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Langue Deutsch
Catégorie Médecine
Niveau Université
Crée / Actualisé 20.03.2016 / 20.03.2016
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Regulation von PFK2

 Die Regulation erfolgt über eine grosse Signalkette. Tiefe Glucosekonzentration ,signalisiert durch das Hormon Glucagon. Setzt einen Signalweg in bewegung. Proteinkinase A  wird aktiviert und phosphoryliert die Kinaseuntereinheit. Bei hoher Glucosekonzentration wird der beschrieben Signaleweg nicht ausgelöst, die Proteinphosphatase kommt anstelle der Proteinkinase zum Zug und dephosphoryliert das Enzym.

Regulation der Pyruvatkinase

Die Pyruvatkinase wird in der Leber gleich zwischen L und L/M reguliert wie PFK2. Auslöser für die Proteinphosphatase ist das Insulin. Im Muskel erfolgt die Regulation durch Rückkoppelung. PEP wirkt anregend, bei viel PEP muss viel Glucose vorhanden sein, also lohnt sich die Reaktion auch. Hemmend wirkt ATP (was ja die Zielsubstanz ist, Acteyl-CoA und langkettige Fettsäuren.

Wichtig ist sich bewusst zu sein, dass die Regulation nicht nur über alleosterische Effekte, sonder auch mittels Tranksritptioneller Regulation erfolgen kann.

Gärung

Gärung ist eine anaerober Stoffwechselprozess zur Energiegewinnung. Gärung kommt auf verschieden Arten in diversen Organismen vor, beim Mensch entsteht Lactat. Die Gärung ist für den Menschen insofern wichtig, da bei der Reduktion von Pyruvat NADox entsteht, dass in der Glykolyse gebraucht wird. Die Reaktion ist exergon. NADox wird entweder über Gärung oder doe Elektronenübertragungskette zurückgewonnen. IM Cori-Zyklus wird Lactat verarbeitet.Starke Glykolysem viel Lactat entsteht, wird in der Leber zu Glucose und stellt wieder Energie im Muskel bereit. Mensch produziert ständig Lactat. Weil die Enzyme unterschiedlich "stark" sind, läuft die Reaktion von Acetaldehyde zu Ethanol von Hefe bei den meisten Menschen genau in die andere Richtun.

Der Citratzyklus

Der Citrat oder Krebszyklus ist der zentral Dreh- und Angelpunkt des Stoffwechels. Aus Pyruvat wird Acetyl-CoA, das in 8 Reaktionen zu zwei CO2 oxidiert wird und die dabei freigesetzte Energie in 3NADred, 1FAD und einem GTP speichert. Der Citratzyklus ist in den gesamten Metabolismus eingebettet. Als Zellatmung bezeichnet man die Energiegewinnung über den Citratzyklus und der folgenden oxidative Phosphorylierung. Sauerstoff dient als Terminaler Elektronenaceptor. Die ATP-Synthese nutzt NADred als Energiespeicher und einen Protonengradienten.

Eintritt in den Citratzyklus

Keine Reaktion des Citratzyklus aber das Eintrittsticket ist die oxidation von Pyruvat und CoA zu CO2 und Acetyl-CoA, einer Energiereichen Verbindung. Chemische gesehen besteht diese Reakrion jedoch aus drei Teilreaktionen. Pyruvat wird zu Acetylaldehyde decarboxyliert, zu Acetat Oxidiert und mit CoA verestert. Das Enzym katalysiert die ganze Reaktion und kann diese "Logik" umgehen.

Pyruvat-Dehydrogenase

Bei Bakterien besteht sie aus 12 Dimeren Typ 1, im Innern aus 8 Trimeren Typ 2 und aus 6 Dimeren Typ 3, im gesamten also aus 60 Polypeptiden. Beim Säuger sind es 15 Tetramere Typ, 20 Trimere Typ 2 und 12 Dimere Typ 3. Typ 1 enthält als Prostethische Gruppe deprotoniertes Thiamindiphosphat. Typ zwei enthält Liponsäure und einen langen beweglichen Arm, der für die Funktion zentral ist. Typ 3 enthält als Cofaktor FAD. Total finden sich im Pyruvat-DH fünf Coenzyme, die alle über die Nahrung aufgenommen werden müssen, nur Liponsäure wird begrenzt in der Leber synthetisiert.

