M17

Strategien: Behandlungsstandard: Intensivierte Insulintherapie (Substitution basaler Insulinbedarf mit Langwirksamen Basisinsulin und prandialem Insulinbedarf mit kurzwirksamen Normalinsulin zu den Mahlzeiten
Konventionelle Insulintherapie (Verbindliche Vorgabe sowohl der Insulindosis als auch Abfolge und Größe der Mahlzeiten) als nachrangige Therapieoption
Bei Menschen, die Anforderungen an intensivierter Therapie nicht gerecht werden können (kognitive Einschränkung durch KH / Alter)
Menschen, die sich nach ausführlicher Nutzen Schaden Aufklärung gegen intensivierte Therapie entscheiden
erhebliche Adhärenzproblematik in Langzeitbetreuung

Einsatz Insulinpumpentherapie bei persitierendem hohen HbA1c trotz intensivierter Insulintherapie, außerdem bei häufig unregelmäßigem Tagesablauf, Verbesserung der LQ, rezidivierende schwere Hypoglykämien trotz intensivierter Insulintherapie + Einsatz von Analoginsulinen, geplante Schwangerschaft (Beginn Präkonzeptionell)
Einschlusskriterien: Intensivierte Insulintherapie beherrscht, Betreuung durch diabetologische Einrichtung mit Erfahrung von Insulinpumpen, spezielles Training durch Schulungsteam, ausreichende Motivation + Zuverlässigkeit des Patienten überprüfen

Langwirksame Insuline:
NPH Insulin: Wirkungseintritt 1h, Dauer 8-12h
Insulin Glargin / Detemir: Wirkungseitnritt 1-2h, Dauer 20-24 (12-18)h
(Deglucdex, Dauer bis zu 40h)
Kurzwirksame Insuline:
Normalinsulin (Altinsulin): Wirkbeginn 30min, Dauer 4-6h
Insulinanaloga (Lispro, Aspart): Beginn 10min, Dauer 2-3h
Mischinsuline:
Mischung aus Normal und NPH Insulin 30/70 oder 50/50
Mischung aus Analog und NPH Insulin 25/75 oder 50/50

Abnormaler Glucosestoffwechsel bei DMII:

Relative Insulindefizienz: Fehlende Hemmung der Lipolyse, Hemmung der Gluconeogenese
Insulinresistenz: Fehlende Aufnahme von Zucker in den Muskel => Hyperglykämie, Polyurie, Exikkose

GLucosetoleranzstörung: Betazellfunktion nimmt ab, Insulinresistenz nimmt zu, Postpandrialer BZ nimmt zu, Nüchtern BZ nimmt zu -> Manifester DM

Insulinresistenz: >80% Personen mit Insulinresistenz entwickelten DMII
54% niedrige Insulinsekretion, 29% gut

Adipositas: Liporotein Lipase, Angiotensinogen, Insulin, FFA, Resistin, Leptin, Lactat, PAI1, Adipsin, TNF alpha, IL6 steigt, Adinopectin sinkt
=> Periphere Insulinresistenz in Muskel und Fett, Verminderte Insulinsekretion, Hepatische Insulinresistenz

Insulin bindet Insulinrezeptor -> RAS, IRS1 -> GLUT 4 Translokation

Metabolische Effekte von freien FS:
Reduzierte periphere Glucoseverstoffwechslung -> FFA inhibiert Insulinrezeptor, IRS1, p85, p110 => Verminderte GLUT 4 Translokation, Verminderte Glucoseaufnahme
Hepatische Glucoseproduktion: AKtiviert PEPCK (Gluconeogenese), Hepatischer Glucose Output steigt + Aktiviert DAG => Hemmt Insulinrezeptor
Insulinsekretion: Erhöhter Plasmaspiegel von FFA steigert über GPCR zusätzlich Insulinausschüttung (FFAR1, PLC, Calciumeinstrom steigt)

Gene => Suszeptibilität: Adipozytendifferenzierung, Mitochondrienentstehung, beta Zellfunktion, Adipositasassoziiert, unbekannte Funktion

beta Zelle: KCNJ11, HHEX, TCF7L2, HNF1B
=> Einzelne Varianten haben geringe Auswirkung auf T2DM Risiko
Genetik: AUC 0,58
Lebensstil: AUC 0,84
=> Inzidenz Typ II DM bei Genetischer Prädisposition lässt sich mit Lebensstilintervention deutlich verringern

=> Multifaktorielle Erkrankung, Zusammenspiel Genetik + Lebensstil / Umwelt

Genveränderungen als Ursachen seltener + häufiger Erkrankungen
Komplex -> Oligogen -> Monogen
Zunahme stark Pathogene Genvarianten, Abnahme Erkrankungshäufigkeit
Umwelt -> Schwelle der Krankheitsmanifestation
=> stark Pathogene Genvarianten führen auch unabhängig von der Umwelt zu Krankheitsmanifestation
Modifizierte Genvarianten ~ Umwelt

Komplexe Erkrankungen: >1 beteiligtes Gen, Erkrankungshäufigkeit häufig, Phänotyp vergleichsweise mild, Erkrankungsalter oft später, Allelfrequenzen der Mutationen hoch (häufig in allgemeiner Population), Viele Varianten zusammen sind krankheitsverursachend
Genidentifikation in großen Kohorten, GWAS

Monogene: 1 Gen, seltene Erkrankung, oft schwerer Phänotyp, häufig frühes Erkrankungsalter, niedrige Allelfrequenz der Mutation, Eine Mutation ist krankheitsverursachend
Genidentifikation: Wenige Familien, Kopplungsanalyse, Homozygotie Kartierung

Erkennen polygener Erkrankungen: Familiäre Häufung

Zwillingsstudien
CAVE: Zwillinge teilen sich nicht nur Gene, auch Lebensstil
Adoptionsstudien: Höhere Korrelation zwischen biologisch verwandten als zwischen adoptierten Kindern => Hinweis auf genetischen Einfluss
=> Konkordanzraten

Ausfindigmachen von Krankheitsgenen bei komplexen Erkrankungen
=> zwei Gruppen, gesund und krank
=> Genomweite Bestimmung polymorpher genetischer Marker, zB 2x10^5 bis 10^6 SNPs
=> Jeder Proband hat individuelle Konstellation von SNPs

