M17

Na dann men to!

RA: Therapie: Glucokortikoide, Analgetika, NSAIDS
Basistherapeutika: MTX, Zyklosporin A, Azathioprin
Biologika: Anti TNF (Adalimumab, Infliximab…), IL Blocker (Anakinra, Tocilizumab), Rituximab, Abatacept
Additiv: Krankengymnastik, Kälteanwendung, Wärmetherapie, Ergotherapie, Massage
Frühphase. Synovektomie
Radiosynoviorthese, chirurgische Rekonstruktionen

Crohn: Symptomlinderung, Verringerung Anzahl Schübe
Akuter Schub ~ Schubschwere: Basismaßnahme: Diät + evtl parentale Ernährung / voll resorbierbare, ballaststoffarme Flüssignahrung
Milde Schübe: Mesalazin, schwere Schübe idR Glucokortikoide (Budenosid po lokal im Darm, hoher First Pass Effekt, erfolglos => Systemisch, Prednisolon)
Resistent: Azathioprin, MTX
Therapieziel: Remission
Langzeittherapie: Remission / Besserung erhalten, erstrebenswert mit antiphlogistisch wirkenden Mesalazin (keine Rezidivfreiheit)
Immunsuppressiva: Glucokortikoide (Prednisolon) in möglichst niedriger Erhaltungsdosis, Alternativ Azathioprin, 6 Mercaptopurin / MTX => Nebenwirkungen, engmaschiges Monitoring
TNF alpha Blocker: va bei jüngeren steroidsensiblen Pat => Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Natalizumab, Nachteil: ruhende Tuberkulose reaktivieren
Chirurgisch: Keine Heilung durch Resektion befallener Darmabschnitte, bei schweren Fällen unerlässlich (Schwere Komplikationen wie Fisteln, Stenosen, Abszesse, Perforationen), Dünndarm evtl Strikturoplastik Darmlumen erweitern ohne Darmteile zu entfernen

C Ulzerosa: Medikamentös ~ Schweregrad Schub, Begleitend psychosomatische Hilfe / Selbsthilfegruppen, chirurgisch
Leichter Schub: 5-ASA, rektaler Befall steroidhaltige Klysmen, Einläufe / Rektalschaum, Sulfasalazin-Klysma
Mittelschwer: 5-ASA Dosis erhöhen, zusätzlich Prednisolon, ggf topische Behandlung
Schwerer Schub: Prednisolon erhöhen, Komplette parenterale Ernähung, Parenterale Substitution von Elektrolyten, Eiweiß und Blut, septische Komplikationen mit AB, Ciclosporin iv
Keine Besserung nach 3t Intensivtherapie: Kolektomieindikation
Remissionserhaltung: Langfristig 5-ASA oral, bei Unverträglichkeit E. Coli Nissle, nach fulminanten Schub und Ciclosporingabe: Azathioprin
Chirurgisch:
Akuttherapie: Fulminanter schwerer Schub (keine Besserung 3t nach Intensivtherapie), toxisches Megakolon), Perforation, Blutung
Elektive chirurgische Therapie: Epitheldysplasie, Gedeihstörung, KI gegen medikamentöse Langzeittherapie
=> Proktokolektomie mit Belassen Rektumstumpf, Dünndarmbeutel, Ileostoma => Zurückverlagerung Anus Praeter
=> Fakultative Heilung
Sonst: Peitschenwürmer / Schweinepeitchenwürmer => Remission, Erhöhte IL22 Produktion

Insulin: Kontrolliert zelluläre Speicherung von Energiereserven
Nahrungsaufnahme -> Glucose -> Beta Zelle -> Insulin
Periphere Zellen -> Insulinrezeptor: Glykogensynthese, Triglyzeridsynthese, Glucoseaufnahme, LPL Aufnahme

Permanente Stimualtion -> Desensibilisiserung der beta Zelle => Repression der Insulinsynthese
Repression der Genexpression (mRNA) von Insulin durch lange andauernde Glucosebelastung -> Zellschutz vor negativen Konsequenzen (ER Stress) einer ständig abgeforderten Insulinproduktion
=> Demand for Insulin, Biosynthese, Amylinsekretion => Workload, Proteinsynthese, Lipidsynthese
=> Stress => Proteinmisfolding -> XBPI -> Nucleus -> Unfolded Protein Response -> Stress Relief =>> Schutzmechanismen

Nahrungsaufnahme + Nahrungssuche ~ Appetit (Präponderanz orexigener Signale)
ARP, NPY, MCH, Orexin A, B, Galanin, Ghrelin, NO, NA, Opioide
=> Orexigene
Magen -> Ghrelin -> Steigert NPY Ausschüttung im N Arcuatus -> N Paraventricularis -> Hungergefühl
Körpergewicht: Optimum ~ Orexignen und anorexigenen Signalen
Normalgewicht: Hohe physiologische Leistungsfähigkeit (Muskelarbeit, Reproduktion)
Übergewicht: Partiell verminderte physische Leistungsfähigkeit (zB Schnelligkeit), Expansion des Fettgewebes erreicht Limit -> Metabolisches Syndrom
Untergewicht: Verminderte physische Leistungsfähigkeit, Organschäden (Osteoporose), Immunschwäche
Konstanz des Körpergewichts Ergebnis erfolgreicher Hemmung permanent existierender Hungersignale
alpha MSH, CCK, GLP1, Insulin, Leptin => Hemmen Nahrungsaufnahme => Anorexigene
Fettgewebe -> Leptin -> Hemmt NPY Ausschüttung
GI, Duodenum -> CCK -> Hemmt NPY Ausschüttung

Leptinresistenz: Genetische Defekte in den Rezeptoren / Anorexigenen / Orexigenen
Adipositas => Leptinresistenz
Vermutung veränderte Permeabilität in der Hirnschranke

Surplus Nahrungsaufnahme -> TG Speicher überschreitet Speichergrenze -> Ausschüttung von Leptin + Chemokinen
=> Überangebot freie FS => Lipotoxizität

