MC Sem 2

Eine verminderte Synthese von Gerinnungsfaktoren, einem pathologischen Verbrauch sowie eine Hyperfibrinolyse

Pathologischer Verbrauch: Verbrauchskoagulopathie zB Immunthrombozytopenie oder DIC (siehe LZ)

Verminderte Synthese von Gerinnungsfaktoren:
Bildungsstörung, Knochenmarkfiltration bei Leukämie / Lymphom, VITB12Mangel, Medikamente mit Knochenmarktoxizität
Diagnose: Quick: Normal: pTT: Normal: Kein Faktormangel / Pathologisch: Einzelanalyse: HMWK, Präkallikrein, FXII, XI, IX, VIII, vWF
Quick path., pTT normal: F VII, pTT Path. Einzelanalyse FX, V, II, Fibrinogen
Primäre Formen: Eigenständiges Krankheitsbild:
Angeboren: Genetisch, Lebenslang, Familienanamnese positiv: Hämophilie AB, Willebrand / Jürgens Syndrom, Einzelfaktormangel, Thrombopathie, Thrombozytopenie
Erworben: Auftreten bei Gerinnungsgesunden, Remission möglich, Negative FA: Hemmkörperphilie, Immunthrombozytopenie, MC1 induzierte Thrombozytopathie, Posttransfusionelle Purpura, VIT K Mangel / Antagonisten
Sekundäre Formen: Begleitsymptome
Erworben: Auftreten bei Gerinnungsgesunden, Remission möglich, negative FA:
Verlustkoagulopathie, DIC, Thrombozytopenie, Leberinsuff, Urämie, HELLP Syndrom

Hyperfibrinolyse:
Fibrinolyse: Plasminogen -> Plasmin ~ Endogene Aktivatoren: Stress, Gewebeaktivator, Urokinase
Exogene Aktivatoren: Streptokinase
-> Fibrin -> Fibrinspaltprodukte
Hyperfibrinolyse: Klinsch erneutes Bluten nach initial erfolgreicher Gerinnung

Erythrozytenkonzentrate: Indikation: Vermeidung einer manifesten anämischen Hypoxie
Gesunde Menschen: Hb: F: 12-16g/dl, M: 13-17g/dl
Sauerstoffbedarf: 250ml/min, O2 Konzentration: ca 0,2ml/ml
Herzzeitvolumen: 5000ml/min -> Kapazität: 1000ml/min
Hb Abfall von 15 auf 10 g/dl -> Absinken auf 700-800mlO2/ml = Ausreichend
-> Mindesten 1/3 akuter Blutverlust kompensierbar
Hb bis 5g/dl idR physiologisch kompensierbar
Symptome anämischer Hypoxie erst bei Hb < 5g/dl
=> Entscheidung individuell bei:
Ursache, Dauer und Ausprägung der Anämie, Ausmaß + Geschwindigkeit des Blutverlustes, Individuelle Kompensationsmöglichkeiten, Vorbestehende Erkrankungen (Kardial, Pulmonal...), aktuelle klinische Situation, Hypoxiezeichen

Plasma: Hauptbestandteil: Plasmaproteine: Gerinnungsfaktoren
Indikation: Substitution von Gerinnungsfaktoren
Bei: Akutem Blutverlust / Synthesestörung (Lebererkrankungen)
Thrombozytisch-Thrombozytopenische Purpura / Hämolytisch-urämisches Syndrom
Dosierung: 1ml Plasma / 1kg KG erhöht Gerinnungsfaktoren um 1 %
=> Gewünschte Steigerung 20% bei 75kg KG? -> 20x75 = 1500ml Plasma = 6-8 Einheiten

Thrombozytenkonzentrate: Indikation: Thrombozyten < 10000/µl
Prophylaxe und Therapie thrombozytärer Blutungen
Bei: Akutem Blutverlust, Synthesestörung (Hämolytische Erkrankungen, Chemotherapie), Erhöhter Thrombozytenumsatz (zB Immunthrombozytopenie)

Vorschriften: Arzneimittelgesetz, Transfusionsgesetz, Richtlinien zur Gewinnung und Anwendung, Querschnittsleitlinie zur Therapie

Fragebogen -> Untersuchung -> Vorbereitung -> Blutentnahme
Trennung der Blutbestandteile
Bestimmung Blutgruppe, HIV1/2, HepB/C, Syphillis

Erythrozytenkonzentrat: Aus 500ml Vollblut
-> 250ml V, Hkt 0,6l/l (0,5-0,7; additative Lösung (SAGM)), Hb: 2,48mmol/Einheit + Restplasma (<20ml)
Lagerung bei 4° Celsius maximal 49 Tage in speziellen Kühlschränken

Plasma: aus 500ml Vollblut / Apherese
V:250ml, RestErys < 6*10^9/l
Restleukos: <0,1*10^9/l bzw <1*10^6/Einheit
Restthrombos: <50*10^9/l
Faktor VIII: >= 70% des Ausgangswertes
Plasmaproteine: 60-80g/l
Glucose, Nicht Stickstoff Proteine, Lipide, org Säuren, Elektrolyte
Lagerung bei -33°C für mindestens 12, maximal 24 Monate

Thrombozytenkonzentrat: aus 5x500ml Vollblut / Apherese
V:250-300ml, Thrombozyten >2-4*10^11/Einheit, Resterys: <3*10^9/Einheit, Restleukos: <1*10^6/Einheit
Lagerung bei ca 22°C maximal 4 t in speziellen Lagerschränken (Thrombozytenagitatoren) -> Vermeidung Aggregation bei kontiuierlicher Agitation

Postthrombotisches Syndrom: Chronische Rückflusstörung der oberen / unteren Extremitäten mit Dekompensation des Venensystems
=> Durch nicht lysierte Phlebothrombose -> Venenklappenschaden -> Chronische venöse Insuffizienz -> Stauung -> Ödeme
-> Schweregefühl, Spannungsgefühl, Bewegungseinschränkung
=> Trophische Hautveränderungen va. am Fußknöchel: Depigmentierung, Juckreiz, vulnerable Haut, venöser Ulcus crusis
Als Folge einer TVT, nach Unterschenkel / Iliofermuralthrombose, 25-30% ~ Jahre

Lungenembolie: Verlegung/ Verengung der Lungenaterie/ Seitenäste/ Bronchialaterie durch Embolus, va. nach peripherer Thronbose,
-> Unterversorgung von Lungenabschnitten
-> va. nach Aufstehen, Defäkation + körperlicher Belastung
Frühsymptome: Dyspnoe, Tachypnoe, Angst/ Beklemmungsgefühl, Synkope, Schock, Zyanose, Brustschmerz, Schwindel, Schweißausbruch
Spätsymptome: Thoraxschmerzen, Husten, Hamopthysen, Fieber -> Lungeninfarkt
Grad I-IV -> Steigende Letalität von Gering bis über 50%
Unbehandelt: 2/3 aller Patienten mit TVT, 25% der unbehandelten Patienten mit tödlichem Rezidiv