=> Genomweite Assozationsstudien (GWAS) => Unterschiedliche Häufigkeit eines SNPs bei Gesunden und Kranken

MODY: Maturity Onset Diabetes oft he Young: Autosomal dominant, mehrere Generationen betroffen, Manifestation 25-35 LJ, Gesatationsdiabetes, keine Adipositas / BMI < 25, Typ 1 DM ausgeschlossen

MODY 2: GCK -> beta Zellfunktionsstörung bereits fötal nachweisbar, Nüchtern BZ zwischen 90-165 mg/dl, keine Insulinresistenz, kein DM nach WHO / ADA Kriterien, Gestationsdiabetes häufig therapiebedürfdig, Moderate Verschlechterung der B Zellfunktion im Alter, selten Komplikationen, meist sehr effekte Therapie durch Sulfonylharnstoffe
GCK: Glucose -> Glucose 6 Pi in der Betazelle des Pankreas (-> ATP -> Kaliumkanal schließt -> Depolarisation -> Calciumkanal öffnet sich -> Natriumkanal -> Calciumeinstrom -> SNARE Vesikel -> Insulinausschüttung => Bleibt aus)

DM1: Hohe Assoziation va mit HLA Klasse II (Antigenpräsentation)
PTPN22 (Negative Regulation T Zellen)
CTLA4 (Negative Regulation T Zellen)
IFIH1 (Regulation Interferon Expression)
=> Unspezifisch, prädisponieren auch andere AUE! (RA, Lupus, DM1, Zöliakie)

DM2: Adipozytendifferenzierung, Mitochondrienentstehung (PPARG)
Beta Zellfunktion (KCNJ11, HHEX, TCFL2, HNF1B)
Adipositasassoziiert (FTO)

Gen Umwelt IA bei DM
Rein Genetisch -> Reine Umwelt
IR Mutation -> MODY -> T2DM bei Schlanken -> T2DM bei Adipostias -> Toxine / Medikamente

Absolute Insulindefizienz: Lipolyse nicht gehemmt -> Ketoazidose

-> Insulinmangel -> Hyperglykämie -> Polyurie + Exikkose

Umweltfaktoren und Risiko

Entstehungsmodell:
Genetische Suszeptibilität -> Umwelttrigger -> Initiale CD8 Aktivierung durch APC -> B Zell Autoantikörper, CD4 + CD8 Response -> Epitop spreading -> Klinischer Diabetes
Genetische Suszeptibilität: Ungleichgewicht HLA, Unslin, IL2Ra, CTLA4, PTPN22, IFIH
Trigger: Virus, Bakterien, Ernährung, Chemikalien => Infektion der beta Zellen des Pankreas 
=> Metabolischer Switch, Proinflammation, T Reg Funktion sinkt
beta Zell Antigen Präsentation, Transport -> Beta Zellzerstörung durch CD8+ T Zellen (MHC1 und IFNalpha steigt)

-> B Zell Autoantikörper, CD4 + 8 Response
=> B Zell Aktivierung durch Präsentation des beta Zell Antigens ~ CD4 Helferzelle => Autoantikörper
T Zellen: Perforin, IFNgamma, TFN alpha

Freisetzung neuer Epitope: Epitop Spreading (durch Nekrotisierender Beta Zellen)
=> Klinischer Diabetes: Autoantikörper gegen Insulin, GAD65, IA2, ZnT8
CD4: GAD65, IA1, Proinsulin
CD8: Preproinsulin SP, GAD 65, IAPP percurser, ZnT8, IGRP

Honeymoonphase: Exogenes Insulin hemmt B Zellen => Beta Zell Proliferation

=> ABBILDUNG?
 
Insulitis (Pre, Perl, Intra Insular, Complete islet destruction)

Autoantikörper:
BAD 65 – AB (Glutamic Acid Decarboxylase): Vorallem Erwachsene, hochsensitiv, niedrig spezifisch
IAA (Insulin): Bei Kindern erster AK, 5J FH+ 44%, 10J ICA + IAA 81%
IA1AK (Protein Tyrosin Phosphatase): Eher bei Kindern, hochspezifisch, niedrig sensitiv

Oberflächenmarker während B Zell Reifung: CD10, 19, 20, 24, 38, 39

DMI: Rituximab: Monoklonaler Anti CD20 AK

=> Genetisch hergestellte Chimäre, monoklonaler AK
=> Variable Leicht- und Schwerkettenregionen aus murinem Anti CD20 AK
=> Humanes IgGkappa ist einheitlich
=> Erster Monoklonaler AK, der zur Therapie von Leukämien von der FDA zugelassen wurde

=> Leichte Reduktion der Krankheitsprogression? Insulingabe?

DM II:
Lebensstilinterventionen können auch bei genetischer Prädisposition die Inzididenz für DM II deutlich senken

Symptome eines DM (Gewichtsverlust, Polyurie, Polydipsie) und oder erhöhtes Diabetesrisiko und oder auffällige Gelegenheitsplasmaglucose

=> HbA1c
> 6,5% / 48mmol/mol: Diabetes
5,7-6,5% (39-48mmol/mol): Bestimmung NPC oder ogTT
< 5,7% (39mmol/mol): Kein Diabetes

=> Venöse Plasmaglucose: Nüchternplasmaglucose oder oraler Glucosetoleranztest
NPG > 7mmol/l (126mg/dl) und oder 2h ogTT PG > 11,1 mmol/L (>200mg/dl) => Diabetes
NPG 5,6-6,9 (100-125) und oder 2h OGTT OG 7,8-11 (140-199) => Aufklärung über Diabetesrisiko, Lebensstilintervnetion, Behandlung von Risikofaktoren, Erneute Risikobestimmung und HbA1c nach einem Jahr
NPG < 5,6 (100) und oder oGTT NPG < 5,6 (<100) und 2h PG < 7,8 (140) => Kein Diabetes

Differenzierung: Antikörper:
Autoantikörper:
BAD 65 – AB (Glutamic Acid Decarboxylase): Vorallem Erwachsene, hochsensitiv, niedrig spezifisch
IAA (Insulin): Bei Kindern erster AK, 5J FH+ 44%, 10J ICA + IAA 81%
IA1AK (Protein Tyrosin Phosphatase): Eher bei Kindern, hochspezifisch, niedrig sensitiv

Initiale Insulin + Volumengabe
+ Kalium!

