Membranpotential und Stoffwechsel
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Cartes-fiches | 121 |
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Langue | Deutsch |
Catégorie | Médecine |
Niveau | Université |
Crée / Actualisé | 20.03.2016 / 20.03.2016 |
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Postsynaptische Potential
Wird postsynaptisch durch das Binden von Transmitter ausgelöst. Ein erregendes Potential entsteht durch eine kurzzeitige erhöhung der Leitfähigkeit für kleine Kationen wie Natrium oder Kalium. Für hemmende Potentiale gilt das gleiche, nur das die Leitfähigkeit für Chlorit erhöt wird (Bei langsamen Hemmenden auch durch Kalium). Exzitatorische Synapsen sind im ZNS erregend und glutamterg. Inhibitorische sind hemmend und GABAerge.
Zur Auslösung eines Aktionpotential muss die postsynaptische Zelle über den Schwellenwert deporalisiert werden. Dazu müssen meist viele EPSPs summiert werden. Es gibt auch Ausnahemen woe ein EPSP reicht, so zB bei neuromuskulären Übertragungsstellen, Riesensynapsen im Hirnstamm und bei Synapsen zwischen Kletterfaserendigungen und Purkinje-Zell-Dendriten.
In den 50er wurden Synapsen mittels EM dargestellt, in den 80er ging man zu fluoreszenz über. Neuerdings kann man sie sogar Lichtmikroskopisch darstellen. Neu Methoden wie STED erreichen so grosse Auflösungen, dass sogar Synapsen beobachtet werden können. Dass erröffnet ganz neue Möglichkeiten. Zusammendfassen kann man sagen, das die Informationsübertragung ein fundamentale Eigenschaft für das Nervensystem ist. Prä- wie postsynaptisch gibt es eine vielzahl Mechanismen, die die Reibungslose Übertragung sicherstellen.
Stoffwechsel Grundprinzipien
Im Stoffwechsle findet die Kontrolle und Organisation der Stoffwechselwege statt. Es gibt sechs Reaktionsklassen. Wichtig sind insbesonders die gekoppelten Reaktionen, die denen auch endergonische Reaktionen mitgezogen werden können und energiereiche Verbindungen als Speicher. Die vielen verschiedenen Reaktionen werden von wenigen Carrier-Molekülen kontrolliert. Die Oxidation der Nährstoffe führt zu Wasser, CO2 und ATP. ATP kann auf zwei Wegen gewonnen werden. Allgmein erfolgt die Energiegewinnung in drei Schritten.
Der Metabolismus
Ist eine Synonym für Stoffwechsel. Substanzen werden in ihre kleinsten Einheiten zerlegt und aus diesem Prozess Energie gewonnen. Diese wird gebrauchr zum Aufbau körpereigener Substanzen (Anabolismus), mechanische Arbeit zu Leisten, Konzentrationsgradienten aufrech zu erhalten und weitere Funktionen. Allgmein werden aus komplexen Metaboliten im Katabolismus oxidativ einfache Produkte (oft Acetylcholin) und Energie, gespeichert als ATP. Aus diesen werden im Anabolismus reduktiv komplexe Metaboliten synthetisiert. Es gibt auch amphiphole Stoffwechselwege, der Stoffwechsel verfügt dabei über katabolische wie anabolische Eigenschaften. Ein Beispiel ist der Citratzyklus. Es gibt lineare Stoffwechselwege wie die Glykolyse, und es gibt zyklische Stoffwechselwege wir den Citratzyklus.
Stoffwechselwege sind irreversibel, weil in beide Richtungen spezifische Enzyme zum Einsatz kommen. Währen nun beide Enzyme gleich aktiv, gäbe es Netto keine Veränderung. Die Zelle muss also die Enzymaktivität steuer können. In jedem Stoffwechselweg finden sich sogennante Schrittmacherenzyme. Sie katalysieren langsame, stark exergonische Reaktionen, sind also Geschwindigkeitsbestimment. Die Zelle nimmt zur Steurung des Stoffwechsels vor allem Einfluss auf diese Enzyme.
Langsame Regulation
Dabei wird über sehr lange Signalwege Einfluss auf die Genexpression genommen. Bei der Transkribtionellen Kontrolle führt ein Oberflächekontakt über viele Zwischenschritte zu einer Regulation der Gene. Die Promotorregionen, die sich auch überlappen können, werden von vielen verschiedenen Proteine geschütz, auf die Einfluss genommen werden kann.