Thromboserezidiv: Wiederauftreten der Thrombose, 17-30% ~ Jahre
 

PL -> Phospholipase A2 -> Arachidonsäure -> COX1/2 -> TxA2, PGI (Prostacyclin) + Prostaglandine

ASS: Irreversible Acetylisierung von va. COX1 (Ser 530)
-> Thromboxan A Induzierte GPIIb-IIIa Aktivierung sinkt, Vasokinstriktion sinkt

Problem: COX 1 Produziert:
TxA2, Thrombozyt, über COX1 - Vasokonstriktion, Thrombozytenaggregation steigt
Aber auch:
PGI, in allen Zellen über COX1+2 -> Vasodilatation, Thrombozytenaggregation
+ PG, in allen Zellen -> Schmerz, Entzündung, Fieber, Magensäure sinkt, Magenschleim steigt (Magenprotektiv)
=> TxA2 und PGI Gegenspieler

ABER: Thrombozyten kein Zellkern, keine Nachproduktion von COX1 -> Keine TxA2 Nachproduktion
Endothel: Besitzen COX2 -> PGI Synthese + Zellkern, COX1 Regeneration, PGI Synthese
=> ASS Gabe -> PGI wirkt -> Vasodilatation und gesenkte Thrombozytenaggregation

Wirkung: Ab 30-50mg: Hemmung der Thrombozytenaggregation
Ab 0,5-5g -> Antiphlogistisch, Analgesie, Fiebersenkend
Ab 5-8g -> Intoxikation

Nebenwirkungen: Senkung PG Produktion -> Verlust Magenprotektiver Wirkung -> Magen-Darm-Beschwerden

Nebenweg COX: Lipoxygenase -> Leukotrine
Hemmung COX Weg -> Verstärkung Lipoxygenasewegg -> Erhöhte Leukotrinwerte -> Aspirinasthma

Weitere Thrombozytenaggregationshemmer: ADP Antagonisten hemmen P2Y12
Bsp: Clopidrogel -> Verringerte GPIIbIIIa Exprimation
-> Wirkdauer: Lebensdauer der Plättchen, Regeneration 7t nach Absetzen
=> 19,2% Risikoreduktion im Vergleich zu ASS
ABER: Teuer

Heparine: Hochpolymeres Glykosaminoglykan,
-> Glukosamin (Sulfatiert, acetylisiert) + Glucoronsäure / Iduronsäure (Sulfatiert)
Einteilung: Unfraktioniertes Heparin (>17 Zucker, 5-40kDa), Niedermolekulares Heparin (5-17 Zucker, 4-8kDa), Pharmakophor: Pentosaccharidsequenz
Wirkmechanismus: Verstärkung von Antithrombin III (x 1000) => Komplexbildung mit Antithrombin
>18 Zucker: Hemmung Faktor IIa + Xa, 5 bestimmte Zucker: Hemmung Faktoren Xa
Unfraktioniertes Heparin: Hemmung FIIa + Xa, Heparin ratio
Vorteil: Schnellerer Wirksamkeitseintritt (duales Prinzip)
Anwendung. 2x3/t sc, 5000-10000 iE, Akut: IV
Nachteil: HIT1: Abfall Thrombozytenzahl auf etwa 50% nach 1-2t
HIT2: AK Bildung nach ca 6t, Thromboyztenverklumpung (Antigen: Komplex aus Heparin, Plättchenfaktor 4) -> Thromboembolie
Niedermolekulares Heparin: Hemmung von FXa (<18 Zucker) -> Enoxaparin (Clexane), Daltepam (Fregmin)
Pentasachharid: Hemmung nur Xa, kein biologisches Produkt, synthetisch -> Fondaparinax (Arixtra)
Vorteil: Anwendung 1-2/t sc, Therapiedauer: 3-14t idR, 3x weniger HIT, weniger Blutungen
Nachteil: Teuer, kein duales Wirksystem
Bei Heparinvergiftung: Protamin -> Polykationisch, stark basisch, neutralisiert Heparin durch Komplexisierung
1mg -> 80-100iE Heparin
Dosistitration! (Überdosierung ebenfalls gerinnungshemmend)
 

Cumarine: Vit K Antagonisten
-> F II, VII, IX, X, Protein C+S Vit K abhängige Synthese
-> Komplexbildung mit Calcium möglich
Gerinnungsfaktoren benötigen gamma Carboxylgruppe, Vit K abhängige Reaktion der Carboxyltransferase, Vit K Regenerationskreislauf über Vit K Epixod Reduktase + Vit K Reduktase
Hemmung der Reduktasen durch Phenprocoumon + Warferin
-> Cumarine: Hemmung Vit K (Epxoxid) Reduktasen in der Leber
-> Fehlende Aktivierung / Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X
Wirkung setzt erst nach 2-3 Tagen ein
=> Heparinbridging:
1. Es dauert, bis die bereits bestehenden Faktoren abgebaut wurden
2. Zuerst bemerkbar bei Protein C + S -> Verstärkte Gerinnung
Phenprocoumeron: HWZ 7t: Marcumar, Falithron
Warfarin: HZW 2t, Commadina
CAVE: Abbau über CYP2C9 -> Medikamentenwechselwirkungen
Indikation: Prophylaxe von Thrombose + Thromboembolien, Reinfarktprophylaxe
Nebenwirkungen: Überdosierung -> Blutungen (Hohlorgane, Subkutan, Wundblutung) + hämarrhogische Hautnekrosen
Antidot bei Überdosierung: Vit K (Konakion)
Pharmakokinetik: Ausreichende - Vollständige Enterale Resorption
=> Cumarine -> Orale Gabe!
Therapiekontrolle nach Quick / INR

Direkte Thrombininhibitoren: Hirudin: Stärkste Form, Gabe bei HIT, aus Blutegel
+ Lepirudin, Desirudin, Bivalirudin, Angatrobin -> Parentale Gabe
Dabigatran (Pradasa) -> Oral verfügbar (ungeladen und lipophil)
-> Bindet aktives Zentrum von Thrombin (Auch Fibringebundenes) -> Hemmt es
Gut Steuerbar, schneller Wirkeintritt, kurze HWZ, schnelles Nachlassen, schnelles Erreichen cMax
-> Keine Lebensmittelwechselwirkungen, kaum CYP bedingte Medikamentenwechselwirkungen
-> Todesfälle assoziiert?
-> Reversible, kompetetive Thrombinhemmung
-> Verhindert Fibrinogen -> Fibrin
Verhindert Thrombinassoziierte Thrombozytenaggregation