Insulin: Bolus (iv) + Insulinperfusor
BZ einstellen

~ Ausgangswert, nicht zu tief! CAVE: Hirnödem, Komplikationen
=> Regelmäßige BZ Kontrollen! (30-60min)

Flüssigkeitsgabe: Elektrolyte, viel (mind 2-3L)

+ Kalium (NICHT BOLUS! Zusätzlich zur Flüssigkeit geben!)

=> Überwachungsstation

Therapie DM 1: Insulintherapie: Siehe LZ

Basale unterstützte orale Therapie: Basalinsulin vorm Schlafengehen, Beibehaltung oraler Antidiabetiker
Konventionelle Insulintherapie: 2 Injektionen Mischinsulin / d: Verminderte Flexibiöität bei Nahrungsaufnahme, Gewichtszunahme + Hypoglykämien (Regelmäßige Hauptmahlzeiten, keine stark wechselnde Körperliche Aktivität)
Supplementäre Insulintherapie: Kurzwirkende Insuline zu Hauptmahlzeiten ohne Basalinsulin, ggf + Metformin (Nüchternglucose ok, Postprandial erhöht)
Intensivierte konventionelle Insulintherapie: Mahlzeitenabhängiger Bolus, Mahlzeitenunabhängiges Basalinsulin => Flexible Anpassung an unregelmäßige Nahrungsaufnahme + Bewegung, höchstes Hypoglykämierisiko
BOT mit GLP1 Rezeptoragonist: Verzögerungsinsuline, orale AD (va Metformin, SGLT2 Inhibitoren) + GLP1 RA

DM 2: Hyperglykämien, Fettstoffwechselstörung, art HT, Rauchen, Adipositas
-> Maßnahmen auf Grundlage der vereinbarten individuellen Therapieziele
=> Erste Stufe: Basistherapie: Schulung, Ernährung, Steigerung der körperlichen Aktivität, Rauchentwöhnung
HbA1c Zielwert 6,5-7,5%
Wenn Ziel nach 3-6 Monaten nicht erreicht:
2. Stufe: Basistherapie + Pharmakamonotherapie
=> 1. Wahl Metformin
Bei Metforminunverträglichkeit: Konventionelle Insulintherapie oder Präprandial kurzwirksames Insulin / Sulfonylharnstoff => Reduzierung klinischer Endpunkte
Oder: DPP4 Inhibitoren, Glucosidasehemmer, weitere Sulfonylharnstoffe / Glinid (kein Nachweis)
Bei Kontraindikationen: DPP4 Inhibitoren, Insulin (va Verzögerungsinsulin), SGLT2 Inhibitoren, Sulfonylharnstoffe / Glinid, Glucosidasehemmer, Ploglitazon
=> Individuelles HbA1c Ziel nach 3-6 M nicht erreicht
=> 3. Stufe: Insulin allein oder Pharmaka Zweifachkombination
Zweifachkombination mit DPP4 Inhibitoren, GLP1 Rezeptoragonist, Glucosidasehemmer, Insulin, SGLT2 Inhibitoren, Sulfonylharnstoff / Glinid, Pleglitazon
Oder: Metformin + Insulin (zuverlässige Endpunktstudien, Hypoglykämien, Gewichtszunahme)
Metformin + Sulfonylharnstoffe (Orale Gabe, höhere CVD Mortalität, Hypoglykämien, Gewichtszunahme)
Metformin + DPP4 Inhbitoren (Orale Gabe, kaum Hypoglykämien, Gewichtsneutral, keine Endpunktdaten, Hinweis auf Zunahme Pankreatitis / Tumore)
=> Individuelles HbA1c nach 3-6M nicht erreicht
=> Intensivierte Insulin und Kombinationstherapieformen
Intensivierte Insulin Kombinationstherapie: Insulin (Präprandial / Konventionell / intensiviert) + Metformin (bei Adipositas)
Zusätzlich zu oralen Antidiabetika: Verzögerungsinsulin (+ GLP1 Rezeptorantagonist), Präprandial kurzwirksames Insulin, konventionelle Insulintherapie oder intensivierte Insulintherapie

Therapieziele: ~ Alter + Komorbiditäten
Erhaltung / Wiederherstellung LQ, Kompetenzsteigerung (Empowerment), Verminderung Krankheitsstigmas, Behandlungszufriedenheit, Therapieadhärenz, Reduktion Risiko Folgekomplikationen, Vermeidung + Bhdlg Folgekomplikationen, Vermeiden + Behandeln des Fußsyndroms, Vermeidung + Bhdlg von Symptomen durch Verbesserung der Stoffwechseleinstellung, Bhdlg + Besserung von Komorbiditäten, Minimierung NW der Therapie + Therapiebelastung, Reduktion Morbidität + Mortalität
Nüchtern BZ 100-125 (5,6-6,9), postprandial 140-199 (7,8-11)
HbA1c: 6,5-7,5 (48-58) ~ Patientenwille nach Aufklärung, Alter, Komorbidiäten (je jünger, desto näher am Zielwert), Abwägung Nutzen / Risiken (Hypoglykämien, Gewichtszunahme), Art der eingesetzten Substanz (Metformin 7% / drunter, Insulin / Sulfonylharnstoffe max 7%)
Lipide: LDL Cholesterin Senkung < 100 (2,6) oder feste Statindosis
Gewichtsreduktion bei BMI zwischen 27-35 5% Gewichtsabnahme, BMI >35 10% Gewichtsabnahme
RR < 140/80

DM Medikamente:
Metformin (Biguanid): Hepatische Glukoneogenese sinkt, GLucoseaufnahme im Muskel- + Fettgewebe steigt, evtl verzögerte Glucoseresorption im Darm, TG sinken, HDL steigt, keine Körpergewichtszunahme, keine Hypoglykämie
=> GI Beschwerden, Laktatazidose
KI: Gewebshypoxie (HI, MI, Schock, resp Insuff, Niereninsuff, größere Operationen, Alkoholismus, DM1, Kombination mit KI)

