M17

NFkB zentraler Transkriptionsfaktor der zellulären Stressresponse

Aktivierende Stimuli (ROS, Bakterien, Toxine, UV Strahlung) => IkB Kinase -> Phosphorylierung von IkBalpha -> Dissozation von p50 + p65 -> Translokation -> Veränderte Zellexpression -> Entzündungs- / Immunproteine

NFkB wird durch ROS aktiviert
=> Inflammatorisches Zytokin, IKK -> TF SH Freisetzung
H2O2 -> Disulfidbrückenbildung => TF Disulfid hat höhere Promotoraffinität

Aktivierung NFkB durch Hemmung der Translation von IkB
Freie FS steigen -> ROS => Proteinfehlfaltung => ER Stress => PERK (Proteinkinase like endoplasmatisches Retikulum Stress Aktivierte Kinase:
elF2alpha -> elF2alpha Pi
=> Hemmt Translation IkB mRNA => Fehlende Bindung p50+p65 => Translokation, NFkB Induktion

gesättigte FFS aktivieren NFkB über TLR4 Signalweg

Freie FS (Gesättigt!), LPS -> TLR4 -> NFkB

Zunahme Fettgewebe -> Verstärkte Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine durch Adipozyten und Makrophagen
=> Rekrutierung + Aktivierung von Makrophagen durch CC Chemokin Ligand 2
Erhöhte Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine
Aktivierung von Stellatzellen (Itozellen) und deren Reprogrammierung von einer Retinolspeichernden zu einer Kollagenproduzierenden Zelle

Fettgewebe => Wachstum => Zellstress => Zytokine

Ausgewogenes Verhältnis der Synthese von Proteasen, Antiproteasen und Bindegewebsproteinen sichert Homöostase der EZM
Kollagenbindung des Integrinrezeptors aktiviert Synthese von MMps und TIMPS
TIMPS binden an MMPs kompetetiv zu Kollagen / Elastin
MMps binden und schneiden nur an hoch affinen Bindungsstellen des modifizierten Kollagens / Elastins (Modifiziertes Kollagen / Elastin durch Schädigung, Alterung)

Relativer Überschuss an Proteasen -> Verlust EZM => Zusätzliche Bildung von MMPs (Leukos, Tumorzellen) übersteigt Synthesekapazität an TIMPs + Kollagen, TIMPS können MMPs nicht mehr sättigen => MMPs schneiden wahllos auch an niedrigaffinen Bindungsstellen des Kollagens / Elastins
=> Sukzessiver EZM Abbau

Aktivierung Matrixproteasen erfolgt in Kaskade:
Pro Cathepsin B, L durch Cathepsin D zu Cathepsin B, L => Pro uPA -> uPA
uPA (Gehemmt durch PAI1,2): Plasmonogen -> Plasmin
Plasmin (gehemmt durch alpha 2 Antiplasmin + Makroglobulin): Pro MMPs -> MMPs
MMPs (gehemmt durch TIMP 1, 2, 3, alpha Makroglobulin) -> EZM Proteine (Kollagene)
Elastase / latente Neutrophilelastase (gehemmt durch alpha 1 Antitrypsin): Aktiviert MMPs, greift Elastin an

Fettleber: Akkumuliertes Fett in der Leber: Prävalenz 20-30%, bei BMI > 30 65-75%
NASH: Fett + Inflammation + Scarring: Prävalenz 2-3%, bei BMI > 30 15-20%
Cirrhose: Narbengewebe ersetzt Lebergewebe: Prävalenz <1%

Labor:
GPT, GOT oft niedrig (Gewebeuntergang), De Ritis Quotient (GOT / GOT) oft > 1 (Nekrose Typ), Abnahme von CHE + Albumin, Transferrinsättigung ia <50% (Ausnahme: Hämochromatose), Genetik: HFE (Hämochromatosescreening bei hohen Ferritinwerten)

Andere genetische Faktoren bei Zirrhose: mTTP, SOD2, TNF, TGFbeta, PNPLA3, Adiponectin
Nekrosemarker: GOT (Cytosol, Mitochondrien), GPT (nur Zytosol), GLDH (nur Mitochondrien)
Metabolische Insuffizienz: Cholinesterase (Plasmaprotein), Albumin, INR / Quick
Cholestase: AP, Gamma GT, Gesamtbilirubin, direktes / indirektes Bilirubin, Lipase

Sonographie

Verdacht: Anamnese (Alkohol, Ernährung, Medikamente, Völlegefühl / Druck im Oberbauch, DM, Gewicht)
Untersuchung: evtl Hepatomegalie

