 0-Plasma bekommen

- jeder Patient kann AB-Plasma bekommen

Erythrozytenkonzentrat aus 500ml Vollblut:

- Volumen: ca. 250ml

- Hämatokrit: 0,5 - 0,7

- Hämoglobin: 2,48 mmol/Einheit

- Restplasmagehalt < 20 ml

- weniger als 10 hoch 6 Leukozyten/Einheit (durch die Leukozytendepletion)

Thrombozytenkonzentrat aus 5x 500ml Vollblut

- < 2-4 x 10 hoch 11 Thrombozyten/Einheit

- Volumen: 250 - 300ml

- Resterythrozyten: 3x 10 hoch 9 / Einheit

- Restleukozyten: 1x 10 hoch 6 / Einheit

- Hämatokrit:

- Hämoglobin

- Restplasmagehalt:

Plasma aus 500ml Vollblut/Apherese:

- Volumen: 250 ml

- Faktor VIII < 70 % des Ausgangswertes

irrelevant, da nach Einfrieren nicht mehr vorhanden:

- Resterythrozyten: < 6x 10 hoch 9 / l

- Restleukozyten: < 0,1x 10 hoch 9 bzw. 6 / Einheit

- Restthrombozyten: 50x 10 hoch 9 / l

Thrombopenie < 150.000 Thrombozyten / Mykroliter

1. Mangel durch Bildungsstörung:

- Knochenmarkinfiltration durch Leukämie oder Lymphom

- Vitamin-B12-Mangel

- Knochenmarktoxizität von Medikamenten

Therapie:

- Stimulation der Megakaryopoiese

2. Mangel durch erhöhten peripheren Abbau:

- Immunthrombozytopenie

Therapie:

- Immunsuppression

- Blockierung des Monozyten-Makrophagen-Systems

pathophysiologische Grundlagen:

- Autoantikörper (meist IgG, 25% IgM) gegen GP IIb/IIIa

klinisches Krankheitsbild:

1. primäre Immunthrombozytopenie:

- keine Grundkrankheit bekannt

- häufig nach Infekten

- 80% Spontanremission

- nach 6 Montaten chronische IMP

2. sekundäre Immunthrombozytopenie:

- Grundkrankheit bekannt (Lymphome, Autoimmunkrankheiten, HIV)

3. durch Medikamente ausgelöst

- Analgetika, Antibiotika, …

4. durch Alloantikörper:

- Posttransfusionspurpura

Therapie:

- Steroide (Immunsuppression)

- andere immunsuppressive Medikamente

- Immunglobuline (Blockierung des Thrombozytenabbaus)

- Splenektomie (Blockierung des Thrombozytenabbaus)

- Thrombozyten < 150.000 /μl (normal 150.000 - 400.000)

- Petechien (punktförmige Hauteinblutungen)

--> Hauteinblutungen lassen sich nicht wegdrücken

- Purpura (kleinfleckige Hauteinblutungen)

- Schleimhautblutungen

1. Plasmatische Störung

- Gerinnungsstörungen

- verstärkte Blutgerinnung (erblich/medikamentös)

- verminderte Fähigkeit, Blutgerinsel aufzulösen (APC-Resistenz)

2. verlangsamte Blutströmung

- erweiterte Venen

- durch äußeren Druck abgeklemte Gliedmaßen

- Immobilität

3. Endotheldefekt

- traumatische Schäden

- Diabetes melitus

- entzündliche Venenveränderungen

- Kohlenmonoxid (Rauchen)

- diffuse, nicht sehr ausgeprägte Beschwerden

- Ödeme

- Schwellung und Wärmegefühl am Fußknöchel, am Unterschenkel oder am ganzen Bein mit Spannungsgefühl

- gerötete und gespannte Haut, eventuell Blaufärbung

- Spannungsgefühl und Schmerzen in Fuß, Wade und Kniekehle

- Überwärmung des geschwollenen Beins

- Sonographie (Doppler- und Duplex-Sonographie)

- Phlebographie (zur Beurteilung der Venen durch Röntgendiagnostik)

- Ultraschall