Dulfonylharnstoffe
Hemmung ATP abhängiger K+ Kanäle => Öffnung Cacliumkanäle => Insulinsekretion
=> Gewichtszunahme, Hypoglykämien
KI: DM1, schwere NI
Glinide: Stimulation der Insulinfreisetzung, va prandiale BZ Senkung, kürzer wirksam als SHS
=> Gewichtszunahme, Hypoglykämien
KI: DM1, Schwere NI, LI

GLP1 RA: Stimulation Insulinsekretion nur bei erhöhtem BZ Spiegel => BZ Senkung ohne Hypoglykämierisiko, Glucagonsekretion aus Pankreas sinkt => Glucosefreisetzung der Leber sinkt, verlangsamte Magenentleerung, Sättigungsgefühl steigt (leichte Reduktion KG)
=> Kaum Hypoglykämien, GI Beschwerden, Pankreatitis
KI: DM 1, Kombination mit Insulin ~ Präparat, schwere NI
DPP4 Inhibitoren: Hemmung Abbau von GLP1 => Stimulation glucoseabhängige Insulinausschüttung, gewichtsneutral
=> Überempfindlichkeitsreaktionen, Pankreatitis, Hospitalisierungsrate aufgrund dek HI
KI: DM1, Schwere NI ~ Präparat

SGLT2 Inhibitoren: Hemmung renale SGLT2 -> Glucosereabsorption sinkt -> Renale Glucoseausscheidung steigt -> BZ sinkt, RR sinkt, Gewicht sinkt moderat
=> Hypoglykämien (Kombination mit SHS, Insulin), Infektionen des Genitalbereichs / HWI, Polyurie + Volumenmangel, diabetische Ketoazidose
KI: DM1, NI, Volumenmangel, Hypotonie, Schleifendiuretika

Acarbose: GLucoseresorption (Dünndarm) sinkt, weniger BZ Spitzen bei Nahrungsaufnahme, keine Hypoglykämien
=> häufig Meteorismus, GI Beschwerden
KI: Chronsiche Darmerkrankungen

Siehe LZ der Fallvorstellungen

=> Allgemeinsymptome: Müdigkeit, Antriebsarmut, Kraftlosigkeit, Juckreiz, Gewichtsverlust, Durst, Polydypsie
Niere: Polyurie, Glucosurie, Auge: Sehstörung, Haut: Dermatitis, Wundheilungsstörung, IS: häufige Allgemeininfektionen, HWI, NS: diab. Neuropathie, va Polyneuropathie, Muskelfaszikulationen
=> Durst und Polydyspie ab BZ von > 180mg/dl (Nierenschwelle)

Poor Metabolizer: Enzymfunktion fehlend, extrem langsamer, Metabolismus, 7% => Toxizität, Nebenwirkungen (Genmutationen, Punktmutationen, Frame Shift)

Intermediate Metabolizer: Herabgesetzt, langsamer Metabolismus, 5-10% => Nebenwirkungen (Genmutationen, Punktmutationen, Frameshift)
Extensive Metabolizer: Normal, normaler Metabolismus, 80%: Wirksam (normal / Heterozygot)
Ultra Rapid Metabolizer: Gesteigert, extrem schneller Metabolismus, 2-3% => unwirksam (va Duplikationen)

Defiziente PM: 5-10% der europäischen Bevölkerung
80 Allele, 16 => Homozygote PM CYP 2D6
Mehr als 50 Medikamente betroffen
=> Codein, Lidocain, Metoprolol, AMitriptylin, Tamoxifen
Inhibitoren: Chinidin, Amiodaron, Fluoxetin, Paroxetin
Induktoren: Dexamethason, Rifampicin

Äthopien: fast 30% Ultra Rapid Metabolizer
Moor Metabolizer 5-10% Kaukasier

Poor Metabolizer: HWZ kann sich auf bis zu 3000 Stunden verlängern!

Metoprolol: Betablocker, bei AHT, KHK, tachykardie HRST, Migräneprobleme, chronische HI, Akutbehandlung des MI, Reinfarktprophylaxe

Pharmakodynamik: Selektive Blockade der beta1 Adrenorezeptoren
Pharmakokinetik: Orale Bioverfügbarkeit 50%, tmax ca 2h nach Einnahme, HWZ 3-5h, CYP2D6 Substrat
Q0: 0,8 (Extrarenal)
=> Oral, iv, 50-200mg/d in 1-2 Einzeldosen
UAW: Bradykarde HRST (Sinusbradykardie, AV Block), periphere Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion, Potenzstörungen, Diabetogenität, depressive Verstimmung
Schwerwiegende UAW: AV Block, Auslösung von Psoriasis, Verschlechterung Psoriasissymptomatik, psoriasisforme Exantheme
KI: Nicht abrupt absetzen (Ausschleichen),
Chronische Bronchitis, pAVK gute Prognose
DM: Verschleierung von Hypoglykämiesymptomen
KI: Asthma Bronchiale, Bradykarde HRST, Psoriasis

=> CYP2D6 Stoffwechsel => ~ Polymorphismus

CYP3A4: Wichtigstes CYP450 Enzym im Arzneimittelstoffwechsel, genetische Variabilität untergeordnet => Enzymhemmung / Induktion

Simvastatin: Hypercholesterinüämie, kardiovaskuläre Prävention
Inhibitor HMG CoA Reduktase
Orale Bioverfügbarkeit <5%, tmax 1-2h, HWZ 2h, CYP3A4 Substrat, Q0 = 1
=> Metabolisierung, Inaktivierung, Elimination in Leber durch CYP3A4, keine inhibitorischen / induzierende Wirkungen
Simvastatin + starker Inhibitor (Ketconazol: Simvastatin AUC, Cmax, Cmin steigt

Ketoconazol: Antimykotikum, Hepatotoxizität, Gabe bei endogenem Cushing
PD: Hemmung Ergosterolsynthese in Pilzmembran durch Blockade Cyto P450 Enzyme
PK: Resorption + orale Bioverfügbarkeit Magensaft pH abhängig, tmax 1-2h nach Einnahme, HWZ 2h, CYP3A4 Inhibitor, Q0 > 0,95

Simvastatin + starke Inhibitoren kontrainduziert
Behandlung unabdingbar: Unterbrechen Simvastatintherapie
Weniger potente Inhibitoren: Vorsichtige Anwendung

Rifampicin: Tuberkulose, nicht tuberkulöse Mykobakteriosen, Lepra, Meningokokkenpostexpositionsprophylaxe
PD: Bindung bakterielle RNA Polymerase => Hemmung bakt Proteinsynthese
PK: Orale Bioverfügbarkeit 90%, tmax 2h nach Einnahme, HWZ 3,3h, CYP3A4 Induktor!, Q0 0,96
=> Simvastatin AUC, Cmax + Cmin sinken!