Vormals optimierte Genotypen des Menschen sind suboptimal unter den gegenwärten Lebensbedingungen (Hypothese)
ca 10% der humanen Gene unterliegen einer schnellen positiven Selektion
Starke Insulinresponse sicherte das Überleben von Jägern und Sammlern in Hungerphasen => Größere metabolische Reserven

Gewichtshomöostase: Normalgewicht: Hohe physische Leistungsfähigkeit
Übergewicht: Partiell verminderte physische Leistungsfähigkeit (Schnelligkeit), Expansion Fettgewebe erreicht Limit => Metabolisches Syndrom
Untergewicht: Verminderte physische Leistungsfähigkeit, Osteoporose / Organschaden, Immunschwäche
Fettsäuren: Lipotoxizität => Homöostatische Regulation

Thrifty Genotyp: Überleben trotz häufigen Nahrungsmangels wahr wahrscheinlich stärkster Selektionsdruck seit Beginn der Evolution
Metabolische Effizienz durch große Zahl von Genen kontrolliert, epigenetische Regulation bestimmt für kürzeren Zeitraum die Lage innerhalb der Gene

Pränatale Ernährung -> Adultes Übergewicht -> Epigenetische Regulation?

Fleischfresser Phase => Epidemische Zunahme von T2DM
Insulinresistenz -> Energetische Verwertung von AS und FS begünstigt
(Insulin hemmt Gluconeogenese aus AS, hemmt Lipolyse?)
=> Muskel muss FS Verwerten, da keine Glucose zur Verfügung steht
=> Insulin steigert Fettaufnahme und Abbau, erniedrigt Glucoseaufnahme

=> Unterschiede in Rückkehr zur kohlenhydratreichen Kost => Geographische Unterschiede Prävalenz DM I+II

Adverse Effekte veränderten Nahrungsangebotes

Omega 6 FS (Arachidonsäure) => Verschlechterung der Membranfunktionalität (Plasmamembran, Lipid Droplets), Hemmung der Insulinsekretion über PGE2
Kardioprotektive Wirkung einer (22:6,n-3) FS Diät

Statine: Kompetetive Hemmung der HMG CoA Reduktase:
Natürlich (zB Lovastatin) vs Synthetisch (zB Atorvastatin)
=> Cholesterinsenkung durch Hemmung der zellulären Cholesteronsynthese => Erhöhte LDL Aufnahme in den Hepatzozyten

HMG CoA Reduktase: HMG-CoA -> Mevalonsäure va in der Leber

Wirkung unterschiedlich potent
Atorvastatin 50% LDL Reduktion, 6% HDL Erhöhung, 29% TG Erniedrigung => Potentestes Statin

Leberspezifischer Abbau über CYP3A4 => Interaktion mit anderen Pharmaka
Membrantransport über SLC-Familie + ABC Transporter

Geringere intrazelluläre Cholesterinkonzentration =>

SREB vesikulär zum Golgi transportiert -> Geschnitten durch Golgispezifische Proteasen S1P + S2P
=> Fragment SRE wird freigesetzt => Translokation in den Zellkern => Verstärkte Expression der HMG Reduktase und des LDL Rezeptors => Vermehrte LDL-Cholesterinaufnahme aus dem Blut

Bei hoher Cholesterinkonzentration: Steroid bindet sterol sensing domain von SCAP => Interagiert mit SREB und verhindert dessen Translokation in den ZK

=>> Geringere endogene Synthese + indirekte Verschiebung des Cholesterins aus dem Blut in die Zellen

Senkung bis zu 40% mgl, gleichzeitig regelhafte Erhöhung des HDL Cholesterins, Abnahme der Serum TG
Indirekte Wirkungen (Pleiotropie, siehe nächstes LZ): Verlangsamung der Arteriosklerose, Stabilisierung arteriosklerotischer Plaques
=> Statine vermindern Endpunkte!

Indikationen: Senkung LDL Cholesterin, Primärprävention eines Infarktes bei DM 2, Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt
=> LDL unter 100mg/dl, bei Hochrisikopatienten sogar unter 70mg/dl

Statine verbessern Herzleistung (verbessertes linksventrikuäres systolisches Endvolumen)
Jedes Medikament bewirkt Netzwerkstörungen => Pleiotropie => Eingriff in sensibles Reaktionsnetzwerk
Fernasyl + Geranyl => Intermediate im Cholesterinstoffwechsel => Isoprenkette, Lipidanker
=> Veränderung durch Hemmung der HMG CoA Reduktase

Acylierung / Deacylierung kontrolliert subzelluläre RAS Lokalisation
=> Geranylrest dient Membranverankerung => Acylierung durch Palmitoyl Acyltransferase => Signal für Transport zur Plasmamembran => Deacylierung durch Acylprotein Thioesterase dirigiert RAS zu Golgi + ER
=> Statin induzierte RAS Membranverarmung => Apoptose

Farnesyl PPi + Phenylalanin -> Ubichinon
=> Ubichinonmangel => Verstärkte ROS Bildung in Komplex I (Erhöhte Reduktion von Komplex I => Gestörte Elektronenweiterleitung auf Ubichinon)
=> Verstärkte Mitochondriale Calciumfreisetzung (PTP, NCE) => Krämpfe, Myalgien, Apoptose

=> Antiproliferative Effekte

Antiinflammatorisch: Fehlendes Cholesterin -> Keine Aktivierung der Rho GTPase -> Rho abhängige Kinasen -> Keine Phosphorylierung von IkB => Keine Dissozation, verstärkter Abbau
Statin induziert Hemmung von endothelialem NFkB
=> Mevalonsäure hebt inhibitorische Wirkung von Cerivastatin auf

Gegenteiliger Effekt einer Statininduzierten Hemmung der Dolicholsynthese
=> IGF 1 Rezeptor sint => Hemmt Tumorwachstum, alpha Dystroglykan sinkt => Erzeugt Muskeldystrophie

=> Lipoproteinstoffwechsel: Senken LDL, Erhöhung HDL
Immunsystem: Antiinflammatorisch (Hemmung NFkB), Verminderte Expression von MHCII auf APC
Tumorgenese: Antiproliferativ
Organstoffwechsel (Muskel): Toxisch / Myopathien

Statine sollen in Gefäßwand Ateriosklerose verlangsamen und Plaques stabilisieren
durch antiinflammatorische Infekte?