Die Zelle kann den Stoffwechsel schnell durch Änderung der Enzymaktivität ändern (s bis m) und langsam durch Änderung der Enzymkonzentration beeinflussen (h bis d). Beide Effekte können natürlich auch kombiniert vorkommen. Die schnelle Regulation beinhaltet allosterische Effekte mit positiven und negativen Effektoren, phosphorilierungen von Enzymen (bringt negative Ladung in das Molekül, Änderung der Konformation und des elektrostatischen Milieus, kann hemmend oder aktivierend wirken) und die Einflussnahem auf den Substratzyklus, zB durch kompartimentierung. Wenn ein Stoff in zwei verschiedene Organellen gelangt, entstehen zwei unterschiedliche Produkte. Die Produktkonzentration kann nun über die Membranpermeabilität reguliert werden.
Stoffwechslereaktionen
Es gibt 6 davon: RedOx, Gruppenübertragungen, Hydrolytische- und Nicht-Hydrolytische-Spaltung, Isomerisierung und Ligation.
Entstehung einer neuen Bindung, dabei wird ATP verbraucht. zB Addition von CO2 an Methylgruppe, durch Pyruvat-Carboxylasen katalysiert. Im Untweschied zur Gruppenübertragungsreaktion wird kein Phosphat aus dem ATP eingebaut. Die Energie aus dem ATP treibt die Reaktion an, die selber endergon währe. Bei Reaktionen mit ATP können die Energiene der Einzelnen Reaktionen summiert werden, dank dem ATP werden sie exergon sein und stattfinden. ATP ist der Motor der Reaktion.
ATP ist die wichtigste Energiereiche Verbindung des Körpers! ATP selber ist nur Energiereich relativ zu seinen Spaltprodukten. Die Ursachen dafür sind die Stabilisierung der Spaltprodukte durch Resonanz, welche in ATP unwahrscheinlich ist, die elektrostatische Abstpssung inerhalb des ATPs (die Os im Schanz) und die bessere Hydratisierung der Spaltprodukte als die ATPs.
Die Nahrung wird oxidiert, was Energie freisetzt. Die Energie auf der Erde stammt grossteils von der Sonnen und wird indirekt duch Photosyntehse für die Fauna nutzbar gemacht. Anaerob, ohne Sauerstoff wird wenige Energie freigesetz, und Glykolyse betrieb. Aerob wird unter Sauerstoffeinfluss viel Energiefreigesetzt, hier spielt vor allem der Citratzyklus eine grosse Rolle. Je stärker reduziert eine Nährstoff ist, desto stärker kann er oxidiert werden, desto mehr ATP entsteht. Die Verbrennung in der Zelle und an der Luft setzt prinzipiel gleich viel Energie frei, in der Zelle einfach kontrolierter über viele Zwischenschritte. Nur etwa die Hälfte der Energie wird zu ATP, der Rest wird als Wärme freigesetzt. In diesen Zwischenschritten sind NADred und FADred Zwischenspeicher.
ATP-Herstellung
Die Halbwertszeit eines ATPs liegt zwischen Sekunden und Minuten. Pro Stunde verbraucht der Körper mehrere Kilo ATP, es muss also beständig regeneriert werden. Zum einen über Substrattkettenphosphorilierung, mit einerem kleineren Anteil und Oxidative Phosphorylierung, die ein überragende Rolle spielt. Es gibt in Pflanzen bei der Photosynthese eine dritte Möglichkeit, die wird hier aber nicht weiter behandelt.
Dabei wird in den Mitochondrien ein Protonengradient ausgenutzt, um mit NAD und FAD als Zwischenspeicher, ATP zu erzeugen. Die Energie stammt aus dem Protonengradient. Der Abbau ist in drei Stufen einteilbar. AUf Stufe ine Werden Fette zu Fettsäuren und Glycerin, Kohlenhydrate zu Zucker und Protein zu Aminosäuren. Diese werden auf Stufe II weiter zu Acetyl-ConA abgebaut, es entsteht wenig ATP und NAD. Auf Stufe III wird Acetyl-CoA im Citratcyklus vollständig zu CO2 und Wasser oxidiert. Dabei wird viel Energie für die Synthese von ATP freigesetzt.