Enzym 1

TPP wird deprotoniert, das entstandene Carbanion greift Pyruvat nukleophil an, es folgt die reprotonierung.  Von der entstandenen Additionsverbindung spatlet sich ein CO2 ab. Die entstandende Resonanzstruktur wird durch ein weiteres Proton als Hydroxyethyl-TTP stabilisiert. Pyruvat wurde decarboxyliert.

Enzym 2

Formal als Oxidation, deren Energie im Intermediat zwischengespeichert wird das Hydroxyethyl von TPP zum Lipoamid bertragen, stabilisiert als Acetylliponamid. Das Acetylliponamid wird nukleophil vom Schwefel des Coenzym A und die Acetylgruppe übertragen, zurück bleibt eine oxidiertes Dihydroliponamid. Diese Reaktion ist nur möglich, weil die Energie der vorhergegangen Reaktion zwischengespeichert wurde. Ansonsten währe die Aktiverungsenergie zu hoch.

Enzym 3

Nun muss die Ausgangsform vom Enzym 2 zurückgewonnen werden. Das geschieht mittels Oxidation von Dihydroliponamid, diese Reaktion ist exergon und zieht die endergone Acetyl-CoA-Synthese zusetztlich mit, dabei entsteht NADred als Produkt. Genauer Reaktionsweg ist unten, effektiv werden zwei H übertragen. Dabei fällt auf, das die Elektronen von FADred zu NADred fliessen, obwohl die Tabelle die andere Richtung nahe legen würde. Das kommt daher, dass NADred direkt weiterreagiert wird, im Fliessgleichgewicht also sofort verschwindet.

Metabolone 

Metabolone sind Multi-Enzymkomplexe, die die Reaktionen im Verleicht zu normalen Enzyme durch Orientierung der einzelnen Enzym und ihrer Nähe zueinander beschleunigt werden. Substanzen müssen nicht diffundieren und Intermediate werden direkt weitergereicht.

Citratzyklus, Überblick und erste Reaktion

Der CZ sind 8 Reaktionen die in der mitochondrialen Matrix stattfinden. Dabei werden vier Reduktionsäquvalent und eine energiereiche Verbindung (GTP, steht mit ATP im Gleichgewicht via Enzym, kann also als ATP gerechnet werden) hergestellt. Der CZ ist amphibol.Es werden zB auch Fett- und Aminosäuren im Citratzyklus abgebaut.Aus Produkten des Citratzyklus werden auch Substrate vieler anderer Stoffwechselwege hergestellt. Die erste Reaktion ist die von der Citratsynthase katalysierte Kondensation von Oxalat und Acetyl-CoA. Vom Citrat-CoA wird hydrolytisch CoA abgespalten. Die Reaktion ist exergon und die Citratsynthase das Schrittmacherenzym. Diese Enzym ist dahingehende bemerkenswert, dass die Bindung an Oxalat zu einer Konformationsänderung führt, anschliessend kann das Acetyl-CoA an eine neu Stelle binden und die Kondensation wird vollzogen.

2. Reaktion

Citrat isomeriesiert katalysiert zu Isocitrat, dass leicher decarboxyliert und oxidiert werden kann. Die Aconitat-Hydratase katalysiert den Austausch von Wasser, man sprich von einer Lyase-Reaktion.

3. Reaktion

Im dritten Schritt wird mit Hilfe der Isocitrat-Dehydrogenase das erste NADred synthetisiert. Isocitrat wird zu Oxalsuccinat oxidiert und anschliessen zu Ketoglutarat decarboxyliert. Es ist die erste Abspaltung von CO2. Die Isocitrat-Dehydrogenase braucht Magnesium.

4.Reaktion

In der vierten Reaktion wird das zweite NADred hergestellt und Glucose beim zweiten Durchgang des Zyklus komplett zu CO2 abgebaut, dass hier abgespaltet wir. Ketoglutereat reagiert mit NADox und CoA zu Succinyl-CoA, CO2 und NADH. Der beteiligte Ketogluterat-Dehydrogenase-Komplex ähnelt derm Pyruvat-Komplex stark, nutz auch die selben Cofaktoren. Netto wurde das Acetyl-CoA zu zwei CO2 abgebaut. Die Oxidationsenergie diese Reaktion wird im Thioester gespeichert.

5.Reaktion

Die im Thioster gespeichert Energie wird von der Succinyl-CoA-Ligase mithilfe eines His zur Synthese von einem GTP genutzt, das energetisch dem ATP gleich ist. CoA wird dabei abgespalten.

