MODUL 5, Woche 3 und 4

- Proteine, die spezifische Substrate phosphorylieren und bei diesen eine Aktivitätsänderung hervorrufen

- katalytische Funktion, Phosphat übertragende Enzyme

- Wachstumssuppressor, bei Fehlen --> Tumor

- Rb ist ein bedeutender Tumorsuppressor und hindert Zellen daran, ohne Aktivierung von Wachstumsfaktoren von G1 in die S-Phase einzutreten

- im hypophosphorylierten Zustand bindet Rb E2F, einen Transkriptionsfaktor und hält ihn dadurch im inaktiven Zustand

- die Aktivierung von E2F, durch Phosphorylierung von Rb, führt zum Eintritt in die S-Phase

G1-Checkpoint

G2-Checkpoint

Spindle-Checkpoint

- schärfster Kontrollpunkt G1-->S

- G1-Zykline binden während der G1-Phase an CDKs (S-Phase-Promotor)

- Neusynthese von G1-Zyklinen stoppt den Abbau von Zyklin B

- Zyklin D / CDK4 und Zyklin E / CDK2

- p53 checkt ab, ob DNA-Mutationen, genug Zytoplasma oder anderes vorliegt (Schutz vor Tumoren)

- Eintritt in die S-Phase wird ausgelöst durch Assozation von CDK1 mit G1-Zyklinen

- G2 --> M

- während der G2-Phase aktivieren G2-Zykline CDKs und steuern den Eintritt in die Mitose

- die Produktion von Zyklin B führt zur Bindung an aktiviertes CDC2 (Untereinheit der CDK)

- dadurch bildet sich ein M-Phase-Förderfaktor (MPF, Proteinkinase)

- diese phosphoryliert Schlüsselproteine, die Mitoseprozesse steuern (Chromosomenkondensation, Zerfall der Kernhülle, Neuorganisation der Mikrotubuli, Ausbildung der Mitosespindel)

- Zyklin A / CDK1

- sind alle Chromosomen an der Spindel angeheftet, beginnt deren Verteilung auf die Tochterzellen

- Phosphatgruppen werden abgebaut

- Zyklin B wird von MPF induziert abgebaut --> Hemmung von MPF

- Zyklin B / CDK1

--> Einleitung zur Zellteilung (Mitose)

- pathologischer Untergang einzelner oder mehrerer Zellen

- Entzündungsreaktion im Gewebe

- Makrophagen schütten TNF aus --> zusätzliche Apoptose

Ursachen der Nekrose:

- ischämisch (Minderdurchblutung)

- hypoxämisch (Sauerstoffmangel im Blut)

- thermisch (Wärme)

- aktinisch (durch Strahlung)

- mechanisch

- histotoxisch (Gifte)

- Verklumpung des Chromatins

- Zellanschwellung (Zerstörung der Plasmamembran)

- Desintegration

- Freisetzung intrazellulärer Bestandteile

- Gerinnungsnekrose in Geweben mit hohem Eiweiß- und geringem Fettanteil durch Eiweißgerinnung (Denaturierung)

- z.B. bei Ischämie, Säure-, Salz- oder Hitzeeinwirkung

- harte und trockene Nekrose

- durch Frakturen

- Fettgewebstraumen mit Ölzyten

- örtlicher Fettgewebstod, z.B. als Folgegeschehen nach Quetschung, Erfrierung, Injektion nekrotisierender Medikamente

- Enzyme raus, Lipasen frei, Fettsäuren frei --> Kristalle

- Verflüssigung

- in Geweben mit hohem Fettanteil und geringem Eiweißanteil (z.B. Gehirn bei O2-Minderversorgung)

- in Geweben mit hohem Eiweißanteil durch Laugeneinwirkung (z.B. Speiseröhre)

- Selbstverdauung (Autolyse) durch Freisetzen von Lipasen (z.B. Pankreatitis oder lysierende Bakterien)

- Verätzungen mit starken Laugen (Natron- oder Kalilauge) --> tiefgehende Gewebezerstörungen

nekrotisches Gewebe von weißlich-krümeligem Aussehen, das an Quark erinnert (z.B. Tuberkuloseinfektion)

Nekrose d. Bindegewebes mit Insudation und Anreicherung von Plasmaproteinen (z.B. Haut, Blutgefäße und Magen --> meist immunpathologisch bedingt)

- physiologischer Vorgang, Teil des Stoffwechsels

- angeregt von außen durch Immunzellen

- oder von zellinternen Prozessen (nach Schädigung der DNA)

- Untergang von nur einzelnen Zellen

- Caspasen

- Schrumpfen der Zelle und Abbau von DNA (durch Endonukleasen)

- keine Entzündung

- Phagozytose

- Zelle verliert Kontakt zu Nachbarzellen und rundet sich ab

- Zellmembran bleibt intakt

- Verdichtung von Chromatin und Zytoplasma durch Schrumpfen der Zelle (eosinophile Anfärbung)

- Fragmentierung des Zellkerns --> blebbing (Bläschenbildung)

- homogen eosinophiles Apoptosekörperchen

- Phagozytose

- Proteasen, die in ihrem aktiven Zentrum Cystein enthalten und ihre Substrate immer nach Aspartat spalten

- liegen in gesunden Zellen in inaktiver Vorstufen vor, den Procaspasen

- diese werden kaskadenartig durch Proteolyse aktiviert

- begünstigen die Entzündung

- Caspase 1, 4, 5, 11, 12 und 14

- leiten das apoptotische Signal weiter und die aktivieren die Effektorcaspasen

- Caspase 2, 8, 9 und 10

- Abbau von Lamin und Aktin

- Caspase 3, 6 und 7

- wichtig für die Regulation der Apoptose

- pro-apoptotische und anti-proapoptotisch

- beeinflussen den Zustand der Mitochondrien und regulieren so die Apoptose

- es wird vermutet, dass zumindest ein Teil dieser Proteine ihre Funktion dadurch ausüben, dass sie die Freisetzung von Cytochrom c aus dem Mitochondrium regulieren. Dies hat den Zelltod zur Folge