CYP3A4 abhängiger Abbau in der Leber, zT auch CYP2D6 (ebenfalls hoher Polymorphismus)
=> Genetische Polymorphismen => Unterschiedlich starke verstoffwechselung
=> Poor Metabolizer / Ultra Rapid Metabolizer
Siehe LZ?

Transport durch SLC Familie und ABC Transporter => Genetische Polymorphismen im Uptake

Gefahr Konzentration unter therapeutischer Wirkung / Nebenwirkungen / Toxizität

Vorallem Arzneimittelwechselwirkungen (Induktion, Inhibition)

CYP3A4: Monooxidase: Hydroxylierung => Hydrophiler, besser ausscheidbar
CYP2D6: Monooxidase

Statine können Autoimmun Myopathie auslösen
=> Antikörper gegen Muskelproteine, aber auch Antikörper gegen beta HMG CoA Reduktase

=> Ursprung der AK unbekannt, evtl Kreuzreaktion
Statine => Rapdomyolyse / Großer Zelluntergang => Antigen wird frei => Immunreaktion gegen vorher verstecktes Antigen => Autoimmunmyopathie

Statininduzierte Myopathie:
Ubichinonsynthese gehemmt (~ Farnesyl PPi, Intermediat des Cholesterolstoffwechsels)
=> Erhöhte Reduktion von Komplex I bei gestörter Weiterleitung der Elektronen auf Ubichinon
=> Calciumausstrom aus dem Mitochondrium über PTP und NCE => Krämpfe, Myalgien, Apoptose

Myalgie: Muskelschwäche, Steifheit, Krampfneigung => CK nicht erhöht
Myositis: CK erhöht (mit / ohne Symptome)
Rhabdomyolyse: CK 10x erhöht, Zelluntergang

CK Freisetzung ~ Statin + Dosierung
=> Steigende Dosis => Reduktion LDL + Anstieg CK
=> Cerivastatin: Steiler Anstieg CK bei höheren Dosen
Atorvastatin gemäßigt

=> Dosis erniedrigen, Präparat wechseln, im schlimmsten Fall absetzen
=> Regelmäßige CK Kontrolle! Überwachung

Optische Messverfahren:
Photometrie: Messung Transmission von monochromatischen Licht
=> Berechnung Absorption => Berechnung Konzentration ~ Lambert Beerschen Gesetz
=> Kopplung Reaktion mit Farbstoffen
=> Bestimmung Absorption von Strahlung durch Probe ~ Wellenlänge zur qualitativen Identifizierung der Probe, Bestimmung der Konzentration einer absorbierenden Probe ~ Kalibrierungskurve / bekannten Extinktionsfaktor (E ~ c), Kinetische Messung durch Bestimmung zeitlicher Änderung der Konzentration einer absorbierenden Probe (wenn während enzymatischer Reaktion der Absorptionsänderung eines Reaktionstseilnehmeres erfolgt, kann Reaktionsgeschwindigkeit durch Verfolgung der ze8itlichen Änderung der Absorption bestimmt werden)

Flammenphotometrie: Probe in Flamme halten / Zerstäuben  => charakteristische Flammenfärbung
Intensität ~ Substanzmenge
Mehrere Substanzen => Monochromator => Messen emittiertes Licht, Substanzspezifische Bestimmung
=> Natrium, Kalium, Calcium, Barium, Lithium, Strontium

Atemabsorptionsflammenphotometrie: Probe -> Aerosol, pneumatischer Zerstäuber, mit Brenngas und Oxidanz verwirbelt => Aerosol
=> Prallkugel aus Keramik => Mischflügel, feine Tropfen passieren => Gelangt in die Flamme
=> Lösungsmittel verdampft, feste Probenbestandteile schmelzen, verdampfen und dissoziieren

Potentiometrie: Quantitative Analyse, Konzentrationsabhängige elektromotorische Kraft
Titration: Indikatorelektrode in Analyselösung, Messung Potentialänderung ~ zugegebenes Volumen einer Reagenzlösung
Äquivalenzpunkt: Konzentration => Elektromotorische Kraft ändern sich kräftig
=> Säure, Base, Redox, Fällungs, Komplexbildungstitrationen, Dissoziationskonstanten, Löslichkeitsprodukte
=> Indikations- + Bestimmungsverfahren

Elektrophorese: Räumliche Trennung geladener Moleküle in einem elektrischen Feld ~ Ladung und Größe
=> Ausbildung diskreter Zonen durch einzelne Substanzen
=> DNA, Proteine nach Größe etc

Enzymimmunoassay / ELISA: Teströhrchen / Mikrotitertestplatten + Antikörper gegen zu bestimmendes Antigen => Probe => Zugabe Indikatorantikörper, Photometrische Messung
=> Nachweis Virale / Bakterieller Proteine (HIV, Hepatitis),  HCG, Leichtketten Ig

Turbidimetrie: Quantitative Analyse von Teilchenkonzentrationen in Gasen / Flüssigkeiten durch Abschwächung eines Lichtstrahls, Monoklonare AK => Agglutinationen
Va bei Plasmaproteinbestimmung + Medikamentenbestimmung, Eiweiß im Harn / Liquor, Immunkomplexbestimmung

Nephelometrie: Quantiatives analytisches Verfahren zur Bestimmung von Teilchenkonzentrationen in Flüssigkeiten + Gasen => Konzentrationsmessung von Immunkomplexen und Proteinen

Gelchromatographie: Moleküle gelöster Stoffe trennen sich aufgrund ihrer Größe / hydrodynamischen Volumes => Unterschiedlich schnell => Chromatographische Messung
=> Makromoleküle, Polysaccharide, DNA, RNA, Proteine