6. Reaktion

In der 6. Reaktion wird FADred hergestellt. Dabei katalysiert die Succinat-Dehydrogenase die Oxidation von Succinat zu Fumerat. Die Succinat-Dehydrogenase ist der Komplex II der Elektronenatmungskette. Das FAD ist kovalent an einem His gebunden, das Protein selber ist teil der Zellmembran und das Elektrone des FADred wird direkt in die Elektronenatmungskette eingeleitet.

7. und 8. Reaktion

In der 7. Reaktion wird aus Fumerat hydratisiert und es entsteht Malat, das zu Oxalacetat oxidiert werden kann, dabei wird das letzte NADred gewonnen. In der Zelle ist die Konzentration an Oxalat gering, weil in der Leber daraus Glucose gewonnen werden sollte. Die 8. Reaktion ist endergon. Der Citratcyklus ist eine Mehrschritt-Katalysator. Er oxidiert eine unbegrenzte Anzahl von Acetylgruppen und liefert Elektronen für die oxidative Phosphorylierung.

Asymmetrische Eliminierung von C-Atomen

Abbau von Acetyl-CoA dauert zwe Runden, weil zuerst die CO2 des Oxalacetat abgebaut werden. Nach der erste Runden haben die Cs des Acetyl-CoA die Positionen im Oxalacetat eingenommen. Im Citratzyklus wird Glucose vollständig abgebaut. Die Isomerisierung des pro-chiralen Citrat zu Isocitrat erfolgt aufgrund der asymmetrischen Bindungsstelle des Enzyms immer gleich.

Anaplerotisch Reaktion

Der Citrarzyklus braucht immer eine genügend hohe Oxalatcetatkonzentration. Zum einen kann die Pyruvat-Carboxylase aus Pyruvat Oxalacetat synthetisieren, zum anderen findet mit Hilfe des Permeablen Malat eine ständiger Oxalacetattransport in die Zelle statt. Die Anaplerose ist sehr wichtig für den Citratzyklus.

Regulation des Citratzyklus

Der Citratzyklus wird reguliert durch eine negative Feedbackschleife von ATP,  durch Produktinhibition von NADred und Acetyl-CoA und  durch Modifikationen von Pyruvat-DH. Nach der Nahrungszufuhr erhöt sich die Glucosekonzentration. Dieser Zucker sollte sinnvollerweise gespeicher und nicht glykoliysiert werden. Citrat hemmt die Phosphofruktosekinase, dass wiederum hemmt die Glykolyse, die Glucose wird gespeichert. Den wichtigsten Anteil an der Regulation hat  die Pyruvat-DH, der Zyklus wird also hautpsächlich von "aussen" beim Eintritt reguliert. Beriberi ist eine Erkrankung, bei der in der Pyruvat-DH eine Fehler auftritt. Symptome sind Lethargie, Herz-Kreislaufstörungen und Schädigung der Nerven und Muskulatur. Mutationen im Citratzyklus führen zu Krebs.

Regulation von Pyruvat-DH

EIne Form der Regulation sind die negativen Feedbackschleifen von NADred und Acetyl-CoA. Die Zweite Regulation ist die hemmende Phosphorylierung oder die aktivierende Dephosphorylierung. Diese wird reguliert über die Kinase. Wird deren Aktivität gehemmt ist weniger Pyruvat phosphoryliert, sprich gehemmt, es wird mehr Pyruvat dehydrogenisiert. Hemmend auf die Kinase wirken CoA, NADox und Pyruvat. Aktivierend auf die Kinase wirken Acetyl-CoA und NADred.

Mitochondrium

Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zelle. Sie bestehen aus einer äussern Membrane, die das Cytosol einschliesst und der inneren Membran, innerhalb der sich die Matrix findet. Die Mitochondrien sind mittels Fäden verbunden. Die äussere Membran hat Poren und ist durchlässig. Die innere Membrane ist nur für kleine, unpolare Moleküle durchlässig, nicht jedoch für H. Die Membran hat viel Protein für den Transport von ATP und Phosphat. In der Matrix laufen anabole und katabole Prozesse ab, in der Membran ist die Elektronenkette und die oxidative Phosphorylierung.