Die Glykolyse
Glucose wird zu Pyruvat abgeabut, dass in den Cytratzyklus eingespiesen wird. Unter anaeroben Bedingungen wird aus dem Pyruvat beim Menschen Lactat und bei Hefe Ethanol. Man sprich von Gärung. Die Glykolyse ist der einzige metabolische Weg, der in allen modernen Organismen zu finden ist. Entstanden ist sie vor geschätzten 3,5 Milliarden Jahren. Die Glykolyse ist in drei Abschnitte einteilbar. Auf Stufe 1 wird ATP investiert um die folgenden Reaktionen zu ermöglichen. AUf der zweiten Stufe entsteht aus einem Molekül C6 zwei Moleküle C3. In der Dritten Stufe werden 4 ATP und zwei NADred pro Glucose gewonnen. Die Glykolyse ist stark exergon. Das entstandene NADred muss oxidiert werden, weil die Reaktion selber auch NADox verbraucht.
Damit überhaupt Glucose in Zellen gelangt, verfügen diese über Glucosetransporter. GLUT-2 und GLUT-4 sind dabei erwähnenswert. 2 kommt in den Leberzellen, im Pankreas und den Epithelien von Niere und Gastrointestinalrtrakt vor. 4 im Herz- und Skelettmuskel sowie im Fettgewebe. Die Glucosetransorter sind grosse Kanäle mit 12 Transmembranproteine, deren hydrophilen Abschnitte sich inerhalb des Moleküles zusammenlagern und einen Kanal bilden. Glucose führt an einem solchen Transporter zu einer Konformationsänderung, in dessen Verlauf Glucose in die Zelle gelangt. Die neue Konformation ist jedoch weniger affin für Glucose und diese löst sich innerhalb der Zelle. Das Protein ändert seine Konformation wieder und Glucose kann wieder andocken. Glucose bewegt sich entlang des Konzentrationsgradienten. Der Kanal beeinflusst das Gleichgewicht nicht, es stellt sich jedoch schneller ein. Kanalproteine sind keine Enzyme, thermodynamisch haben sie jedoch den gleichen Effekt.
Die Hexokinase phosphoryliert Glucose unter ATP verbrauch. Das begünstigt die Aufnahme des Moleküles in die Zelle. Magnesium, dass bei der Reaktion beteiligt ist, schirmt die negativen Ladungen am ATP ab und erleichtert so den Angriff des Zuckers auf das gamma P des ATPs. Die Hexokinase erfährt im Verlauf der Katalyse eine drastische Konformationsänderung mit deren Hilfe das Aktive Zentrum perfekt gegen Wasser abgeschirmt wird, weil die Phosphorübertragung ansonsten auf Wasser stattfinden würd. Die Aktivität der Hexokinasen I, II und III sind immer maximal, die von Hexokinase IV ist proportional zur Glucosekonzentration.
Glucose-6-Phosphata-Isomerase
Die erste Phosphorylierung ist sehr wichtig, weil die Glucose nicht mehr aus der Zelle herauskann und destabilisert ist, was die Folgereaktionen erleichtert. In einer zweiten Reaktion wird aus der Aldose Glucose-6-Phosphatase durch die Glucose-6-Phosphat-Isomerase die Ketose Fructose-6-phosphatase. Dies ist für Folgeschritte wichtig.
6-Phosphofruktokinase
Die dritte Reaktion verbraucht ebenfalls ATP. Fructose-6-Phosphat wird wird durch die 6-Phosphofruktokinase phosphoryliert, es entsteht Fructose-1-6-biphosphat. Dies ist der geschwindigketsbestimmende Schritt der Reaktion und hier erfolgt die primäre Regulation. Auch bei diesem Enzym ist Magnesium ein obligater Cofaktor.
Fructose-1-6-biphosphat wird von einer Aldolase in Dihydroxyacetophophat (DHAP) und Glycerinaldehyd-3-phosphar (GAP) gespalten. Hier liegt der Grund für die Zweite Reaktion. Ohne die Isomerisierung würde die Spaltung zu einem C4 und einem C2 anstelle von zwei C3 führen. Das Enzym brauch die Carbonylgruppe als Schneidevorlage. Die entstandenen 3C Einheiten sind isomerisierbar, das natürliche gleichgewicht liegt bei 95% DHAP und 5% GAP, obwohl nur GAP einen metabolischen Zweck erfüllt. Einmal noch Basenkatalse überlegen.
GAP wird zu 1-3-Biphosphatglycerat oxidiert, dabei wird NADox verbrauch und es entsteht NADred (muss wieder oxidiert werden, ohne genügend NADox steht die Glykolyse still). 1-3-BPG ist das Molekül mit dem zweithöchsten Phosphorgruppenübertragungspotential aller bekannten Verbindungen. Eigentlich finden zwei Teilreaktionen statt. Zum einen eine exergone Oxidation durch NADox. Die Energie wird am Enzym als Thioester zwischengespeichert und senkt die Akitiverungsenergie der zweiten Teilreaktion soweit, dass die endergone bildung eines Acylphosphat-Esters stattfinden kann. Die gesamte Reaktion ist leicht endergon, ohne Enzym hätte sie aber ein gigantisches Tal in der Mitte.