Nebenwirkungen: Blutungen, Anämien

Monozyten / Makrophagen:
Prozessaktivierung durch Stimulation bestimmter Rezeptoren (CR1 durch Komplementfaktor C3b), PRR (+Mannose + Scavengerrezeptor), FC Rezeptor
-> Energieverbrauch, Umstrukturierung Zytoskelett, Membranausstülpung, Phagozytose
-> Evtl zusätzliches T Helfer Zell Signal -> Phagosom fusioniert mit Lysosom zu Phagolysosom -> Zersetzung Pathogen durch ROS, NO, pH + Enzyme
Zytokinfreisetzung: IL1, 6, 8, 10, 12, TNF alpha, INF alpha, INF gamma
Antigenpräsentation über MHCII

Natürliche Killerzellen: Zerstörung krankhaft veränderter körpereigener Zellen va bei Virenbefall / Entartung
KIR-MHCI / KAR Interaktionen
KIR: Killer inhibitory Receptor -> Bindet MHC I der Zellen, inhibiert Apoptoseinduktion
Virusbefallene Zelle -> Runterregulation von MHCI -> Verringerte Inhibitation
KAR: Killer activating Receptor
-> Bindet bestimmte Liganden auf infizierten Zellen / Tumorzellen
-> Initiiert Apoptosesignal
-> Zellstress -> MHC Verlust -> AKtivierung NK Zellen
=> Freisetzung von Granula: Perforine und Granzyme, evtl FAS => Apoptose

Mastzelle: Wundheilung, Pathogenabwehr, Allergien, Parasiten
=> Freisetzung präformierter Granula, reagieren am schnellsten auf pathologische Veränderungen
Ausschüttung von Histamin, Proteoglykanen, Serinprotasen, Leuktrine, Cytokine
Histamin: Vasodilatation, Endothel durchlässig
Zytokine ua TNF alpha, IL 3, 4, GM-CSF (Stimuliert Myeloische Vorläufer, erhöht Superoxidasenproduktion, erhööht Antikörpervermittelte Zytotoxizität)

Granulozyten: Phagozytose, IL8, Auswurf NETS (Neutrophil Extracellular Traps)
Neutrophile: Phagozytose, NETS, Zytokine
Eosinophile: Phagozytose, Parasitenabwehr (Anlagerung + Sezernierung Zytotoxischer Stoffe)
Basophile: Im Blut, Parasitenabwehr, unspezifischer, Granulozytenausschüttung

Dendritische Zelle: Phagozytose von Pathogenen, Antigenrepräsentation (Cross Präsentation, MHCI + II) T Zell Aktivierende Zytokine IL6 +12
=> Initiierung der spezifischen Immunantwort, Bindeglied
-> Phagozytose Pathogen -> Präsentation MHCI + II -> Zellmigration zum Lymphknoten -> Antigenpräsentation an T Zone -> Aktivierung adaptives Immunsystem
In jedem Gewebe anders, Haut zB Langhansche Zellen
Kontinuierliche Aufnahme kleinerer EZM Bestandteile (Pinozytose)

Spezfische Rezeptoren, Reifung, Positive + Negative Selektion

Spezfische Rezeptoren: Rezeptor wird bei der Reifung durch somatische Rekombination von V, J + C Abschnitten zufällig zusammengewürfelt (RAK)
-> Irreversible Veränderung des Erbgutes + Mutationen
=> Jede Zelle des spezifischen Immunsystems besitzt einen speziellen Zellspezifischen Rezeptor, jede Zelle jedoch nur eine Art!
Möglcihkeiten für Rezeptoren: 10^7-10^11?
T Zell Rezeptor: Alpha und Beta Kette, TZR
=> Erkennung kleiner linearer Peptide, APC Kontakt
B Zell Rezeptor: Schwere und Leichte Kette, Antikörper (Sekretorisch / Membranständig als BZR)
=> Erkennung komplexer Strukturen und Makromoleküle, va Proteine und KH
=> Variable Region, hohe Spezifität, Erkennung einer einzigen bestimmten Struktur (Wirklich Einzige?)

Reifung: Differenzierung der Immunzellen zu Zellen, die spezifische Rezeptoren für ein Antigen besitzen
B Zelle: Reifung im Knochenmark: Rezeptorentstehung
Später: Klassenswitch, Gedächtniszelle etc..., Plasmazelle
T Zelle Im Thymus, Bildung TZR

Positive und negative Selektion:
B Zellen: Negative Selektion von B Zellen, die körpereigene Strukturen erkennen (Nicht so präzise)

T Zellen: Funktionalität des TZR, Erkennung MHC an sich
(Funktionalität beeinträchtigbar durch hohe Mutationsrate, Leserastermutationen)
-> Aussortieren zu starke und zu schwache Erkennung durch Thymusepithelzellen
+ CD8+/CD4+ Zellen, Verlust eines der beiden Proteine, einfach postive Zellen
Negative Selektion: Erkennung von körpereigenen Antigenen die durch dendritische Zellen präsentiert werden -> Selektion
=> Nur 1 % der im Thymus gereiften Zellen gelangen Immunkompetent ins Blut, Rest Apoptose
=> Zentrale Selbsttoleranz, Naive T Zellen

Stimulation durch Toll Like Rezeptoren TLR, Antigenpräsentation durch dendritische Zellen

Pathogene besitzen PAMPs, hochkonservierte Strukturen
Das angeborene IS erkennt diese PAMPs mit PRRs, Pattern Recognition Receptors, ua auch den Toll Like Rezeptor
PRR -> Bindung Antigen -> Homodimerisierung / Heterodimerisierung je nach Co Protein -> Konfirmationsänderung
Bindung Pathogen -> Initiierung Signalkaskade -> Phagozytse + Ausschüttung Zytokine
-> Zerlegung des Pathogens -> Präsentation auf MHCI / II

=> Induzierte Signalkaskade des TLR ~ Lage
=> Unterschiedliche Outputs: NFkB / IRF => Unterschiedliche Zytokinausschüttungen -> Entzündungsreaktion

APC / Dendritische Zelle tritt in Lymphgefäß ein -> Migration zum Lymphknoten -> Antigenpräsentation an der T Zone
CD4+ Zelle erkennt Pathogen an MHC II Rezeptor über passenden TZR -> AKtivierung CD8 Zellen mit passendem MHCI Rezeptor + Aktivierung passender B LZ

Apoptose der Effektorzellen, regulatorische Zellen

Regulatorische T Zellen und Inhibitorische Dendritische Zellen -> Ausschüttung Zytokine
=> Apoptose von CD4+/CD8+ T Zellen, Antigenelimination
Überleben weniger Gedächtniszellen

CTLA4: Erhöhte Exprimation auf aktivierten T Zellen -> Runterregulation, verhindert überschießende Immunreaktion
-> Regulation durch bestimmte Liganden auf Antigenpräsentierende Zellen zB CD80/CD86
-> Inhibierende Zytokinproduktion TGFbeta und IDO

+ Fehlende Stimulation durch Antigene -> Ausbleibende Stimulation zur Proliferation