- außerdem sind wahrscheinlich einige dieser Proteine an der Aktivierung der Procaspasen beteiligt

- der FAS-Rezeptor gehört zu der TNF-Rezeptor-Familie

- diese Rezeptoren fangen chemische Signale auf und lösen dann eine Reaktionskaskade aus, die zur Apoptose führt

- Spezialisierung von Zellen

- aus pluripotenten Stammzellen entstehen neue Zellen mit eng umschriebenem Aufgabenbereich

- bei Tumorzellen kommt es im Laufe mehrerer Teilungszyklen zu zunehmenden Strukturveränderungen

--> Funktionsverminderung oder Funktionsverlust

Das Konzept der Adenom-Karzinom-Sequenz besagt, dass die überwiegende Zahl der kolorektalen Karzinome (Darmkrebs) über Stufen genetischer Mutationen aus Adenomen hervorgeht.

Bewiesen wurde diese Hypothese erst, nachdem ab 1970 die endoskopische Polypektomie (Entfernung von Polypen) aus allen Abschnitten des Dickdarms möglich wurde. Diese Untersuchungen legten die Grundlage für die Vorsorgekoloskopie ab 2002 in Deutschland

- verstärkte Venenzeichnung

- Ödem (Schwellung des Gewebes durch Lymphe)

- Ekzem

- Sklerose (Gewebsverhärtung)

- Pigmentverschiebung

- Ulcus (tiefliegender Substanzdefekt)

- Seitenastvene

- Perforansvene (verbinden oberflächliche Venen mit tiefem Venensystem)

- Stammvene

primäre Varikose (Krampfader):

- keine Abflusshemmung im tiefen oder oberflächlichen Venensystem

- Folge einer Klappeninsuffizienz oder einer Mikrozirkulationsstärung (Abflussbehinderung)

- bei pathologisch venösem hohem Blutdruck z.B. durch Thrombose) werden die Venenklappen zerstört

- dadurch persistiert der Hochdruck

- das Kapillarbett steht unter Druck

--> Verbreiterung und Verlängerung

--> erhöhte Endotheloberfläche

--> erhöhte Einlagerung von Kollagen IV --> perikapilläre Einlagerung von Fibrin

--> Ausschwemmen von Wasser, großen Proteinen und Erythrozyten in Interstitium

--> verminderter Gasaustausch (kutane Hypoxie) --> Leukozytenaktivierung

--> lokale Gewebeproliferation, Entzündungen, Kapillarthrombosen

sekundäre Varikose:

- Folge eines akuten oder chronischen Verschlusses

- Folge von Gefäßmalformationen

- Onkogene entstehen durch Mutationen von Gensequenzen, die für das normale Zellwachstum, Zellteilung und Zelldifferenzierung eine Rolle spielen

- Proto-Onkogene sind Vorstufen von Onkogenen

- werden durch schädliche Einflüsse (ionisierende Strahlung, chemische Substanzen, Viren) in die kanzerogene Form verwandelt

- alle Zellzyklus-Kontrollgene sind potentielle Protoonkogene, da ihre Veränderung den Kontrollverlust über die Zellteilung bedeuten kann

- Beispiele: RAS (G-Protein), MYC (Transkriptionfaktor), Cycline D und E

- physiologisch vorkommende Gene, die für Proteine kodieren, die u.a. den Zellzyklus kontrollieren und eine unkontrollierte Teilung unterdrücken, die DNA-Reparatur, sowie die Apoptose einleiten können

- Beispiele: pRb (phosphoprotein retinoblastoma tumor

- reguliert durch die Bindung an CDK 4 und 6 den Zellzyklus

- Mutationen an dem Gen führen zu Melanomen, weil der Zyklus nicht mehr in der G1-Phase aufgehalten werden kann

- Wächter des Genoms

- bedeutendster Tumorsuppressor

- überwacht die Intaktheit der DNA

- bei gravierenden DNA-Schäden blockiert p53 den Zellzyklus, bis die Schäden repariert sind

- bei irreparablen Schäden --> Apoptose

- Menge an p53 wird durch Ubiquitinylierung und proteolytischen Abbau niedrig gehalten

- bei DNA-Schäden werden Proteinkinasen aktiviert, die p53 phosphorylieren

- phosphoryliertes p53 wird nicht mehr abgebaut und stimuliert die Transkription des CDK-Inhibitors p21 (--> Zellzyklusarrest) und von anderen pro-apoptotischen Proteinen (z.B. Bax)

- erster Tumorsuppressor, der entdeckt wurde

- dieses Protein ist ein zentraler Regulator des Zellzyklus

- ist es defekt, werden für die S-Phase notwendige Proteine verstärkt produziert

- in den Zellen einiger Tumoren sind Teile der DNA hypo- oder hypermethyliert

- dadurch kommt es zu Fehlregulierung einiger Gene und zur Entartung der Zellen

- DNA-Methyltransferasen methylieren an CpG-Inseln Cytosin zu 5-Methylcytosin

- die Methylierungen in Promotorbereichen können die Bindung von Transkriptionsfaktoren behindern

- methylierte CpC-Inseln rekrutieren Methylbindungsproteine, die Histon-Deacetylasen binden

--> Chromatin kondensiert --> schwierigere Transkription

- Methylierung von GC-reichen Regionen inaktiviert Gene