Ionenaustauschchromatographie: Trennung Stoffe ~ Ladung, polymere Matrix + geladene funktionelle Gruppen, die reversibel Gegenionen gebunden haben
=> Chromatographische Detektion

Affinitätschromatographie: Trennverfahren, Isolation eines Analyten aus einer Lösung verschiedener Stoffe
Geeigneter Ligand zum Analyten (Protein)
=> Reinigen + Konzentrieren einer Substanz aus einer Mischung in eine Pufferlösung / Reduktion Substanzmenge in Mischung
Feststellen, welche biologische Verbindung an eine bestimmte Substanz bindet, Reinigen + Konzentrieren von Enzymlösungen

Teststreifendiagnostik:
Urinteststreifen: Semiquantitative + Qualitativer Nachweis einer veränderten Urinzusammensetzung

Transversalbeurteilung: Vergleich Patientenwert mit Referenzwert / Intervall
=> Messwerte klinisch gesunder Probanden, bestimmt mit genau beschriebener Methode (Präzision, Richtigkeit)
=> Referenzintervall: 95% Bereich der Referenzwerte
Normalverteilung: x+-2 Sigma Bereich
Komplexe Verteilung: 2,5 – 97,5. Perzentile
=> 95% aller Gesunden weisen einen Wert innerhalb des Referenzbereichs auf

=> Wert außerhalb Referenzbereich muss keinen pathologischen Wert haben! Umkehrschluss: Pathologischer Wert kann auch vorliegen, wenn Wert im Normalbereich ist!
=> Sensitivität und Spezifität
Sensitivität: Richtig erkannte kranke Patienten (Richtig positive / (Richtig positive + falsch negative))
Spezifität: Gesund als richtig negativ erkannt (Richtig negativ / (Falsch positiv + richtig negativ))
=> Bezieht sich auf jeweils kranke / gesunde Personen
positiver Prädiktiver Wert: Wie viele Personen mit einer Krankheit auch tatsächlich krank sind
Negativer prädiktiver Wert: Wie viele Personen, bei denen eine Krankheit nicht festgestellt wurden, tatsächlich gesund sind
=> Bezieht sich auf gesamte Patientenmenge

Longitudinalbeurteilung: Vergleich Messwerte über Zeit
=> Patientenverwechslung, Verlaufskontrolle (Entzündung, NI, Septische Kardiomyopathie, Leberinsuff)

Zell- und Gewebeintegrität: (Ir)reversible Zellschäden (Nekrose / Apoptose)
zB: Leber (Heptatitis, Intoxikation, met Störung), Myokardinfarkt, Rhabdomyolyse / Myositis, Hämolyse
Defekte von Zellmembran + Zellorganellen (Ischämie, Hypoxie, Lipidperoxidation) -> Membranlecks -> Freisetzung löslicher + partikulärer Zellbestandteile -> Übertritt in Blut, Urin, Liquor, Exsudat, Transsudate => Qualitativer + Quantitativer Nachweis
zB: Troponin bei MI
Leber: LDH (Zytoplasma), GPT (CP), GOT (CP + Mito), GLDH (Mito), Gamma GT, AP

Zell- und Organdifferenzierung: Differenzierungsmarker als Tumormarker => Therapiekontrolle

Zell- / Organfunktion:
Anstieg / Abfall Metaboliten: Cholesterin bei fam Hypercholesterinämie, Hyperglykämie bei DM
Anstieg falscher Metabolite: Fetale Gallensäure bei Cholestase
Anstieg Ausscheidungsprodukte: Bilirubin bei Cholestase, Kreatinin bei NI
Anstieg / Abfall von Zell- / Organprodukten: Abfall von Serumproteinen bei Leberinsuff
Leber: Serumalbumin, Pseudocholinesterasen, Prothrombinzeit nach Quick, Fibrinogen

Systemfunktion: Inflammation, Gerinnungsstörungen

Ateriosklerose: Genetisch: LPL Mutation, LDLR Mutation, Apo E Polymorphismus
Cholesterin, TG, LDL Cholesterin, HDL Cholesterin, Lp(a)
CRP
Leberzirrhose: Mutationen Hämochromatose Gen HFE
Eisen, Kupfer, Ferritin, Transferrin, Pseudocholinesterasen, Albumin, Gesamteiweiß, Gerinnungsfaktoren, ALT, AST, AP, gamma GT, Bilirubin, Ammoniak, Äthanol, CDT
Akute Phase Proteine
Ausschluss Autoimmunhepatitis, Virus, Andere infektiologische Ursachen, Molekulargenetischer Nachweis Mutationen Hämochromatose Gen HFE

Akuter Myokardinfarkt: Freisetzung kardialer Marker bei akutem Myokardinfarkt
Troponine: Existieren in strukturgebundener Form + freiem zytosolischem Pool
Werden aus Myozyten als Komplexe / freie Proteine freigesetzt

Leberzellschaden: LDH (ZP), GPT (ZP), GOT (ZP, Mito), GLDH (Mito), Gamma GT, AP

Verlauf CEA und CA 19-9 bei Sigmakarzinom

Hepatische Syntheseleistung: Serumalbumin, Pseudocholinesterasen, Prothrombinzeit nach Quick (Faktor VII), Fibrinogen

Hepatitis Leberzirrhose DD
Pharmaka, Metaboliten, alpha 1 AT Konzentration /+ Coeruloplasmin, Biosynthesemarker, Hormone, Signalmoleküle, Metabolite (Glu, TG, HDL + LDL Cholesterin), Äthanol, CDT, Schädigungsmarker, Bilirubin, Gallensäuren, Ammonia
Akute Phase Proteine, Gerinnungsfunktionstests, E-Lyt, Säure-Basen Status
Virusserologie, Immunglobuline, Zytokine IL6+8, Autoantikörper (ALA, AMA, SMA), Polymorphismen des HLA Systems, Molekulare Virusdiagnostik, Mutation Hämochromatosegen HFE, Genotypisierung alpha 1 AT Gen