Hinweis: Nachschlagen Immunbuch bitte

-> Fehlende Stimulation => Tod durch Vernachlässigung
Klonare Kontraktion: Brudermord der CD8 TZ (Hohe Expansion, hohe Wahrscheinlichkeit aufeinanderzutreffen, FAS/FASL Interkation)
=> Homöostase konstante Lymphozytenkonzentration
Abschaltung Zytokinproduktion
Gegenseitige Neutralisierung TH1 + TH2
Suppressormechanismen:
Hochregulation von CDA4 nach einigen Tagen auf CD4 TZ => Inhibitorische Wirkung, hemmt Proliferation und Zytokinproduktion
Negative Feedback Schleife

Eppstein-Barr-Virus-Infektion
Synonyme: Pfeifersches Drüsenfieber, infektiöse Mononucleose, Glandular Fever, Kusskrankheit
Herpesvirus HHV 4
-> Chronisch perstistierende / latente Infektion mit (sub)klinischen Reaktivierungen
Symptome: Angina tonsillaris / Tonsillitis, vergrößerte Halslymphknoten, Hepatosplenomegalie, hohes Fieber, schweres Krankheitsgefühl / Fatigue

Diagnose: Späte EBV Erstinfektion:
Blutbild: Isolierte Erhöhung von Lymphozyten (52%) und Monozyten (18%) -> Erhöhung Leukozyten mit einem Kern -> Infektiöse Mononucleose
Leberenzyme: GOT, LDH, GPT, Anstieg CD8+ Zellen,
Serologie: 1. Woche nach Infektion:
Anti EBV VCA IgM Positiv (VCA = Oberflächenprotein des VIrus)
+ PCR EBV DNA 12500 Kopien / µl Blut
4. Woche: Anti EBV VCA IgG Positiv
Anti EBV EBNA IgG positiv (DNA des Virus)
IgM und PCR negativ
=> Zeitliche Eingrenzung der Infektion
IgM: 5-20 t nach Erstinfektion
IgG VCA ab ca 2 Wochen
IgG EBNA: Ab ca 1-2 Monate nachweisbar

Immunkompetente: Primärinfektion meist sehr früh, milde Symptome
Späte Primärinfektion: 5% infizierte Mononucleose
Nach Primärinfektion >99% aller Erwachsenen latent infiziert
Lebenslange VIruslatenz, produktive / lytische Replikation im Rachenepithel
In B Zellen: Komplettes Virusgenom als nichtintegriertes, inaktives, zirkuläres Episom im Kern
Meist nicht nachweisbar im Blut, seltene Komplikationen
Latente vs Lytische Replikation im Wechsel
<1% der Zeit lytische Replikation: lineare DNA, Replikation des Virus
Latenter Zyklus: Zirkuläre DNA: Latenz I: Keine Replikation, Latenz II: Marginale Replikataion von EBV infizierten B Zellen, Latenz III: Starke Replikation
-> T Zellen + Antikörper kontrollieren das Virus -> Verhindern Eindringen in Zellen + Proliferation

Immundefekte / Supprimierte: Genetisch: T Zell Defekte: X Linked (XLP), MAGAT
Lytische EBV REaktivierung in B Zellen nach Organstransplantation unter Immunsuppressiver Therapie
Symptome: Wie Primärinfektion + Maligne Lymphome
Zusätzlich evtl: Appetittlosigkeit, Kopf, Muskel und Bauchschmerzen, Ausschlag, Depression, Stimmungsschwankungen, Schüttelfrost, Schwindel / Orientierungsstörungen, trockener Husten, Übelkeit, Nachtschweiß
Diagnose: Serum nicht hilfreich (wie bei "gesunden")
-> PCR Nachweis möglich -> Da Lytisch Aktiv, Freisetzung Virus ins Blut
-> EBV Induziertes Chronic Fatigue Syndrom
Fatigue und Leitsymptome, neurokognitive Symptome > 6 Monate

Viruslatenz: "Verstecken" des Viruses in Zellen
Ebbstein Barr -> Genominfiltration in B Zellen, inaktiv, keine Replikation -> Keine Immunreaktion
=> Virus muss nicht inaktiv sein, kann auch noch Proteine synthetisieren und sich vorbereiten, wird aber vom IS nicht erkannt
=> Genom liegt in diesem Fall zirkulär vor, Mimikry, Synthese von bestimmten wenigen Proteinen
Siehe Wikiblog oder Lies es nach
Latenz I: Keine Replikation
Latenz II: Gerine Replikation
Latenz III: Aktivierung von Onkogenen in B Zellen führt zu einer Proliferation der B Zellen, Genomreplikation inklusive des Virus

Immunabwehr: Eliminieren des Virus / der Befallenen Zellen durch das Immunsystem und Antikörpern
Primäre / Sekundäre Infektion, chronisch persistierende / latente Infektion mit (sub)klinischen Reaktivierungen
Erster Peak hoch, jede weitere Peaks bei Auftreten Lytischer Zyklen deutlich kleiner

Tumorentstehung: PTLD: Post Transplant lymphoproliferatic disease
-> B Zell Vermehrung -> Unkontrolliert -> B Zell Lymphom
Weitere assoziierte Tumore: Nasopharyngeal-CA, Burkitt Lymphom, M. Hodgkin
B Zell Proliferation ua aufgrund der Onkogene des Virusses -> Hohe Replikationsrate -> Hohe Mutationsrate -> Lymphom

T Z Rezeptoren: Antigenerkennende Strukturen
T Zellen: Alle T Zellen sind CD3+, je nach Funktion zusätzlich CD8 / CD4 +
Zwei Arten von T Zell Rezeptoren: Alpha/Beta + Gamma/Delta => Heterodimer

alpha-beta:Verteilung im Vollblut 95%, 60% CD4+, 30% CD8+, <1% CD4/8-, <1% CD4/8+, Variabilität groß, Antigenerkennung von Peptiden + MHCI (CD8) + MHCII (CD4)
gamma-delta: Verteilung im Vollblut: 5%, <1% CD4+, 25%CD8+, 70% CD4/8-, <1% CD4/8+, Variabilität klein, AG Erkennung unbekannt / Kohlenhydrate
=> Regulatorische Interleukine + Zytotoxische Wirkung

T-Zell-Rezeptor gestützt durch diverse (2?) CD3 Rezeptoren + einer Zeta-Ketten UE => ITAMs -> Signalkaskade
CD4 / CD8 als Helfermoleküle bei der Antigenerkennung
CD4 erkennt MHCII -> MHCII-CD4 Komplex
CD8 erkennt MHCI -> MHCI Komplex

MHCI: In allen Zellen mit Zellkern exprimiert, einschliesslich Thrombozyten
=> Synthese an ER Membran, gebunden an Helferproteinen, Proteasom im Cytosol zerlegt zu gewissem Prozentsatz jedes Protein der Zelle in kleine Peptide
Peptide gelangen über TAP in das ER Lumen
Binden ~ Affinität zu MHC I
-> Bindung -> Dissoziation Helfermoleküle -> Vesikulärer Transport an der Zellmembran -> Antigenpräsentation
=> Erkennung durch CD8+ T Zellen
Bei Erkennung Nicht Körpereigener Strukturen -> Induktion Apoptose der Zielzelle
 