Blutuntersuchung: Gamma GT, GPT, GOT, Ferritin, Albumin, Gerinnung
Sonographie Oberbauch: Wichtigste Untersuchung: Deutlich heller (Dichteres Fettgewebe, stärkere Reflektion)

Notfalls: Leberbiopsie

Lipidstoffwechsel – Genetik -> Inflammation
=> Erhöhte Fett + Kohlenhydratzufuhr, Metabolisches Syndrom, Familiär Kombinieret Hyperlipidämie
=> Lipidstoffwechselstörung: Dyslipidämische Trias: VLDL TG erhöht, sd LDL erhöht, HDL erniedrigt
Chronische Inflammation
=> Systemische Insulinresistenz, Arteriosklerose, Fettleber
=> Exogen / Genetik (Apo A5, ApoC3, LPL) => Fettstoffwechselproteine
LPL: VLDL -> IDL
LCAT: Nascnet HDL -> HDL
HL: LDL -> Small Dense LDL
ASP: Hemmt Adipozyten

=> Metabolisches Syndrom: Nüchtern BZ > 100, TG > 150, HDL < 40/50(M/F), RR > 130/85, Taillenumfang > 102/88(M/F)
Expansionsmodell: Surplus Nahrungsaufnahme -> TG Speicher steigt -> Speichergrenze überschritten (Critical visceral adipose tissue threshold)
=> Verstärkte Zytokinexpression => Insulinresistenz
Leptinbildung: Verringert Nahrungsaufnahme (leider Adaption im Gehirn)
=> Konzentration von Glucose und FFS muss in engen Grenzen konstant gehalten werden
Glucotoxizität + Lipotoxizität

Metabolisches Syndrom: Initial Angiogenesefaktoren, dennoch Hypoxie => Nekrosen => MCP1 induzierte Makrophagenaktivierung
=> Zytokinsekretion => Chronische Inflammation => Lipidakkumuation auch in Nicht Adypozyten
=> Proinflammatorische Lipide (FFA, oxLDL, lykierte Lipoproteine, Ceramide)
Zytokine, Adipokine + FFA => Insulinresistenz: Lokal -> Systemisch

Interaktion Adipozyt + Makrophagen

Zytokine (Proteine, die Zellwachstum und Differenzierung autokrin beeinflussen) vs Adipokrine (Zytokine, die nur von Adipozyten sezerniert werden)

Rekrutiertung von Makrophagen in WAT, Leber und Gefäßendothel

sd LDL (oxidiertes LDL) als Promotor der Atherogenese

SCID: Kombinierte T- und B-Zell Immundefekte:
T- B+: zB Common gamma Chain, X linked => T Zellen, NK Zellen stark vermindert, Signaltransduktion von Zytokinen fehlt
=> Schwere Infekte (bakt. Opport. / virale)

T- B-: Rag1/2, Autosomal rezessiv => Schwere Infekte (bakt opport / viral)
Adenosindesaminase (ADA) Mangel, Autosomal rezessiv => T- und B- Zelldefekte aufgrund toxischer Metabolite => Skelettveränderungen, neurologische Symptome

Immundefekte mit vorherrschendem AK Mangel
A Gamma Globulinämie (Starke Reduktion aller Isotypen): Btk Gen => X Linked => Stark eingeschränkte B Zellreifung => Schwere bakterielle Infektionen
CVIDS: Starke Reduktion mindestens 2 Isotypen: ICOS, TACI, CD19, Autosomal rezessiv => Keine Gedächtnis B Zellen / B Lymphopenie => Bakterielle Infektionen
Hyper IgM Syndrom (Vermindertes IgG, normales / erhöhtes IgM), CD40, Autosomal rezessiv => B Zellen normal / erhöht, kein Isotypswitch => Bakterielle Infektionen

Kombinierte Immundefekte mit assoziierten / syndromalen Erkrankungen (WASP Gen -> Wiskott Aldrich Syndrom, Mikrodeletion 22q11.2 -> DiGeorge)
Störungen der Immunregulation (SH2D1A -> X Chromosomales lymphoproliferatives Syndrom, FoxP3 -> IPED = Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X Chromosomal)
Defekte der Phagozyten (GP91 Phox (Elektronentransport) => Defekt im Respiratory Burst, zB septische Granulomatose, IFN-gamma R2 -> Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease)
Defekte der angeborenen Immunität (TLR3 -> TLR3 Defizienz)
Autoinflammation (Cryoporin -> CAPS (Muckle-Wells, CINCA, FCAS)
Komplementdefekte (MBL -> MBL Defekt, C1qA-C -> C1q Defizienz)
Phänokopien (TNFRSF6 -> Autoimmun lymphoproliferatives Syndrom ALPS, Autoantikörper gegen IFNg -> Immundefekt mit Beginn im Erwachsenenalter, Autoantikörper gegen GM-CSF -> ALveolarproteinose)