Codein: Schwaches Opiod bei Reizhusten, Schmerz
PD: Reiner Opioidrezeptoragonist
PK: Orale Bioverfügbarkeit ca 50%, tmax 1h nach Einnahme, HWZ 4h, CYP3A4 und CYP2D6 Substrat, Q0: 0,9

CAVE! Aktiver Metabolit Morphin! Codein -> CYP2D6 -> Morphin
In diesem Fall: Ultra Rapid Metabolizer reichern aktiven Metabolit an => Überdosis bei Ultra Rapid Metabolizern, statt Poor Metabolizer!
Vorallem, wenn CYP3A4 durch WW gehemmt ist!

ACHTE: Was ist der aktive Metabolit und wie kommt er zustande? Wie kann sich der aktive Metabolit anreichern?
=> Poor Metabolizer =/= immer Überdosis, UR Metabolizer =/= immer wirkungslos

Codeinmetabolismus: Schwaches Opioid, va Antitussivum, Aktivierung zu 10% Morphin über CYP 2D6, Primäre Elimination über CYP3A4
Interaktion: CYP2D6 UM Status + starke CYP3A4 Inhibitoren + NI im Fallbeispiel => Überdosis Morphin

Einflussgrößen:

Individualfaktoren:
Permanent: Erbfaktoren, Geschlecht, Ethnische Abstammung (Endogen, unbeeinflussbar)
Langfristig: Alter, Gewicht, Muskelmasse, Lebensgewohnheiten, sozioökonomischer Status, Klima, Höhe, SS
Kurzfristig: Ernährung, Nahrungskarenz, körperliche Aktivität, Immobilisierung, Biorhythmen, psychische Faktoren, Stress, Krankheiten, diagnostische Maßnahmen, Medikamente
=> Exogene Faktoren, beeinflussbar
Entnahmebedingungen: Körperlage, Stauungsdauer, Entnahmestelle, Tageszeit

Störfaktoren:
Falsche Probengewinnung, Probenkontamination, falsche Lagerung / Transport, abweichende Probenbeschaffenheit, diagnostische / therapeutische Maßnahmen

HbA1c: va Hämoglobinopathien, Medikamenteneinnahme (AB -> Reduzieren HbA1c)

Ergebnisinterpretation:
HPLC: Abweichung +1,5-2% => 4,3-6,1%
IFCC (hochreines HbA1c/Hb!0): -1,5-2%: 23-43mmol/mol
=> DCCT = (0,09148 x IFCC) + 2,152

Ergebnisinterpretation:
Nahrungskarenz bei Blutglucose, Urinstix, HbA1c
Verkürzte Überlebenszeit der Erythrozyten (Hämolyse, Blutung (durch Medikamente etc))
Hämoglobinopathien (Sichelzell, Thalassämie)
Carbamylbildung bei NI: Harnstofferhöhung
Methoden: Komplex

Elektrophorese: Störung durch HbF
Chromatographie: Niederdruck IAC: Störung durch HbF, HbS, HbC
Hochdruck IAC: Keine Störung
Affinität: Störung durch HbS/HbC
Immunoassays: Störung durch HbS/HbC

Testauswahl -> Probenentnahme -> Transport -> Analyse -> Befund -> Interpretation
=> Störung präanalytisch, analytisch, postanalytisch

Störfaktoren: Blutspenden / Blutverlust: HbA1c sinkt
Splenektomie: Lebensdauer Erys steigt => HbA1c steigt
Eisenmangelanämie: Kompensatorisch erhöhte Überlebenszeit => HbA1c steigt

=> Niedriges HbA1c: Prüfen auf Anämie, Varianten, Insulinom
Fötales Hb => Nicht berichtsfähiges Ergebnis
HbS: weitere Untersuchung der Probe erforderlich
HbC: Nicht berichtsfähiges Ergebnis
Unbekannte Variante: weitere Untersuchung erforderlich

=> Hämoglobinopathien (HbF, HbS, HbC)

Anämien

Glykiertes Hb:

Glucose -> Schiff Base Aldimin (labil) -> Ketoamin (stabil) -> Pyranoseform

HbA1c: Glucose / N Terminales Valin von beta UE

EDTA Blut

HPLC mit Kationenaustauschersäule:
Blutprobe -> Wasch + Hämolyselösung
-> Salzlösung niedriger Konzentration -> Salzkonzentration hoher Konzentration
Randständige immobilisierte negative Ladungen => Hämoglobin lagert sich aufgrund positiver Ladungen an
Na+ verdrängt Hb
=> HbA1c zuerst, da es weniger positive Ladungen besitzt, da die Amminogruppen glykiert sind (der beta UE)
=> Detektor 415nm => Erkennt nur Hb Proteine
=> Chromatogramm

Affinitätschromatographie: Bindet nur glykiertes HbA1c, Messung Chromatographie

Elektrophorese: Trennung ~ Ladung, Nachweis von HbA1 = Störung durch HbF, nicht HbS/C

Chromatographie:
Niederdruck IAC (Minisäulen): Nachweis von HbA1 oder HbA1c => Störung durch HbF + HbS/C
Hochdruck IAC (HPLC): Nachweis von HbA1c: Nicht gestört durch HbF, HbS / C
Affinität: Gesamtes Glyco Hb: Nicht gestört durch HbF, gestört durch HbS/C

Immunoassays: Antigene => HbA1c, nicht gestört durch HbF, gestört durch HbS/C

Komplizierte Differentialdiagnose, Komplexe Phänotypen, Seltene Erkrankungen
Diagnose => Prognose, Förderung, Wiederholungsrisiko, Selbsthilfegruppen, Therapieansätze

Chromosomenanzahl / größere strukturelle Aberrationen: Konventionelles Karyogramm
Copy Number Variation: > 1kb (1000 Basen) => Array CGH

Häufigste Ursache: Einzelne Basenvariation (SNV) => Next Generation Sequencing
Große Defekte Seltener, kleine Häufiger

Array CGH: Komperative Genom Hybridisierung
=> Referenz DNA Rot Floureszierend, Patienten DNA Grün
=> Gabe auf Array, Konkurrenz
=> 50/50 (Gleich viel DNA) => Gelb
Duplikation => Mehr Patienten DNA => Grün
Deletion => Mehr Referenz DNA => Rot

Benigne / Maligne?