MHCII: Exprimiert in allen Antigen Presenting Cells, ua. Dendritische Zellen, Makrophagen / Monozyten, B Zellen ~ Zytokinmileu
Synthese ER -> Vesikel -> Endosom, gebunden an Helferproteinen
-> Phyagoyzytose/ Pinozytose von Antigenen / Pathogenen -> Fusion Lysosom -> Lysosomale Degradation zu kleine Peptidstrukturen
-> Fusion mit Endosom -> Peptide binden MHCII ~ Affinität -> Vesikeltransport an Zellmembran
=> Antigenpräsentation in T Zone der Lymphknoten (ua) -> Bindung CD4+ T Zellen -> Aktivierung
-> Signalkaskade -> Ausschüttung Zytokine, Aktivierung Adaptives Immunsystem

Aufbau:
CD3: Eta und Gamma UE mit ITAM und Membrandurchspannende Region
TZR: Alpha + Beta UE, Membranspannende Domäne, Antigenpeptiderkennende, Variable Struktur
CD4: D1-4 Sektionen, Membranspannende Domäne
CD8: Alpha und Beta UE, Membranspannende Domäne jeweils
MHC1: alpha1+2 Domänen bilden Antigenpräsentierende Furche, alpha 3 Membransspannende Domäne + Staibilisert durch beta 2 Mikroglobulin
=> Bindung beta 2 Mikroglobulin inuduziert Transport an Zellmembran
MHC2: Zwei UE, alpha + beta, alpha + beta1 Bilden Antigenpräsentierende Furche, alpha/beta2 jeweils Membranspannende Domäne
Heterdomere / Monomere...

TZR - CD3 Komplex + CD4 -> Ligandbindung -> Konfirmationsänderung -> ITAM, bestimmte Domänen gelangen nach außen -> Phosphorylierung
CD45 -> Proteinphosphatase CD45 aktiviert Proteinkinasen Lck und Fyn
-> Dephosphoryliertes Lck und Fys clustern an ITAM P, Aktivieren sich dadurch
Zap 70 -> Fyn/Lck phosphorylieren ITAMs, wordurch ZAP70 bindet und aktiviert wird
-> Kinase Zap 70 + Fyn aktivieren Ras + PLC
-> Synthese DAP und IP3
-> DAG aktiviert Proteinkinase C
-> Aktivierung Transkriptionsfaktor NFkB
/ -> Anstieg Calcium -> Aktivierung Phosphatase Calcineurin -> Aktivierung Transkriptionsfaktor NFAT
/ -> Aktives G Protein RAS -> Anstieg Proteinkinasen -> Aktiver Transkriptionsfaktor AP1
=> Transkriptionsfaktoren aktivieren spezifische Gene => Proliferation und Differenzierung

CD8 Zellen:
Apoptosesignal an Zielzelle:
FAS Signalweg -> Caspasen -> Apoptoseeinleitung
Perforine: Porenproteine, Polymerisierung und bilden Pore in Zielzelle -> Zelle läuft aus, Osmotische Zelllyse
Granzyme: Serinproteasen, penetrieren Zellmembran + vermitteln Apoptose, Abbau Proteine

B Zellen: Antigen -> Clusterung BZR -> Phosphorylierung ITAMs durch Blk (B LZ Kinase) -> Fyn / Lyn -> Bindung Syk Kinasen -> Phospholipase C + G Protein Ras + Raf
=> Veränderte Genexpression, Umstrukturierung Cytoskelett

Für eine detailliertere Darstellung empfehle ich die unten angegebenen Seiten aus "Grundwissen Immunologie" von Christine Schütt. Das ist in der Onlinebibliothek als Ebook hinterlegt.

 Virus -> Penetration Zellmembran, Eindringen in Zielzelle
-> Proteinbiosynthese von viralen Proteinen -> Proteasom zerlegt zufällig einige davon -> Transport über TAP ins ER -> Bindung MHCI -> Bindung Mikroglobulin beta und Transport an die Zellmembran

CD8+ der zytoxischen T Zelle erkennt MHC1, der TZR erkennt das präsentierte virale Antigen

Viral infizierte Zelle reguliert MHC1 runter, bestimmte Signalproteine werden exprimiert
-> NK Zelle erkennt mit KAR die Signalproteine, keine Inhibierung durch KIR (Kein MHCI)
=> Ausschüttung FAS, Perforine + Granzyme

Perforine: Porenproteine, gespeichert in Granula von Tzyt + NK Zellen -> Freisetzung nach Extrazellulär -> Polymerisation + bilden Pore in Membran
Granzyme: Serinproteasen (gespeichert in Granula in Tzyt + NKZ), Freisetzung nach Extrazellulär, Penetration der Zellmembran + vermitteln Apoptose
Fas Signalweg: FasL bindet Fas der Zielzelle -> Dimerisierung -> Adapterbindung -> Aktivierung Caspase 8
-> Aktivierung Caspase 3 -> Spaltung CAD / ICAD -> Abbau DNA + Proteine

TH1 Zellen: Durch stimulation von APC => Proinflammatorisch und Zytotoxische Aktivität, ua INFGamma, verstärkt Aktivität/ Zytotoxizität von Tzyt und NK Zellen
Induziert bei passenden B Zellen (Bindung über MHCII) Klassenswitch zu IgG
Expression CD40L als aktivierendes Signal

TH2: Zellen: Antiparasitär, stimulation durch APC vorallem bei Parasiten
IL4: Humorale Abwehr, Induziert Klassenswitch zu IgE -> Mastzellenstimulation + Eosinophile GZ

THreg: Bei unvollständiger Stimulation durch APC: Sekretion IL10 + TGF beta => Immunsuppressiv
=> Keine Differenzierung zu TH1/2
+ Klassenswitch zu IgA

Immunglobuloine können in zwei Formen synthetisiert werden:
Membrangebunden: Frühe Form (Knochenmark), B Zellentwicklung
Sezerniert: Späte Form (Plasmazelle), Humorale Antwort

DNA: L VDJ Cµ1-4 SC pAsSignal MC pAmSignal
SC: Sekretionssequenz
MC: Membranbindungssequenz

-> Alternativer Transkriptionsstopp: Poly As oder Poly Am
-> Transkriptionsstopp bei Poly As => Keine MC Sequenz -> Antikörper wird sezerniert
Transkriptionsstopp bei pAm => RNA enthält beide Sequenzen
=> Alternatives Splicing nötig
Alternatives Splicing: Ausschneiden SC/ MC
Beide Prozesse ~ Signalmolekülen, Regulation, Stummschalten