Genom + Stoffwechsel: Genetisch bedingte / begünstigte Stoffwechselerkrankungen

=> G6PD Mangel: Hämolytische Anämie (NADH Mangel als oxidatives Schutzsystem im Ery)
=> Monogen

Polygen: Schwer Abschätzbar, Risikoberechnung, Genassoziation

Genetische Variabilität von Enzymen des Fremdstoffwechsels (Pharmokokinetik)
=> CYP2D6 Polymorphismus: Unterschiedliche Metabolisierung individuell (Toxische Dosis, Effektive Dosis => Medikament einer bestimmten Dosierung liegt bei jedem anders, teilweise auch unter effektiver Dosis)

Stoffwechsel -> Genom: Schutz des Genoms (Methylierungen, ROS Eliminierung, Bausteine + Energie für DNA / RNA)
=> C1 Stoffwechsel (SAM, C1 Tetrahydrofolsäure -> Transkriptionskontrolle, Epigenetik, Histonmethylierung, DNA Methylierung, Basensynthese)
=> Methionin ständig durch Methyl FH4 regeneriert => THF Mangel kann zur Akkumulation von DNA Schäden führen
NAD Synthese -> DNA Reparatur (ADP Ribosylierung, Substrat)
Ox PPW (NADPH2) + GSH Synthese (Gluthation) => DNA Schutz (Anti Oxidativ)
Purin / Pyrimidinsynthese (A, G, C, T, U) -> DNA Replikation, RNA Synthese

IS -> Stoffwechsel: Regulation des Stoffwechsels durch inflammatorische Zytokine
Proinflammatorische Zytokine (IL6, 1, TNF alpha, IF gamma, TGF, IL8) -> JAK STAT Signalweg
Leberproteine (Akute Phase Proteine) statt Albumin
Veränderter Stoffwechsel der Beta Zellen (ATP Spiegel sinkt, stark verminderte chronische Insulinsekretion, verminderte stimulierte Insulinsekretion) => Entzündung begünstigt Entstehung einer Insulinresistenz

Stoffwechsel -> IS: Metabolisch induzierte Immunreaktion (Immunmetabolismus)
PRR / TLR stimuliert durch gesättigte FS (Plamitat, bei Insulinresistenz, gesteigerter Lipolyse) => (chronische) Inflammation

IS -> Genom: Erkennung von genetisch defekten / strukturell geschädigten Zellen durch IS
=> T Zell vermittelte AUtoantigenität bei DM IA
=> Kreuzpräsentation eines Proteins einer beta Zelle auf MHC I + II + Gefahrensignal (Virusinfektion, Nahrungstoxin -> Aktivierung CD4 Zelle -> IL2, IFN Gamme -> Aktivierung CD8 Zelle, Granulozyten -> ROS, IL 1 beta, TNF alpha

Genom -> IS: Genetisch bedingte Derfekte von Immunzellen, Polymorphismus des HLA Systems

(familiäre Häufung von Krankheiten, syndromales Krankheitsbild, gehäufte Aborte, angeborene Fehlbildungen, junges Erkrankungsalter)

Typische Anlässe für eine humangenetische Beratung:
Kind mit vermutlich genetisch bedingter Erkrankung
Familienangehöriger mit vermutlich genetisch bedingter Erkrankung
Va genetisch bedingte Erkrankung bei Ratsuchendem selbst
Wiederholte Aborte / pränatale Auffälligkeiten

Risiken bei SS (Teratogene / Mutagene Einflüsse), Blutsverwandtschaft, Störung der Fertilität

Ablauf: Freiwillige Teilnahme, Ziele + Vorgehensweise vorab informieren
=> Klärung persönlicher Fragstellstung, Stammbaumanamnese, Bewertung vorliegender Befunde, körperliche Untersuchung (wenn von Belang), genaue medizinisch-genetische Diagnose, Genetische / andere diagnostische Untersuchungen, Beratung über Risiko / Prognose, ausführliche Beratung über Bedeutung für Familien / Lebensplanung

Multifaktorielle Erkrankung: Gene nicht determinierend, nur disponierend

Spezifische Tests: Molekulare Gendiagnostik
Voraussetzungen: klinische Verdachtsdiagnose, Gen mit pathogener Mutation bekannt, keine große Lokusheterogenität, vertretbarer Aufwand
Untersuchung von EDTA Blut, Speichel / Mundschleimhaut, Hautbiopsie, Haarzwurzel, Fruchtwasser, Chorionzotten, Paraffin eingebettetes Gewebe

Sequenzierung:
Nach Sanger: DNA Isolation, Amplifikation mittels PCR, Sequenzierreaktion, Analyse
=> Ultimativer Test zur Bestimmung des Genotyps, eindeutige Mutationsdetektion, erkennt homo + heterozygote Mutationen
=> Vorherige Amplifikation notwendig, maximale Leselänge 300-600bp, nur partiell automatisierbar, relativ teuer
=> Erkennt nicht Variationen in Kopiezahl => Ungeeignet zur Erkennung größerer Deletionen / Dupliaktionen, nicht global => nur spezifisch, Veränderung muss interpretiert werden
=> Aus mol Veränderung lässt sich nicht zwangsläufig Pathologie / Prognose herleiten
=> Achondroplasie

Molekulare Zytogenetik (FISH): Spezifischer Test (Mikrodeletionssyndrome)
=> Prader Willi Syndrom, Williams Beuren Syndrom
=> Floureszenz in situ Hybridisierung

Zytogenetik: Globaler Test
Veränderte Anzahl ganzer Chromosomensätze, Veränderung einzelnder Chromosomen: Aneuplodie: Nullisomie, Monosomie, Trisomie, Tetrasomie (bei Fehlverhalten der Chromosomen in der Zellteilung bei der Keimzellausbildung / Körperzellen)
=> Karyogramm
=> Trisomie 21, Balancierte Robertsonsche Translokation
=> Detektion von chromosomalen Aberationen, Tri, Monosomien, Translokation, Inversion, Duplikation, Deletion; ungezielte genomweite Suche, aufwendig / lebende Zellen notwendig, auch Mosaikdetektion
Problem: Auflösungsgrenze
=> Standardverfahren bei pränataler Diagnostik