Transport

Der ATP-Transport erledigt die Andeninnucleotid-Translocase. Bindung von ATP führt zu einer Konformationsänderun, infolge der ATP durch die Membrane transportiert wird. NAD kann die Membane nicht durchqueren. Die Zelle bedient sich eines Tricks. NADred reagiert mit Oxalacetat zu Malat, dass die Membran durchqueren kann, in der Zelle reagiert Malat wieder zurück zu Oxalacetat und weiter zu Aspartat, dass zurück ins Cytosol kann. Dort wird es wieder zu Oxalacetat reagier. Die Reaktionen werden von den selben Enzymen katalysiert, deren Aktivität aufgrund der unterschiedlichen Umgebungen sich so stark unterscheiden, dass sie den verschiedenen Reaktinoswegen gerecht werden.

NAD-Import

Das NADred in der Matrix reagiert mit  DHAP zu Glycerin-3-Phosphat, dass in einem membranständigen Protein mit FAD reagieren kann, dass die Elektronen übernimmt. Von FADH2 werden sie auf QH2 übertragen, dass sich frei in der Membrane bewegen kann und zwischen den einzelnen Komplexen der Atmungskette vermittelt.

Flavinnucleotid

Ist eine Chinon mit einem oder zwei Elektronenübertragungspotentialen. Die RedOx-Reaktion erfolgt immer an der selben Stelle am Isoalloxazinring.

Coenzym Q alias Ubiquinon

Das hydrophobe CoQ bleibt in der Membrane und vermittelt zwischen den einzelnen Komplexen. es kann ein oder zwei Redoxpotentiale aufnehmen.

Eisen-Schwefel-Komplexe

In den Eisen-Schwefel-Cluster werden eine gleiche Anzahl S und Fe Atome untereinader Verbunden und dienen mit ihren Resonanzen als Elektronenlager. Sie sind mittels Cis an den Proteinen verbunden. Je nach ihrer Geometrie, die sich aus ihrer Position im Protein ergibt haben sie auch unterschiedliche RedOx-Eigenschaften.

Cytochrome

Sie enthalten Häme als proesthetische Gruppen. Jedes Häm hat eine Übertragungspotential, die Reduktion erfolgt am Eisen. Das Häm a unterscheidet sich von b und c, die chemische gleich sind, c ist jedoch kovalent an ein Protein gebunden. Häm b ist Cyt b 550. Cyt c vermittelt zwischen dem Komplex III und IV. Im III werden sie reduziert, im IV oxidiert.

Elektronenekette I

In den Elektronenkettenwegen werden exergone Reaktion genutz, H aus der Matrix zu Pumpen. In der Kette I pumpen zwei Elektrone 10 H. Beteiligt sind Komplex I (4H), Komplex III (4H) und Komplex IV (2H).

Elektronekette II

Zwei Elektronen pumpen 6 H. Stammen die Elektronen beim Weg I direkt von NADred reagiert im Weg II Succerat zu Fumerat, dabei wird FADred geildet, dass die Elektronen transportier. I braucht also NADred, II FADred. Komplex II transportiert die Elektronen auf Co Q, dass sich als Sammelstelle in allen Elektronewegen, auch der Fettsäuren-CoA und der Glycerin-3-Phosphat-Shuttel zu erkennen gibt.Von III stammenwieder 4 H und von IV 2.

Komplex I

Der Komplex eins hat eine Schwanz, der in die Matrix reicht. Dort werden NADred je zwei Elektronen abgenommen und via SFe durch das ganze Protein transportiert. Im membranständigen Teil finden sich H-Pumpen, an die H binden kann. Werden die Pumpen reduziert, kommt es zu einer Konformationsänderung und das H gelangt ins Cytosol. Nach der Reoxidation liegt die Pumpe wieder in der Ausgangskonformatino vor.

Komplex II

Im Komplex wird Succerat zu Fumerat oxidiert, die Elektronen werden durch den Komplex zu CoQ transportiert.

Kompex III

Im Komplex III findet sich der Q-Zyklus. Ein QH2 reduziert je eine Cyt C und ein CoQ, die beiden H gehen ins Cytosol, dass gleiche gilt für das reduzierte Cyt C. Das soeben oxidierte C wird gegen eine neues QH2 ausgetauscht, das selber auch wieder oxidiert wird und eine neues Cyt C sowie das schon reduzierte Q- noch eine weiteres mal reduziert. Wieder verschwinden zwei H ins Cytosol. Das reduzierte Cyt C geht weg, Q wird wieder gegen QH2 ausgetausch. Das nun zweifach reduzierte Q2- zieht zwei H an und wird selber gegen eine neues Q ausgetauscht.  Bilanz: Vier H raus, zwei reduzierte Cyt c und die Elektronen wurden separiert.