Das Phosphorylgruppenübertragungspotential des 1-3-BPG wird zur bildung von zwei ATP genutzt. Man spricht von Substratkettenphosphorylierung, katalysiert durch Phosphoglycerat-Kinase. Die exergone Reaktion der Phosphoglycerat-Kinase zieht die gekoppelte, leicht endergone vorhergegangene Reaktion mit und damit die ganze Glykolyse vorwärts.
Es folgt eine energetisch neutrale Isomeriserung durch die Phosphoglycerat-Mutatase. Nur die Positionen werden getauscht.
Es folgt eine Reaktion mit einer Enolase, dank der Mutation kann nun Wasser abgespalten werden und es entsteht eine neue Doppelbindung. Das Produkt ist Phosphoenolpyruvat, das Molekül mit dem höchsten Phsphorübertragungspotential. PEP hat ein so grosses Gruppenübertragungspotential, weil nach der an sich summarisch endergonen Hydratiserung von PEP und bildung von ATP noch die stark exegone Tautomerisierung von enol-Pyruvat zu keto-Pyruvat möglich ist.
Die Energiebilanzen sind unterschiedlich weil nicht in allen Zellen die selben Bedingungen herrschen, verschiedene Temperaturen und verschieden Wissenschaftliche Quellen angegeben werden. Immer gilt jedoch, dass der Wert stark negativ ist, die Energie für die Bildung zweier ATPs ausreicht und delta G nur bei drei der Zehn Reaktionen selber gross ist. Bei denen findet auch die Regulation statt.
Regulation
In den Leberzellen läuft Glykolyse und Gluconeogenses gleichzeitig ab, es bedarf also der Regulation. Gut regulieren lassen sich Enzyme mit einer grossen Aktivierungsenergie, grossen deltaG und spezifischen Produkten oder Substraten, sodass in der Zelle keine Quersubventionierung zwischen Stoffwechelwegen stattfindet. An der Hexokinase wird die Regulation dadurch erschwert, dass auch andere Zucker in die Glykolyse einfliessen können, es die Hexokinase also gar nicht braucht. Die Pyruvantkinase ist als letztes Enzym der Reihe nicht geeignet, weil alle vorhergehenden Schritten schon ausgeführt wurden und sich ein Stau bilden könnten. Die Phosphofruktokinasereaktion ist als langsamste, exergonsten Reaktion mit einem spezifischen Produkt und mittlerer Lage im Stoffwechselweg ideal.
Regulation der Hexokinase
Die Hexokinase wird in den Skelettmuskeln durch neagtive Rückkoppelung reguliert. Hat es viel Glucose-6-phosphat, wird die Hexokinase gehemmt. In der Leber erfolgt die Regualtion durch ein spezifisches Regulationsenzym GKRP. Bei tiefen Glucosekonzentrationen bindet GKRP an die Hexokinase und zieht sie in den Zellkern, die Enzymkonzentration sinkt. Viel Glucose führt dazu, dass sich GKRP vom Enzym löst und ins Cytoplasma zurückkehrt und katalysiert Reaktionen.
Regulation Phosphofruktokinase
Fructose-2-6-biphosphat-Regulation
Fructose-2-6-biphosphat steht selber im Gelichgewicht mit dem nutzlosen Fructose-6-phosphat. Dieses Gleichgewicht kann durch folgendes beeinflusst werden. Die Fructose-2-6-biphosphat-Konzentrationwird selber durch die Phosphofructokinase-2/Fructosebisphosphatase-2 (PFK2/FBPase2) reguliert. Sie besteht aus einer Kinasedomäne (PFK2) und einer Phosphatasedomäne (FBPase2). Die Aktivitäten der Untereinheiten muss selber wiederum reguliert werden. Eine phosphorylierte PFK2 führt zu tiefer Kinaseaktivität und vermehrter Phosphorylierungsaktivität. Infolge dessen wird vermehrt Fructose-2-6-biphophat zu Fructose-6-Phophat dephosphoryliert, somit hat es auch weniger alleosterischen Aktivator und die Katalyse wird abgeschwächt, der Blutzuckerspiegel steigt. Eine dephosphorylierte Kinaseuntereinheit führt zum gegenteiligen Effekt.