Durchführung: EDTA Vollblut mit Antikörpergemische vermischen / vortexen, Inkubieren (15min dunkel), Vortexen, BD Lyse Fixierungslösung (Störfaktor Erythrozyten zerstören), Inkubieren, Hinzufügen PBS (Phosphatpuffer), Zentrifugieren 5 min bei 4° bei 300g, Überstand bis auf 50µl absaugen, Vortexen, 1ml PBS / FCS hinzufügen, Zentrifugieren, Überstand absaugen, Vortexen, 100µl PBS / FCS hinzugeben, Messen

=> AK mit Floureszenzfarbstoff (FITC, APC, PerCP) => Maschine, Durchfluss einzelner Zellen => Laser => Anregen Farbstoff => Floureszenz => Detektion => Verrechnung der Zellzahl

Warnzeichen erhöhter Infektanfälligkeit => Hinweis Immundefekt
Vier + Infektionen / Jahr, die mit AB behandlet wurden (Bronchitis, Otitis, Sinusitis, Pneumonie), Rezidivierende Infektionen / lange AB Therapie, 2+ schwere Bakterielle Infektionen (Osteomyelitis, Meningitis, Sepsis, Entzündung Unterhautgewebe), 2+ im Röntgen nachgewiesene Pneumonien in 3 Jahren, Infektion mit ungewöhnlicher Lokalisation / ungewöhnlicher Erreger, bekannter Immundefekt in Familie

Pathologische Infektanfälligkeit: ELVIS: Opp Erreger, ungewöhnliche Lokalisation, protrahierter Verlauf, Intensität schwerer Infektionen, Summe der Infektionen
Immunregulation: GARFIELD: Granulome, Autoimmunität, rez Fieber, ekzematöse Hauterkrankungen, Lymphoproliferation, chronische Darmerkrankung
Gewichtsverlust + Diarrhoe, Auffällige FA (Konsanguinität, Immundefekt, path Infektanfälligkeit), auffällige Laborbefunde

=> Mindestens ein Hinweis

12 Warnzeichen für primäre Immudnefekte: Positive FA, 8+ eitrige Otitiden/a, 2+ schwere Sinusitiden/a, 2+ Pneumonien /a, AB > 2M ohne Effekt, Impfkomplikationen bei Lebendimpfungen (va BCG + Polio nach Sabin), Gedeihstörung im Säuglingsalter + - Diarrhoe, rez tiefe Haut / Organsbzesse, 2+ virale Infektionen (Meningitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Emphyem, Sepsis), Peristierende Candidainfektionen an Haut / Schleimhaut jenseits des 1. LJ, chronische Graft vs Host Reaktion (unklare Erytheme bei kleinen Säuglingen), Rez systemische Infektionen mit atypischen Mycobakterien

>8 Minorinfektionen (grippale Infekte, Tonsillitis, akute Gastroenteritis, akute Infekte der oberen Atemwege) / a bis zum Kleinkindalter +
Schweregrad teilweise schwer / Major Infektionen (Pneumonie, Sepsis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, tiefe Viszeralabszesse), Verlauf chronisch + rezidivierend, Residuen, Rezidive mit selben Erregern, Opportunistische Infektionen

Diagnostisches Vorgehen bei Pat mit Verdacht auf Immundefekt:
Hinweis auf path Infektanfälligkeit => Ausschluss sekundärerer Immundefekte (Allergien (Rhinitis, Asthma), HIV Infektion, Chronische Erkrankungen (DM, Lungenerkrankungen, Tumor), Mangelzustände (Eisen, Vit D), Einnahme Immunsuppressiva
=> Ananmnese: FA + Stammbaum (Infektanfälligkeit, unklare Todesfälle, AIE, Tumore), Infektionsanamnese (Atemwegsinfekte (DD AK Mangelsyndrom, MBL Mangel), Herpes, Warzen (DD T- + NK Zelldefekte), Sepsis (DD Neutropenien, AK Mangelsyndrom), Abszesse (DD Phagozytendefekt), Erregeranamnese: Breites Spektrum (SCID), Bekapselte Bakterien (HIB, Pneumokokken => spez AK Mangelsyndrome), Staphylokokkus (DD CGD, HIES), Viren (DD T- und NK Zell Defekt), Mykoplasmen / intrazelluläre Bakterien (DD T- Zelldefekte, STAT1…)

Labor: IgG, A, M, IgG Subklassen (Elektrophorese), Spez AK, Differentialblutbild
Leukozytenzusammensetzung und -funktion (zB Durchflusszytometrie)