CNV: Größe (Basen, Gene), Vererbung, Genbetroffenheit
Korrelation gesunde / kranke Menschen
=> DECIPHER (Pathogene Fälle), DCG (CNV)
=> Genome Browser

CNV > 1kB
=> Varianten

Polymorphismus: >1% Häufigkeit in Population, eher benigne
Mutation: <1% Häufigkeit in Population, Eher Pathogen

Genome Browser: Wie viele DECIPHER Fälle kommen auf DCG Fälle?
Passen die Symptome?

Nicht jede CNV ist pathogen!

(Polyurie, Polydipsie, Müdigkeit, Gewichtsverlust, Heisshunger, Schwitzen, Unruhe, Polyneuropathie, diab Fußsyndrom, Retinopathie, AP)
(Hyper- + Hypoglykämie, Angiopathie)

Hyperglykämiezeichen:
Müdigkeit, Schlappheit, Konzentrationsschwäche, Polyurie + Polydipsie, Wadenkrämpfe + Muskelschwäche, Gewichtszunahme, Pruritus (trockene Haut, Pilzinfektion), Wundheilungsstörung…
Ursachen: Zufuhr zu vieler KH, Insulinmangel (zu geringe Insulininjektion, mangelnde Medikamentencompliance), mangelnde Bewegung, fieberhafte Infekte, Medikamente (Glucokortikoide, Diuretika), Stress + Schmerzen, Unterbrechung Insulinzufuhr bei Insulinpumpentherapie…

Hypoglykämie:
Schweißausbruch, Zittern, Tachykardie, Angst, Heißhunger, Parästhesien in den Lippen, Armen + Beinen, Denkstörungen (Verwirrtheit, Unkonzentriertheit), Wahrnehmungsstörung (Doppelsehen), Bewegungsstörung (Sprachstörung), emotionale Störung (Aggressivität), nächtliche Albträume, Bewusstlosigkeit…
Ursachen: Zu wenig KH aufgenommen (selten, Homöostase), Medikamentenüberdosierung, Medikamente die Hypoglykämien verursachen, mehr Bewegung als üblich, vergessen zum Sport extra BE zu essen, GI Beschwerden (Durchfall, Erbrechen), Alkhohol

Akute Komplikation: Diab. Ketoazidose, hyperglykämische hyperosmolare (nicht ketotische) Dehydratationssyndrom (hyperosmolares Koma)

Diab Ketoazidose: va DM1, Erstmanifestation, aber va bei bekanntem DM,
va Erbrechen + Übelkeit, abdominelle Schmerzen (Pankreatitis, akutes Abdomen), Glucosurie, Volumenmangel, Tachykardie, Kussmaul Atmung, fruchtiger Acetongeruch
Lethargie, zentralnervöse Störung => Koma,
Auslöser? Infektionszeichen, Gewebsischämie

HHDS DM2, va ältere Patienten
=> Polyurie, Gewichtsverlust, verminderte orale Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme
=> Verwirrtheitszustand => Lethargie, Koma
KU: Massive Dehydratation + Hyperosmolarität (Hypotonie, Tachykardie, Bewusstseinsstörung)
Oft Folge Myokardinfakt, Schlaganfall, Sepsis, Pneumonie / schwere Infektion
Entkräftete Krankheitszustände (Demenz, Schlaganfall), unzureichende Flüssigkeitsaufnahme

Therapie: Stationär / intensivmedizinisch
Diagnosesicherung, Bestimmung BZ, Serumelektrolyte, Nierenfunktion, U Stix, BGA
=> Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution (va Kalium), iv Insulintherapie
Weiterführende Diagnostik auslösender Faktoren (EKG, Röntgen Thorax, Blutkultur)
Regelmäßige BZ Kontrolle, BGA,
Überwachung RR, Puls, Atmung, Bewusstsein, Flüssigkeitsbilanz

DM 1/2, medikamenteninduziert, genetische Defekte

~ Zur Hyperglykämie führende pathologische Prozesse
Pathologische Veränderung eine Phase der gestörten Glucosetoleranz

DM1: Fast vollständiger Insulinmangel
DM2: Heterogene Erkrankungen mit unterschiedlich starker Insulinresistenz, gestörter Insulinsekretion + vermehrter Glucoseproduktion
=> Genetische + metabolische Störungen der Insulinsekretion / -wirkung => Hyperglykämie

Insuolinabhängiger DM vs Insulinunabhängiger DM

Medikamentös induzierter DM, genetische Defekte der Insulinsekretion + -wirkung, metabolischer Veränderungen (die die Insulinsekretionbeeinträchtigen), mitochondriale Störungen + zahlreiche weitere Störungen mit gestörter Glucosetoleranz

Maturity Onset Diabetes oft he Youth (MODY): Autosomal dominant, frühe Manifestation der Hyperglykämie (vor dem 25. LJ) + gestörte Insulinsekretion

Mutationen des Insulinrezeptors -> Gruppe seltener Erkrankungen mit ausgeprägter Insulinresistenz

(Labor, Anthropometrie, Gefäßdiagnostik)

Laboruntersuchung: Diagnostische Kritierien des DM
Routineparameter, Begleiterkrankungen (Mikroalbuminurie, Dyslipidämie, Schilddrüsenerkrankungen)

Hohes KV Risiko: Asymptomatische KHK mit geeigneten Belastungsuntersuchungen ausschließen
Bestimmung Seruminsulin + C Peptid nur in Ausnahmefällen sinnvoll zur Klassifikation
Inselzellantikörper (ICA), GAD65-AK + Insulin AK => Hinweise zur Klassifikation des DM bei nicht eindeutigen klinischen Merkmalen

Gefäßdiagnostik: Makrovaskuläre Komplikationen ?