Komplex IV

Am Komplex dockt das reduzierte Cyt c an und reduziert ein Kupfer. Ein zweite Cyt c reduziert das vorgeschaltene Fe. In einem vierten Schritt bindet O2 an die beide Atome und oxidiert sie. Ein H bindet an das O des Kupfers und gleicht aus, dass ein drittes e von einem CytC gebracht wurde. Auch das O am Fe bekommt ein H und ein viertes Cyt bringt ein Elektron zum Ausgleich. Von der Matrix kommen noch zwei H und es werden zwei Wassermoleküle freigesetzt. Der Komplex IV braucht für einen durchgang vier Elektronen, also zwei Durchgänge von III.

Schutz

Die Komplexe der Elektronenkette sind in sogennanten Respirasomen angeordnet, genaueres weiss man allerdings noch nicht. Bei  unvollständigen Übertragung auf O2 entstehen gefährliche Radikale, die die DLS oxidieren und so beschädigen. Dagegen gehen eine Vielzahl von Moleküle vor.

Die chemiosmotische Theorie

Die freie Enthalpie des Elektronentransportes wird in einem H-Gradinten konserviert. Das elektrochemische Potenzial diese Gradienten wird zur ATP-Synthese genutz. das Potenzial kommt zum einen durch die Ladungsverteilung, zum anderen durch den pH-Unterschied zustande.

Die ATP-Synthase

Die ATP-Synthase ist eine grosser, membranständiger Komples. 10-14 c-Einheiten bilden den sich drehenden c-Ring.  Am c-Ring ist die a-Einheit, in der sich zwei Kanäle für die Protonen finden, einer zeigt ins Cytosol und einer in die Matrix. A und c-Einheit bilden F0. In der Matrix findet sich ein Hexamer aus alpha und beta, die beide enzymatisch aktiv sein könnten, die Synthase findet jedoch ausschliesslich am beta statt. Das Hexamer ist über gamma am c-Ring verbunden. Gamma ist asymmetrisch und koordiniert die Synthase. Es gibt noch weiter kleiner Untereinheiten, die zusammen F1 bilden. F1 und F0 sind über den Strator verbunden.

Rotation von gamma

H kann in den cytosolischen Halbkanal eintreten und Asp neutralisieren. Die Konfomrationsänderung lässt den c-Ring mit dem H um eines im Uhrzeigersinn rotieren. nach fast einer Umdrehung kommt das H in den Matrix-Halbkanal und verlässt das Enzym. Eine Bewegung später kann diese Untereinheit wieder ein H aufnehmen. Mit dem c-Ring dreht sich auch die gamma-Untereinheit und führt ihrerseits zu Konformationsänderungen an beta. Diese gehen von open, ATP verlässt den Komplex über in loose, wo ADP und P bindet und weiter in tight, wo die Synthese stattfindet. Die Rotation von gamma ist es, die die Synthese ermöglich.

Energiebilanz

Eine Drehung ergibt ca 3 ATP. Für eine Drehung braucht es in etwa 10 H, also braucht es 3 H pro ATP. Ein NADred sollte etwa 3 ATP ergeben. Dies trifft jedoch nicht zu. Generellt ist die Membrane nicht komplett undruchlässig für H. Auch wird H als Cotransporter beim Phosphattransport wieder in die Matrix befördert und über ander Kanäle wird ständig negative Ladung aus der Matrix befördert. NADred sollte ca 10H/ 2.5 ATP ergeben, effektiv sind es jedoch nur 6H/1.5 APT. Ein Glucosemolekül ergibt 30 ATP

Regulation der Atmungskette

Der Elektronentransport wird bei der letzten Reaktion, der Übertragung auf O2 über die Cyt cred-Konzentration reguliert. Bei viel Cyt c arbeitet der Komlex IV schnell. Die Cyt cred-Konzentratin wird in den Komplexen I und III bestimmt. Bei viel NADred oder wenig ATP gibt es auch viel Cyt cred. Allgemeine kann ein Inihibitor zwischen den Komplexen den ganzen Elektronenfluss aufhalten. Das ist die Funktion viler Gifte