MC: Membranspannende Domäne am FC Teil, die bei SC Sequenz fehlt

=> Reversibel

Zellulär: Zell Zell Kontakte
Angeboren: Makrophagen / Monozyten, Dendritische Zellen, Neutrophile, NK, Granulozyten, Mastzellen
Adaptiv: T Zellen, va. CD8+
Humoral:
Angeboren: Serumproteine, Zytokine, Komplementsystem, Akute Phase Proteine (ua CRP), Lysozyme
Adaptiv: B Zellen / Plasmazellen, Antiköper, Zytokine

Mirkobe -> Responding LZ -> Effektormechanismen -> Transferred by -> Funktion
Humoral: Extrazelluläre Mikrobe -> BLZ -> Sekretorische AK -> Serum -> Blocking Infection, Elemination extracellular microbes
Zellulär: Phagozytose > Unterstützt durch ThelZ -> Regulation Rezeptor + Zytokine -> Aktiviert Makrophagen zum Abtöten von Mikroben
Intrazelluläre Mikroben (zb Viren) -> Cytotoxische B Zelle -> TZR -> Töten Infizierter Zellen, Eliminierung Infektionsreservoir

Verbindung der Systeme:
Makrophagen -> Zytokine -> Hepatozyt -> Akute Phase Proteine + Komplement
B LZ -> Plasmazelle -> AK

PAMPs: Hochkonservierte Muster, die dich auf Pathogenen erhalten haben (Lebensnotwenig)
PRR: Pattern Recognition Rezeptoren des angeborenen IS
+ Scavanger Rezeptoren (CLRs)
-> Erkennung Mikrobieller Strukturen + Einleitung Phagozytose / Internalisierung der Strukturen

Signalübertragende PRRs (TLR, NLR, RLR) + leiten Entzündungsreaktion ein + Erkennung körperfremder Strukturen

Toll Pathway: TLR1, 2, 4, 5, 6, 1o -> Zelloberfläche
TLR 3, 7, 8, 9 Endosomen, Erkennung va Nukleinsäuren
Cytoplasma: RLRs + NLRs

Virenbefall: GP: TLR2/4, DNA: TLR9 + NLR NALP3, RNA: TLR3, 7/8, RL RI6I/MDAS, NLR: NALP3
Grammpositive Bakterien: DNA Wie Virus, LTA + LP über TLR2, PG zusätzlich über NOD2, NALP1/3
Grammnegative Bakterien: DNA + PG wie oben, Porin über TLR2, LPS über TLR4, Flagellon über TLR5 + IPAD
Fungi durch TLR2+4 (Zymosam, Mannan, beta Glykan), Protozea über TLR9 (DNA), 2/4 (GPI Anker)

-> NFkB / IRF Signalweg ~ Adapterprotein
LPS -> TLR4 -> NFkB va bei Bakterien
=> NFkB vorallem bei Zellmembranständigen Rezeptoren wie TLR1/2, Triacyllipopeptide, TLR 2/6 Diacyllipopeptide + TLR 5, 4 Flagellin
-> Signalkaskad: Nemo, IKR -> Trennung NFkB und Inhibitor
-> Freisetzung NFkB -> Transkriptionsfaktor
=> Freisetzung IL1, IL6, CXCL8 (IL8), IL12 + TNF alpha durch Makrophagen / Dendritische Zellen
Wirkt auf Leber -> Akute Phase Proteine + Adaptives IS -> Immunreaktion

Virusbefall: Erkennung va. cytosolisch oder TLR 3,7,8,9
-> Signalkaskade -> Typ I Interferon
-> Freisetzunh -> Bindet in Nachbarschaft an Rezeptoren -> Signalkaskade -> Exprimierung über 300 GEne -> Effektormoleküle, Schutz vor virale Infektion, Antivirale Proteine (RNAsen, Proteasen)

IL1 Bildung: Inflammasom
NFkB als notwendiges Kriterium, nicht hinreichend! NFkB -> Pro IL 1 beta

Zellstress -> Inflammationskomplex -> Caspase 1 -> Aktivierung von IL1beta

IL1 als Schlüsselmolekül der Entzündungsreaktion
-> Endogenes Pyrogen, Fieberinduktion, metabolische, physiologische, inflammatorische und hämatologische + Immunologische Relevanz
=> Ausschüttung regulatiert durch Inflammasom!

Ausnahme: Monozyt mit konstitutiv aktivierter Caspase 1 + andere Enzyme, die IL 1 aktivieren können

IL6 Makrophagen/ DC -> Leber/ Adaptives IS, Aktiviert Responce + APP
IL8 (CXCL8) MZ/DC -> Phagozyten -> Chemokin für Neutrophile
IL12: MZ/DC -> Naive T Zell -> TH1 Stimulator, Inflammatorisch, Zytokinproduktion
TNFalpha: MZ/DC -> Gefäßendothel -> Rezetormolekülexpression (Selektine, Öffnung Zell Zell Kontakte, )

Phagozytose auslösende Rezeptoren:
Scavenger Rezeptoren -> Phagozytose extrazellulärer Pathogene / Oberflächenveränderte Körperzellen, Erkennung negativ geladener Moleküle -> Kein weiteres Informationssignal an die Zelle (Unlimitierte Phagozytose)
Verdauung benötigt zweites Signal zB durch NK (IL12 Makrophage -> INF gamma der NK -> Verschmelzung Phagosom + Lysosom)

Lektinrezeptoren ua Mannoserezeptoren:
Lektinrezeptoren binden unterschiedliche Pathogene, Calciumabhängige Erkennung von typischen Zuckerbestandteilen, zB Mannoserezeptor der Makrophagen, ebenfalls unimitierte Phagozytose

Rezeptoren + Intrazellulärer SIgnalkaskade:
TLR mit extrazellulären Domänen, Bindung PAMPs -> Dimerisierung -> Intrazelluläre TIR Domäne -> Signalkaskade ~ Rezeptor

NOD Like Rezeptoren: Zytoplasmatische Proteine, Erkennung unterschiedliche bakterielle Komponenten -> Signalkaskade -> NFkB
RiG Like Rezeptoren: Intrazelluläre Proteine -> NFkB

FC Rezeptoren: Binden Immunglobuline der verschiedenen Klassen mit unterschiedlicher Affinität ~ FC Rezeptorklasse
(zB FCeta der Mastzellen + Basophilen vorallem IgE)

NFkB -> Immunantwort (Zytokine), Zellproliferation, Zelltod

(Makrophagen, Granulozyten oder NK Zellen)

Monozyten / Makrophagen, Dendritische Zellen, Granulozyten: Neutrophile, Eosinophile, Basophile
Mastzellen, NK Zellen

Komplementsystem: Aus mehr als 20 verschiedenen im Blutplasma gelösten / zellgebundenen Proteine
-> Proteolytische Spaltungen
-> Komplementieren die Wirkung von Antikörpern
-> Aktivierung unterliegt strikter Regulation (Schutz vor Zellzerstörenden Eigenschaften)

Primärer Nutzen: Abwehr vor Mikroorganismen: Opsonierung, Inflammation, Zelllyse / Porenbildung