Anamnese + KU => Verdachtsdiagnose
Weiterführende Diagnostik: Nüchternglucose, postprandiale Glucose, OGTT, HbA1c), Bestimmung KV Risikofaktoren (Fettstoffwechsel, RR)
Evalutation diabetischer Folgekomplikationen

Folgeerkrankungen betreffen multiple Organsysteme
Vaskuläre Komplikationen
Mikrovaskuläre Komplikationen (Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie)
Makrovaskuläre Komplikationen (KHk, pAVK, Apoplex)
Folgeerkrankungen ~ Dauer + Ausmaß der BZ Erhöhung + bestehende Komorbiditäten
Begleit- + Folgeerkrankungen beeinträchtigen Wohlbefinden der Patienten -> Verringerte LQ + Lebenserwartung
Sorgfältige anamnestische Datenerhebung + fokussierte KU auf Komplikationen essentiell, va da diese häufig asymptomatisch Verlaufen
=> Diagnostik diabetischer Komplikationen wichtig (Augenhintergrundspiegelung, Testung Vibrationsempfinden, Bestimmung Albuminurie)

Anamnese:
Trauma: Verletzngen, Beruf / Freizeit
Degenerative Gelenkschäden (Arthrose): Einmalig, Belastung, Familie
Stoffwechselstörung: Harnsäure, Gicht (va Großzehengrundgelenk), Schilddrüsenfunktion, Eisenstoffwechsel
Infektion: Husten, Schnupfen, Otitis, Diarrhoe, Vesikulitits, Hautinfekte / Insektenstiche
Paraneoplasie: Tumorerkrankungen, familiäre Belastung, Vorsorgeuntersuchung
Chronisch entzündliche rheumatische Erkrankungen: Familär
=> Ausschluss bekannter Ursachen für Gelenkbeschwerden

RA: Ätiologie ungeklärt, Ausschluss ätiologisch geklärter Erkrankungen
Unklare Entzündungszustände
Kriterien: ACR EULAR: Klinisch (Gelenke, Symptomdauer), Serologie, Akute Phase Reaktantien
=> Score > 6 oder erosive Röntgenveränderung

Untersuchung: Allgemeine Untersuchung, spezielle Untersuchung der Gelenke, extraartikuläre Organmanifestationen
Untersuchungsmerkmale: Schmerzhaftigkeit, Schwellung (diffuses Gewebeödem), Gelenkerguss (fluktuierende Schwullungen), Krepitation (bewegungsabhängiges Knirschen), Fehlstellung, Bewegungsumfang, Kraft
Inspektion: Calor, Rubor, Dolor, Tumor, Functio Laesa
Dorsale Knöchelpölsterchen => Arthritis

Bewegungsumfang || Neutral 0 Methode

Palpation Fingerendgelenke (Druckschmerz, Fluktation, Schwellung, Krepitation)
Fingerendgelenke
Fingergrundgelenke: Leichter Zug am Finger, Bildung Gegenlager unter Gelenk
MCP Gelenke: Gänsslen Handgriff, Tasten der Schwellung zwischen zwei MCP Gelenken
Daumensattelgelenk: Fixieren Handgelenk + Daumen, Zug- und Druckbelastung entlang des 1. Strahls
Handgelenk: Sulcus zwischen Handwurzel und Radius
Aufhebung Knöchelrelief
Entzündung der Palmarsehnen (Daumen auf Hohlhand, Patient öffnet und schließt Faust: Knotige Verdickungen, Reiben + Schnappen)
Knöchelrelief

N Medianus / Carpaltunnel: Phalen Zeichen, Tinel Test: Parästhesien, Schmerzausstrahlung
Faustschluss Kraftmessung

Functio Laesa: Kraftlosigkeit, Muskelatrophie (Mm Interrossei), Streck- / Beugedefizit, Fehlstellung (Deviation, Überstreckung, Subluxation / Luxation), Versteifung
=> Muskelatrophie, Schwanenhals, Z Daumen, Ulnardeviationen
Teleskopfinger, Arthrtitis mutilans

Ellenbogengelenk: Dorsal (Brusa Olecrani)
Schultergelenk: CAVE: Rotatorenmanschette, Bicepssehne => Bewegungsumfang
Kniegelenk: Bursa Suprapatellaris (Ventral), Bursa Präpatellaris (Ventral), Dorsale Bursa, Baker Zyste => Kniegelenkserguss, Bursitis Präpatellaris

Extraartikuläre Manifestationen
Organ mit kollagenen Strukturen: (Epi)skleritis
Rheumaknoten auch in der Lunge
=> Starke systemische Ausbreitung: Vaskulitis / Filterorgane
=> Akrale Durchblutungsstörung, Nephritis, Lungenfibrose

Anamnese, KU

Bildgebung: Röntgen: Ossäre Veränderungen (Knochenzerstörung /-anbau), Gelenkspaltveränderungen (Knorpelverlust)
MRT: Ossäre und Weichteilveränderungen (va Knorpel), entzündliche Veränderungen ohne Strukturdefekte
2 Phasen Skelettszintigraphie: Durchblutung, Anreicherung, Knochenstoffwechsel
Sonographie: Weichteilstrukturen + Gelenkergüsse
Rheuma Scan: Durchblutung + gesteigerte Gefäßpermeabilität

Röntgen: Gelenkerosionen
Wichtung: Axodentalgelenk! Röntgen => CAVE: Atemstillstand bei KM Kompression
Arthrosonographie: Synovitis, Erweiterter Gelenkspalt, Flüssigkeit, Rheumaknoten
Doppler: Starker Blutfluss

Arthroskopie: Synovitis => Proliferative Vermehrung => Pannus => Penetration + Zerstörung des Knochengewebes am Knorpel
=> Histologisch, Immunzellinfiltrate, Synovitische Knorpeldestruktionen

Labor: Entzündungsparameter: Blutsenkungsgeschwindigkeit (Fibrinogen -> Zell Agglomeration -> Sedimentation)
CRP
Differentialblutbild: Neutrophilie, Thrombophilie, Lymphozytophilie
Eiweißelektrophorese: Anstieg des Gamma Gipfels (Immunglobuline)