Genetische Labordiagnostik

Spezifisch (mit Verdacht):
Genmutation -> Sequenzierung, Deletion / Duplikation -> FISH, Trisomie etc -> Zytogenetik, Erkrankungsgruppen -> Gene Panels
Global (Suchtest): Deletion / Duplikation -> Array CGH, Trisomie, Translokation, Inversion… -> Zytogenetik, Genom Sequenzeirung -> Next Generation Sequencing

Array CGH: Globaler Test
Comperative Genom Hydridisierung Microarray von gespotteter BAC DNA / Oligo Array => Hybridisierung von Floureszenz markierter DNA -> Scan und Berechnung von Profil
=> Gewinn / Verlust genomisches Material / Normal
=> Hochauflösende Detektion von Duplikation / Deletionen, ungezielte genomweite Suche, technisch einfach, hocheffizienzt, nur DNA benötigt, Detektion von Trisomien + kleinere Duplikationen, Detektion aller bekannten Mikrodeletionssyndrome
=> Keine Erkennung balancierter Veränderungen / Mosaike
=> Standardverfahren für unklare Fälle, ersetzt postnatale Zytogenetik

Next Generation Sequencing: Globaler Test
=> Keine Amplifikation durch PCR, sondern Anreicherung von DNA Fragmenten
=> Anreicherung zB aller Exons -> DNA Pool aller Gene -> Next Gen Sequencing -> Informatische Auswertung
=> Sequenzierung großer DNA Mengen => Gene Panels (Alle Gene, in denen Mutationen eine Krankheit verursachen können), Whole Exome, Whole Genome

Zeichen genetisch bedingter Erkrankungen: Selten (<1/2000), in ihrer Vielfalt aber häufig!

Beginnen meist früh / angeboren
Charakteristische Erscheinungsbilder
Achondroplasie: Autosomal dominant => Kleinwuchs
Mentale Retardierung: Vielfältige Ursachen, autosomal rezessiv / dominant / X Chromosomal, heterogen,
Konsanguinität erhöht das Risiko für rezessive Erbleiden!
Marfan: 1:5-10k, Autosomal dominant, Bindegewebserkrankung (Fibrillinmutation), reduzierte Penetranz
Muskeldystrophie Duchenne: X Chrom rez, 1:5k, progressive Muskelschwäche

Stammbaum, auffällig: Chromosomale Abnormalität, autosomal dominante Erkrankung (Volle / eingeschränkte Penetranz), autosomal rezessiv, X gekoppelte Erkrankungen, Mitochondrial (Maternal), multifaktoriell, Nicht genetisch

Gene vs Umweltfaktoren => Monogen, Komplex / Polygen

Vor der Beratung: Vollständige körperliche Untersuchung, Erkennen von großen / kleinen Fehlbildungen / Anomalien, Mustererkennung, Syndromassoziation => Diagnose
=> Augen, Ohren
Komplexe Phänotypen, Beteiligung mehrerer Organsysteme

Stoffwechsel: Gesamtheit chemischer Reaktionen + Transportprozesse => Großes, reguliertes Reaktionsnetzwerk

Zufluss -> Substrat -> Intermediatsubstrate, Enzyme -> Produkt
S über V0 zu S1…., SN über VN zu P => Reaktionsgeschwindigkeiten, Umsatzrate, Fluß ~ Enzyme

Stoffwechseldefekt: Physiologisch inadäquater (verminderter, erhöhter) Stoffumsatz
=> Störung mindestens eines Reaktionsschrittes
Durch: Verminderte Enzymaktivität (Erhöht, erniedrigt), durch Regulationsstörung von Synthese /Abbau oder Enzymdefekt (Genetisch, chemische Modifizierung)
oder Co Substratmangel (Zufuhr, Aufnahme): Vitaminmangel / Spurenelementmangel

Genetische Enzymdefekte sind selten

Genetisch bedingte Enzymdefekte => Fehlgefaltetes Protein (Enzym, Transporter), Veränderte kinetische Eigenschaften => Aggregation, erhöhter proteolytischer Abbau
Fehlende mikroRNA -> Verringerte Stabilität mRNA => Verminderte Konzentration
Genetische Enzymdefekte va autosomal rezessiv

=> Akkumulation + toxische Defekte auch in anderen Organen + Erniedrigung der Folgeprodukte + Funktionsverlust
Negativer Feedback durch Produkt fällt weg -> Produktion steigt zusätzlich

Schweregrad ~ kinetische Eigenschaften des defekten Enzyms (Vmax (Reagiert bei niedriger Substratkonzentration, aber mit verringerter Geschwindigkeit) / Km (Reagiert ab größerer Substratkonzentrationen, kann aber bei Anreicherung normales Vmax erreichen))

~ Position des defekten Enzyms im Netzwerk
=> Essentiell / nicht essentiell für Produktbildung (Exisitieren Umgehungswege?)
~ Restaktivität des defekten Enzyms: Defektes Enzym wird häufig erst unter Beanspruchung des Stoffwechselweges flusslimitierend

~ Gewebespe

zifische Expression des defekten Enzyms => Alternatives Splicing: Mutiertes Exon wird nicht bei jeder Isoform im Körper exprimiert (PBG Desaminase unbetroffen in Erythroider Variante)

Kausale Therapie entspräche Gentherapie => Heute noch nicht ganz ungefährlich, viele Risiken

=> Erschaffen weiterer Mutationen, Krebsrisiko

Ungerichtete Integration der therapeutsichen Gensequenz in die Zielzelle => Funktionsbeeinträchtigung, schwere Erkrankung

Immunsystemaktivierung

Mobilisierung der Gensequenz durch Wildtypvirus

Reduktion des Zuflusses: Vermeidung / Restriktion von Nahrungsstoffen, aus denen das Substrat S des betroffenen Stoffwechselweges gebildet werden kann (zB AS / Monosaccharide)

Pharmakologische Hemmung von Enzymen in Stoffwechselwegen, die das Ausgangssubstrat S unmittelbar bilden
=> Verbessert nicht die Bildung der Endprodukte, verhindert aber die Anhäufung von pot. Toxischen Intermediaten

Diät: Gute Wirkung bei Galaktosömie, Homocystinurie, Heriditäre Fructose Intoleranz, PKU, Maple Sirup Urin Krankheit

Stimulation des defekten Enzyms durch Kofaktoren: Erhöhung der Reaktionsrate durch Erhöhung der Konzentration des Cofaktors -> Erhöht Bildung des Endprodukts und verringert Anhäufung von pot toxischen Intermediaten
+ Kofaktoren stabilisieren ua Proteinfaltung!