Opsonierung: Aktivierte Komplementproteine -> Kovalente Bindung an Pathogenoberflächen -> Erleichterte Phagozytose
Chemoattraktoren: Kleiner C Fragmente, Anlocken von Phagozyten
Porenbildung: Durch Ausbildung MAC Komplex -> Direkte Zerstörung von Pathogenen

Aktivierung: Alternativ, Klassisch, über Lektin

Erkennung
Klassischer Weg: Antigen / Antikörperkomplexe auf Pathogenoberflächen -> C1q, r, s, C4, C2 -> C3 Konvertase
MB Lektin Weg: membranbindendes Lektin bindet Mannose auf Pathogenoberfläche (Lektin als Akute Phase Protein) -> MBL, MASP1/2, C4, C2 -> C3 Konvertase
Alternativer Weg: Pathogenoberfläche -> C3, B, D -> Alternative C3 Konertase
Regulalation + Wirkung:
C4a, C3a, C5a: Entzündungsvermittelnde Peptide, Anlocken von Phagozyten (Anaphylatoxine)
C3b: Bindet an Komplementrezeptoren auf Phagozyten -> Opsonierung von Pathogenen und Entfernung von Immunkomlexen
Terminale Komplementkaskade C5b, C6,7,8, -> Membranangreifender Komplex -> Lyse bestimmter Pathogene + Zellen

=> Wichtiges Bindeglied zwischen Angeborenen und Adaptiver Immunabwehr
C3b: Anlagerung an Zielzelle: Opsonierung
Bei fehlender Oberfläche: Inaktivierung
Bindung an C3 Konvertase -> C5 Konvertase

C5b: Bildung MAC, Porenbildung, Zelllyse, Osmotische Lyse

Weitere Aktivitäten: Erhöhte Gefäßdurchlässigkeit, Glatte Muskelkontraktion, Mastzelldegranulation, Platzierung von Komplexen in Keimzentren, Osponierung -> Phagozytose, Neutrophilenaktivierung + Chemotaxis, Bakteriolyse + Lyse Körperfremder Zellen

kindlicher Thymus: Bindegewebeskapsel + Einstülpungen Septen, Rinde, Mark
Grundgerüst: Epithelzellen + Thyrozyten -> Lymphatoepitheliales Organ
Besonderheit: Ammenzellen + Proteine, Blut Thymus Schranke, Thymozytenreifung: Thymosin, Thymopoetin, Thymektin + Hasallsche Körperchen
Atersveränderung: Rinde + Mark nehmen ab, Fettgewebe nimmt zu, Thyrozytendifferenzierung durch Androgene, Östrogene, Glukokortikoide (Stress) -> Abbau
Wachstumshormone wirken dagegen Aufbauend
Blutgefäße vorallem im BG

Lymphknoten:
Kapsel, Randsinus, Rinde, Mark, Hilium
Lymphknoten + Lymphfollikel + Keimzentren
Blutgefäße, Leukozyten, Makrophagen, Plasmazellen, Mastzellen, Dendritische Zellen / APC
Besonderheit: Randsinus enthält Lymphe (Antigenpräsentation) -> Durchfließen LK -> Marksinus + Markstränge -> Lymphgefäß
Anatomische Besonderheiten: Retikuläres BG, Hochendotheliale Venolen -> Hohe Fluktation der Immunzellen möglich
Straffes BG außen vom LK, Lymphfollikel nur in der Rinde (vgl Milz: Überall)
T Zellen subcortikal / T Region (Randbereich unterhalb der Rinde, Para cortical)
Trabekel (BG, Randsinus)
Lymphgefäße, Kapillare
 

Milz: Kapsel ohne Randsinus, Rote Pulpa, Trabekel, Periaterielle Lymphscheide, Milzknoten (Follikel) + Zentralaterien
Sinus enthält Blut
Rote Pulpa: Milzsinus + Erythrozyten
Weiße Pulpa: Leukozyten: Pulpastränge: retikuläre Fibroblasten, Fasern / Plasmazellen, Makrophagen
Blutgefäße: Milzaterie, Trabekelaterie, Zentralaterie mit periaterieller Lymphscheide, Pinselaterien mit diskontinuierlichem Epithel
PALS -> Marginalzone (T / BLZ, Makrophagen, Blutgefäße, Eintritt in Lymphe in weiße Pulpa) => Rote Pula
Morphologisch keine Differenzierung B / TLZ
TLZ in Trabekel, B Zellen in Follikel -> Ständige Bewegung
Aterie -> PALS -> Follikel (Milzknoten)
vgl LK: Follikel überall, Ebenso: Retikuläres lymphatisches Organ, hochendotheliale Venolen, Milzkapsel: Muskulös

Tonsillen: Lymphatischer Rachenring nach Waldeyer
Tonsillae palatinae (Gaumenmandel), pharyngea (Rachen), lingualis (Zunge), tubariae (Tubenmandel, Ohrtrompete)
Palatina: Tiefe Krypten, Mehrschichtig unverhorntes Plattenepithel, dichte Skelettmuskulatur des Gaumenbogens, Bindegewebskapsel, Lymphfollikel im BG (Lamina Propria), Relativ wenig muköse Drüsen (vgl zu lingualis)
Lingualis: flachere Krypten, Mehrschichtig unverhorntes Plattenepithel, viele muköse Drüsen des Zungengrundes, Feine Skelettmuskelfasern der Zunge, Bindegewebsschale, Drüsen fast so dicht wie Fettgewebe
Pharyngealis: Keine Krypten, Oberflächenvergrößerung durch Faltung, Mehrreihiges Flimmerepithel, Inselartig mehrschichtiges Plattenepithel, Becherzellen

MALT: Ileum: Follikel in der Lamina Propria, Domepithel ohne Zotten + Becherzellen, Endothel mit Micherzellen, Mikrovilli + Enterozyten
Spezialisierte Endothelzellen (M Zellen) der Mikrovilli

Thymus: Endothel -> Vermindertes Eindringen von Fremdantigenen -> Selektion
Ammenzellen: Selektion, Präsentation aller körpereigener Proteine, T Zell Reifung
Thymusaufbau: Mark / Rand -> T Zell Selektion + Reifung
Blut Thymus Schranke: Vermindertes Eindringen von Fremdantigenen
Hohe Interaktion mit Thymusendothelzellen -> T Zell Reifung

Lymphknoten: Randsinus -> Marksinus
-> Verbindung Lymphgefäße, Druchfluss durch Lymphflüssigkeit
-> Kontakt T Zellen und APC
Ermöglicht APC Zugang zu adaptives IS
Hochendotheliale Venolen: Hohe Fluktation der Immunzellen
Immunfunktion: Lymphknoten: APC -> T Zone
-> Aktivierung T Zelle -> Aktivierung B Zelle (Follikel)
Filterfunktion: Makrophagen sammeln sich im Mark, teilweise mit nicht abbaubaren Stoffen (Tattoofarbe)
-> Filterfunktion der Lymphe, Erkennung Pathogene in der Lymphe

Milz: Trabekel, PALPs: Filterfunktion des Blutes (Auf Pathogene), Immunreaktion im Blut, Erkennung Pathogene im Blut, schnelle Reaktion
Rote Pulpa: Filterfunktion Erythrozyten (entsprechendes Milz LZ)
Sinus der Venen mit diskontinuierlichemm Epithel

Tonsillen: Erstkontakt mit Pathogenen -> Tiefe Krypten, Antigenaufnahme, Zugang APC -> Vorbereitung IS
+ Sekretion von Sekreten, IgA
Flimmerepithel: Transport von Antigenen, Schutz=> Schutz bei Eindringsstellen von Pathogenen

MALT: Immunreaktion auf Schleimhäuten, Antigentransport + Erkennung, Toleranz
M Zellen, Follikel...