Immunologie: Rheumafaktoren (IgM)
Antikörper gegen citrullinierte Peptide (ACPA)

Krankheitsverlauf:
Gesunde Population -> Undifferenzierte Arthritis (50%, Reversibel) -> über Autoimmunität -> Chronisch destruktive Polyatritis (30%, <5% reversibel): Langsame / schnelle Progression
Bis zur undifferenzierten Arthritis: Window of Opportunity => Early Intensive Therapy
=> Biomarker

=> Autoantikörper bereits Jahre vor der Symptomatik im Blut bestimmbar

Gelenkentzündung: Vermehrte Durchblutung durch Gefäßweitstellung
Anlocken von Entzündungszellen über Chemokine -> Erhöhung der Gefäßdurchlässigkeit, Einströmen von Wasser und Schwellung / Erguss, Immunreaktion zwischen Entzündungszellen durch Botenstoffen, enzymatische Prozesse mit Gewebeeinschmelzung zur Beseitigung von „Fremdstrukturen“ (Erreger, Autoantigene), Anschließend Versuch der Wiederherstellung

Gene: HLA, Sex, Ethnic Factors
Prävalenz: 0,3-1%, Gender Ratio: 0,3 (F>M), Sibling Prävalenz 4%, Monozygote Konkordanz 12%, MZ/DZ 3
Wichtigste genetische Region: HLA DR B1 (Shared Epitope)

Antigen -> B Zelle -> T Zelle -> IL2, 17 -> Makrophagen -> TNF alpha, IL1, 6, 18
-> Synoviale Fibroblasten + Osteoclasten -> Proteasen -> Gelenkdestruktion

Ungleichgewicht regulatorische T Zellen + Autoaggressive T Zellen

Gelenke: Entzündungsausbreitung ~ Ausdehnung der Gelenkhöhle / Sehnenscheide

Mehr zur Pathogenese hoffentlich in den Lernzielen des Seminar 1 Woche 3

Ätiologie unbekannt, Autoimmunerkrankung
IS: Phagozyten, AK gegen körpereigenes Gewebe (Gelenkknorpel), genetische Disposition (MHC / HLA Merkmale)

Entstehung von AKPA:
Granulozyten -> PAD + Calcium während Zelltod
-> Target Protein -> Citrullinated Proteins -> Präsentation, Aktivierung T Zellen -> B Zellen -> AK (AKPA) -> IS Aktivierung -> Zytokine -> Granulozytenaktivierung

HLA als am stärksten mit RA assoziierter genetischer Marker  (OR < 5)
=> Prävalenz ca 75% bei Rheuma, 0,5-1% in der Allgemeinbevölkerung
ABER: Konkordanz < 15%

Prognostische Faktoren: Ungünstig: Genetische Vorbelastung (HLA DR4/ shared epitope), Rheumafaktoren + ACPA positiv, Rauchen, frühe + rasch fortschreitende Destruktion der Gelenke

Prävalenz 1%, F 3x > M, familiäre Häufung
va Frauen zwischen 55-64LJ, M 55-65

Krankheitsveraluf:

Biomarker / Autoimmunität ->
Gesunde Population -> Undifferenzierte Arthritis (50% reversibel) zu 30% -> Chronisch destruktive Polyarthritis (<5% reversibel) -> Langsame / schnelle Progression
=> Window of Opportunity bis zur Undifferenzierten Arthritis (Frühes intensive Therapie)

=> Antikörper lange vor Symptomen feststellbar (ACPA bis zu 14 Jahre vorher)

=> Gelenkentzündungen
Extraartikulär: Organ mit kollagenen Strukturen ((Epi)skleritis)
Rheumaknoten nicht nur in der Haut (Lunge…)

Starke systemische Ausbreitung: Vaskulitis / Befall von Filterorganen (Akrale Durchblutungsstörung, Nephritis)

Initialphase: Abgeschlagenheit, Subferile Temperaturen, Nachtschweiß, Myalgien
Arthritis: Peipher, Rheumaknoten, Karpaltunnel, Sulcus Ulnaris Syndrom, Baker Zyste
Extraartikulär: Perikarditis, Klappenveränderungen, granulomatäse Myokarditis, Pleuritis, Pleuraerguss, Rheumaknoten, Bronchiolitis, COPD, Leberenzyme evtl erhöht, selten Glomerulonephritis, Konjunctivitis, Skleritis, Vaskulitis + Polyneuropathie

Prognostische Faktoren: Ungünstig: Genetische Vorbelastung (HLA DR4/ shared epitope), Rheumafaktoren + ACPA positiv, Rauchen, frühe + rasch fortschreitende Destruktion der Gelenke

Klinische AKtivitäts und Verlaufsbeurteilung: Desease Activity Score 28
~ Anzahl druckschmerzhafter Gelenke, Anzahl geschwollener Gelenke, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Visuelle Analogskala
=> Aktueller Score + Verbesserung unter Therapie
DAS 28 < 2,6 => Remission 

=> Systemische medikamentöse Therapie, Physikalische / Ergotherapie, Gelenkinjektionen, Operative Therapie, Beratung + Schulung

Medikamentös:
Nichtsteroidale Antiphlogistika (Cyclooxygenasehemmer)
Steroide (Prednisolon)
Basistherapeutika (DMARD): Methotrexat, Leflunomid
Biologika (AK gegen Zytokine): Anti TNF Biologica, CTLA4 Ig hemmt Interaktion zwischen Mo und T Zellen, Anti CD20AK (zerstört B Zellen, aber nicht Plasmazellen)

Analgetika / NSAR: Verbessern Schmerz und Entzüdung
Glukokortikoide, Basistherapie + Biologika verbessern zusätzlich Destruktion

Stufentherapie:
Sofort bei Beschwerdebeginn symptomatische Therapie (NSAR, Coxibe)
Innerhalb der ersten Wochen: Basistherapeutikum (zB MTX) + Glucokortikoide (rasch senken, NW)
Nach spätestens 3-4W: Kombination zB mit Leflunomid
Nach ca 6-8M Biologika (Anti TNF alpha)

Spezifische Therapie mit Biologika: TNF, IL1, 6, B7, CD20

Lokale Infektion: Nur sinnvoll bei oligoartikukären Problemen

=> Hit Hard and early!