Enzymersatz: Behandlung lysosomaler Enzymdefekte, Einschleusen intakten Enzyms über rezeptorvermittelte Endozytose

Substitution (Produkt)

Gentherapie ~

Screening auf PKU seit 1963

Getrockneter Bluttropfen mit Bakterien Hemmtest => Mikrobiologischer Hemmtest: Bakterienwachstum nur bei hohen PA Konzentrationen

=> Etabliert in Berlin im Jahr 1967/71, initial Analyse per Guthrie Test, heute Analyse mittels Tandem Massenspektrometrie, Blutentnahme am 3. Lebenstag, Analysevolumen 3µl Trockenblut (Gesamtvolumen 0,4ml Trockenblut)
Auffälliger Befund: Sofortige stationäre Aufnahme zur Konfirmationsdiagnostik + Therapieeinleitung

Klassische PKU 1:9000, Hyperphenylalaninämie 1:11000, BH4 Mangel 1:700000

Entwicklung der Patienten seit Screening: Normale Intelligenz, IQ 92-104, zT noch Konzentrationsschwierigkeiten, Aufmerksamkeitsdefizite, neurologsiche Auffälligkeiten
Vor Screening: Geburt unauffällig, Entwicklungsverzögerung, geistige Behinderung, Mikrozephalie, Kramphanfälle, Hyperaktivität, Autoaggression, Dermatitis, Helle Haut + Haare

=> Je früher der Therapiebeginn desto besser!
Screening zum Erkennen latenter, schwer verlaufender Krankheiten und zur möglichst frühen Verlaufsmodifikation

Autoimmunität: Reaktion des adaptiven IS gegenüber Selbstantigene mit path Folgen

5% der Bevölkerung
=> Antikörper, T + B Zellaktivierung + Zytotoxizität, Chronische Entzündung
Auto AK und autoreaktive Lymphozyten führen nicht immer zu einer Autoimmunkrankheit!

Balance von Aktivierung und Kontrolle der Immunantwort!
Aktivierung Effektor T Zellen (Normalfall Antwort gegenüber Pathogene, Inflammatorische Erkrankung, Reaktionen gegen Selbst) gegen Toleranz, Regulatorische T Zellen (Keine Immunantwort gegen Selbst, kontrollierte Antwort gegenüber Pathogenen)
=> Kontrolle der Autoimmunität: Kontrollmechanismen verhindern unter normalen Umständen das Vorkommen / Aktion autoreaktiver B / T Zellen und damit path Autoimmunität
im gesunden System besteht gegenüber Autoantigenen eine zentrale +/ periphere Toleranz

Toleranzmechanismen: Zentral, Peripher

Pathogenese der Autoimmunität

Suszeptibilitätsgene + Epigenetik -> Verlust der Selbsttoleranz -> Persistanz funktionell selbstreaktiver LZ -> Umweltfaktoren (Infektionen, Gewebeschädigung) -> Aktivierung von selbstreaktiven LZ -> Immunantwort gegen Eigengewebe (Autoimmunerkrankung)

Auslöser /Faktoren: Versagen der zentralen Toleranz, Deregulierte MHC Expression im Thymus, veränderte Zytokinbalance, Langlebigkeit reaktiver T Zellen (kein AICD), Unterbrechung der klonalen Anergie (Kostimulatin in Peripherie, lokale Aktivierung physiologisch autoreaktiver Zellen)
vs Verlust von regulatorischen Zellen

=> Regulatorischer Bypass, T Heler Bypass

RA: Aktive Inflammation: TH17 >>>>> T Reg

Freisetzung von Selbstantigenen nach Gewebezerstörung, Demaskierung kryptischer Selbstantigene / Modifikation von Peptiden,
Kreuzreaktivität (Molekulares Mimikry) + Infektionen (Regulationsdefekte durch zB überschießende Effektormechanismen bei Virusinfektion, polyklonale Aktivierung, Gewebsschaden)
=> Danger!

Immunologische Fehlregulation: Abnormales Selbstantigen, Kreuzreaktion fremder Antigene, Medikamente, Viren, Idiotyp / Protein

Genpolymorphismus
Genetische Assoziationen: Komplexe polygenetische Charakteristika,
Polymophismen mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert

HLA Assoziation (zB bei IDDM)
SLE: 20-50 Gene assoziiert
PPTN22 bei SLE, GD, MS, RA
HLA DRB bei SLE, GD, MS, RA
=> Eine Mutation in einem Gen führt nur sehr selten zur Entstehung von AIE

Exogene Faktoren: Infektionen
Molekulare Mimikry: Ähnlichkeit in der Sequenz oder Struktur zwischen Selbst- und Fremdpeptid ausreichend um selbstreaktive T + B Zellen zu aktivieren
=> EBV => RA shared DRB1 T Zell Epitop => Assoziation mit MS + RA

Geschlechtsspezifische Prävalenz

Mikrobiom + Autoreaktivität => Gesundes Mikrobiom wirkt protektiv, Endothelschädigung / Mikrobiomschädigung mit Autoimmunität assoziiert

Organspezifisch: DMI, Goodpastur, MS, Graves, Hashimoto Thyroiditis, Myasthenia Gravis, Vitiligo, Addison