Evtl:
Primäre vs sekundäre lymphatische Organe
=> Retikulär, Hohe Fluktation, Kapillaren, BG Kapsel
Follikel nur in sekundär lymphatischen Organen
Rinde / Mark
Septen / Krypten / Trabekel

Ultrastruktur der Milz: Diskontinierliches Epithel

Masern: 10-15 Tage Inkubationszeit
ca. 3 Tage Initialphase, Konjunktivitis, Rhinitis, Fieber um 40°C, ca. 5 Tage Exanthem
Komplikationen: Pneumonie 10%, Meningoenzephalitis 0,1%, SSPE 0,1-0,01%

Beispiele Immunologisches Gedächtnis:
Impfeinführung Anfang der 60er Jahre -> Fast vollständiger Rückgang der Infektion in 5 Jahren bis spätestens um die 80er Jahre und damit einhergehend ein Rückgang der Komplikationen
Studien Faroerer Inseln -> Vermehrte Masernepidemien => Nach durchgemachter Krankheit auch nach 90 Jahren eine Immunität noch vorhanden

=> Das Adaptive Immunsystem bildet das Immunologische Gedächtnis
Erreger dringt in Körper ein -> Initiierung spezifische Immunantwort am Lymphknoten
APC: MHCI stimuliert Tzyt Zellen, MHCII Stimuliert Thel Zellen -> Stimulation Tzyt über IL2 und naive B Zellen über MHCII Rezeptor der B Zellen, CD40L und CD40
=> Primäre B Zell Antwort: Stimulation naive B Zelle -> Klonare Expansion/ Proliferation, Somatische Hypermutation, Klassenswitch => Aktivierte B Zelle
=> Differenzierung zu Plasmazellen und kleiner Prozentsatz jeder B Zell Art (IgM, IgG, IgA…) differenziert zur Gedächtniszelle

Booster Effekt: Mehrmalige Antigenexposition über Zeit =>  Verstärkung Klassenwechsel und somatische Hypermutationen => Hohere Affinität + höhere Konzentration der IgG Antikörper

Sekundäre B Zell Antwort: B Gedächtniszellen differenzieren zu aktiven Plasmazellen (IgM, IgA, va. IgG) + gewisser Prozentsatz proliferiert zum Erhalt der Gedächtniszellen

Wo sind die Zellen?
Langlebige Plasmazellen sitzen im Knochenmark, B Gedächtniszellen in sekundär lymphatischen Organen wie Lymphknoten / Milz

T Zellen: Stimulation -> Starke Proliferation, Klonare Expansion
Ende der Viralen Antwort: Kolonie geht in Apoptose, Erhalt weniger Gedächtniszellen jeder T Zell Art (CD8, CD4…)
Primäre T Zell Antwort: Erkennung Antigen auf MHC durch naive T Zelle -> Aktivierte T Zelle -> Effektor T Zelle
=> 1000fache Proliferation, ca 1% differenziert zu Gedächtniszellen (Naive + Aktiviert T Zellen)
Sekundäre Antwort: Effektorzellen und Gedächtniszellen differenzieren zu aktivierte T Zellen

Gedächtnis T Zellen:
Zentrale Gedächtnis T Zellen: CD45RA-, CCR7+
=> Bewohnen Lymphknoten, Protektive Immunität +++, Hohes Proliferationspotential +++, geringes Effektorpotential +
=> Schnelle Reaktion auf Antigene, leichter Aktivierbar, weniger Stimulation notwenig durch erhöhte Exprimation von CD40L, erleichterte Stimulierung durch DC und BZ, jedoch geringes Effektorpotential, zunächst nur Produktion von IL2 (Stimulation CD8+ Zellen), erst nach Proliferationszyklus differenzierung in Effektorzellen -> Produktion IFN Gamma (TH1) und IL 4 (TH2)
Efffektorgedächtniszellen, CD45RA-, CCR7-
=> Keine Lymphknoteninfiltration, befinden sich eher in der Peripherie, protektive Immunität +, Proliferation +, hohes Effektorpotential +++
=> Direkte Sezernierung von IFN Gamma, IL4 + IL5

Impfung imitiert Erstkontakt mit Erreger

T Zellen: Differentielle Genexpression -> Expansion + Differenzierung
 

Klassenswitch ~ Zeit + Serumkonzentration ~ Zeit

=> Klassenwitch + Serumkonzentration nützlich zur zeitigen Bestimmung des Krankheitsausbruchs
Erstinfektion: Früh: IgM+, IgG-
Nach 1-2 Wochen: IgM+, IgG+
Gedächtnis: IgM-, IgG+
Reinfektion: IgM(+), IgG +++

=> Therapeutische Nutzung: Impfung, Boosterung der Antikörpertiter

Antikörperklasse + Konzentration => Rückschluss auf Art der Erkrankung, Erst / Zweitinfektion ...

(Chemokine, Integrine + deren Rezeptoren)

Chemotaxis: Gerichtete Zellwanderung entlang eines Konzentrationsgefälles, entweder entgegen oder entgegengesetzt des Konzentrationsgefälles

=> Räumliche Wahrnehmung und Veränderung von Konzentrationen eines Chemokins durch Rezeptoren (Chemokinrezepto)
=> Ermöglicht Chemotaxis

CCR7 Rezeptor -> CCL19/21 Chemokin -> Lymphknoten
CXCR4 Rezeptor -> SDF Chemokin -> Knochenmark ua
CCR6 Rezeptor -> CCL20 -> Haut, Leber
CCR9 -> TECK -> Thymus, Dünndarm
CCR5 -> RANTES (CCL5) -> Entzündung
CXCR3 -> CXCL9/11 -> Entzündung

Zytokine:
Interferone (Viral), Interleukine, Kolonie stimulierende Faktoren, Chemokine (Migration)

Effektor T Gedächtniszellen fehlt Lymphknoten-Homing-Rezeptor => Migration auf Peripherie beschränkt

Entzündung -> Zytokine -> Emigration der Leukozyten (zunächst Neutrophile / Makrophagen) -> Interaktion Leukozyten und Endothel:
Rollen, Adhäsion, Diapedese