Systemisch: RA, Sklerodermie, SLE, Polymyositis, Sjörgens Syndrom

Organspezifisch: Antigene in geringen Konzentrationen, AK und Läsionen organspezifisch, Familiäre Neigung zu organspezifischen Erkrankungen, LZ Invasion und Parenchymzerstörung durch zellvermittelte Überreaktion + AK, klinische und serologische Überlappung zwischen Thyreoditis, Gastritis + Adrenalitis, Tendenz zu Tumorerkrankungen des Organs

Systemisch: Antigene in höheren Konzentrationen zugänglich, AK + Läsionen nicht organspezifisch, familiäre BG Erkrankungen, Schädigung durch Ablagerung von Antigen AK Komplexen, Überlappung SLE, RA und andere Bindegewebskrankheiten, Tendenz zur Entstehung lymphoretikulärer Neoplasien

Gemeinsamkeiten: Zirkulierende AK mit Reaktivität gegenüber normalen Körperbestandteilen, Erhöhter Serum Ig, höhere Inzidenz bei Frauen, Erkrankung verläuft meist Schubweise (Exazerbation und Remission wechseln) + progressiv (Schübe nicht vorhersehbar)
Assoziation mit HLA, Spontane Erkrankungen in Tiermodellen genetisch programmiert, Auto AK haben diagnostischen Wert

Typ II: Zytotoxische Hypersensitivität (ADCC Vermittelt, C Aktivierung, Agonistische / Antagonistische AK) => Autoimmunhämolystische Anämie, Goodpastur, Basedow, M Gravis
III: Immunkomplexvermittelte Hypersensitivität, Aktivierung von FcR+ Zellen und C durch Immunkomplexe => SLE, RA
IV: Hypersensitivität vom verzögerten Typ: Aktivierung von Makrophagen, Zyto T Zellen => IDDM, MS, RA

Autoantikörper als Hauptursache: Schadenspotential: Autoreaktive B Zelle -> Auto AK
=> Rezeptoraktivierung / Blockade (Basedow, Gravis), Zytolyse (AI Thrombopenie / Hämolyse, Goodpasture), AK Abhängige Zelluläre Zytotoxizität (ADCC), Zellaktivierung über Immunkomplexe (Kryoglobulinämie, SLE)

M Gravis: Antagonistisch (Acetylcholinrezeptor Muskuläre Endplatte), Basedow Agonistisch TSH Rezeptor => Hyperthyreose

III: SLE: Apoptotsiche Zelle mit Nucleosomen Blobs -> Detektive Clearance -> Nucleosomenexzess -> Dysregulierte Autoimmunantwort -> Aktiviert Histonspezifische T Zelle -> Anti DNA spezifische B Zelle -> Synthese von Anti DNA -> Nucleosom Immunkomplex -> Glomerulusbindung -> Endorganschaden

Immunkomplex vermittelte Erkrankungen: Systemisch, Neutrophile GZ binden Immunkomplexe, Ag AK werden bei jeder Immunreaktion gebildet und verursachen dann KH, wenn sie in zu großem Maß gebildetet werden, Schädigung in Blutgefäßen + Nierenglomeruli

IV: Autoreaktive Zelle als Hauptursache
Autoreaktive Th / Tc Zelle -> Zellkontakt, Zytokine => Chronische Entzündung, Lyse / Zellschädigung, Sekundär Auto AK
CD8+ Tc Zellen zerstören HLA Klasse I positiver Zielzellen (viral / mikrobiell infiziert) => Gefahr sekundärer Gewebezersötung => IDDM, MS

SCID: Kombinierte T + B Zell Immundefekte, Gendefekte CD3, RAG…
CD4 Lymphopenie, intrazelluläre Infekte, Hypomorphe SCID Defekte…
Immundefekte mit AK Mangel, va PID, va bakterielle AW Infekte, molekular sehr heterogen
Hyper IgE Syndrom: Ekzem, kutane Infekte; STAT3
GATA 2 Defekt: Granulo/ Lymphopenie
Transkriptionsfaktor in Leukopoese
MBL Komplement Defekt: AW Infekte, Herpes, 5%

Primäre Immundefekte 1/100(0), hohe Heterogenität, manche nur Anfälligkeit für bestimmte Erreger, Diagnosestellung oft erst bei Erwachsenen
=> va Antikörpermangel

Hauptmanifestation: Infektion, Pathologische Immunreaktion

Immunglobuline + Granulozyten => Schleimhautinfekte
T Zellen / NK Zellen: Intrazelluläre opportunistische Infekte (Herpes, Toxoplasma, atyp Mycobakterien, Pilze)

GATA 2 Mutation: Neutropenie, Panlymphopenie => Erhöhtes Risiko für AML / Hauttumoren, Infekte HPV + HSV, Lymphödeme, Zytopenie
STAT 3 Mutation: Hyper IgE: Verminderte Il17 T Zellen (Candida, Staph Aureus), Vermindertes IL21 => Vermehrtes IgE
=> Ekzeme, kutane Infekte (Hautabszesse/ Staphylokokken), Pneumonie, Gesichtsdysmorphie, Warzen, Herpesinfektionen,
STAT 1 Mutation: Verminderte TH IL17 T Zellen => Chronische mukokutane Candidose (Infektion Mukosa + Haut, zT Autoimmunität der endokrinen Organe + Vitiligo) (Candida Infektionen Mucosa + Haut)
Antikörpermangelsyndrom (CVID): Heterogenes KH Bild: Erstmanifestion im Erwachsenenalter, Störungen der B Zell Differenzierung (Keine / verminderte Memory B Zellen / Plasmazellen), Infekte, häufige Atemwegsinfekte, Autoimmunität (Zytopenien, Alopecia Universalis 2%)
=> AK Mangel, Atemwegsinfekte, Autoimmunität

Leitsymptom: Path Infektanfälligkeit

ELVIS: Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe
GARFIELD: Granulome, Autoimmunität, Rezidivierendes Fieber, Ekzematöse Hautveränderungen, Lymphoproliferation, Darmentzündungen