Durchflusszytometrie: Quantifizierung, Phänotypisierung (Aktivierungszustand), Monitorisierung (Therapie), Zellfunktion (Defekte)

Labor:
Klinische Chemie / Serologie
Immunglobuline erhöht / erniedrigt
IgM (Hyper IgM Syndrom)
IgG (CVID; AK Mangelsyndrom)
IgG1
IgG2 (Infektionen mit bekapselten Erregern (Pneumokokken))
IgG3
IgG4 (Infektionen mit bekapselten Erregern (Pneumokokken)
IgA (selektiver IgA Mangel)
Entzündungsparameter (CRP)

Differentialblutbild:
Neutropenie (CVID)
Lymphozytopenie (SCID, CVID, Adenosindesaminase Mangel, DiGeorge, idiopathische CD4+ Lymphozytopenie)

Leukozytenzusammensetzung- + Funktion
T LZ: T Lymphozytopenie (CD4+ und oder CD8+), SCID, CVID, idiopathische CD4+ Lymphozytopenie, DiGeorge, FoxP3+ regulatorische T Zellen: IPEX
B LZ: B Lymphozytopenie (bei manchen CVIDs)
B Zellreifung (A Gammaglobulinämie)
B Zellaktivierung (IgM+, IgG+, IgA+ Gedächtnis B Zellen, zB Hyper IgM Syndrom, manche CVIDs)
NK LZ: Bestimmte SCID Formen
Granulozyten / Makrophagen: Phagozytose / Oxidativer Burst (CGD)

(indirekte Immunfloureszenz, Immunoblot, ELISA)

Indirekte Immunfloureszenz:
Objektträger mit Zellinie HEp-2 (Präsentiert über 95% aller menschlichen Proteine)
=> Fixiert, Lysierte Zellmembran
=> Serumprobe mit Autoantikörpern
=> Auftragen => Autoantikörper binden an entsprechende Strukturen
=> FITC markierter Antikörper gegen humanes Fc => Bindet Autoantikörper => Floureszenzsignal

=> Alternativ auf Gewebeschnitte (Leber, Magen, Niere) einer Maus bei Verdacht

Immunoblot / Western Blot: Nachweis von Proteinen durch Übertragen auf Trägermembran
Auftrennen Proteine im elektrischen Feld entlang ihrer Größe, Übertragen auf Membran => Proteinbanden auf Membran
=> primär Antikörper (Auto AK) -> Sekundär floureszenzmarkiert

ELISA: Nachweis bestimmter Moleküle in Körperflüssigkeiten
Teströhrchen / Mikrotitertestplatten mit AK gegen bestimmte Antigene
Probenzugabe => Antigen bindet spezifischen AK
Sekundärer floureszenz markierter AK

(ANA, ENA, Anti ds DNA, Rheumafaktor, Anti citrullinierte Protein AK, Anti-Phospholipidantikörper)

ANA: Antinukleäre Antikörper (Floureszenz homogen Zellkern): ua ds DNA, ss DNA, Histon AK
bei: RA, Lupus Erythematodes (SLE, Medikamenten induziert)
auch: Autoimmunhepatitis, CREST, Dermatomyositis, MCTD, Primär biliäre Zirrhose, Progressive systemische Sklerose, Sjörgen Syndrom

ENA: Antinukleäre AK, die nicht DNA / Histone sind (nRNP, Sm, SSA, SSB, Scl70, Jo1, PCNA, Pm-Scl, Fibrallin, RNS Polymerase, NOR 90, Laminin, Zentromerpolypeptide)
(Autoantikörper gegen extrahierbare nukleäre Antigene)
=> Häufig bei Kollagenosen: Dermatomyositis, SLE, Polymyositis, Prog systemische Sklerose, Sharp Syndrom, Sklerodermie, Sjörgen Syndrom
SLE: Anti RO 20-60%, Anti La 15-40%, Anti Sm 10-30%, Anti U1 RNP 10%, Sm, SSA
Sklerodermie: Anti Scl70 50-70%

ds DNA AK: ANA, typischerweise bei SLE
Antigen ds DNA des Zellkerns, idR auch denaturierte ssDNA, Epitop innerhalb NS Kette, selten gegen Konfirmationsepitope der dsDNA
=> 90% bei SLE, Korrelation Krankheitsaktivität, renale Manifestationen

Rheumafaktor: AK gegen Fc menschlichen IgGs, IgM, IgA
bei RA (70%), SLE, Mischkollagenosen, Sjögren, Dermatomyositis, Sklerodermie, Sicca

CCP / ACPA (Anti Citrullinierte Protein AK): AK gegen cyklische citrullinierte Peptide
Synovialflüssigkeit: Argininreste von Proteinen durch PAD deiminiert => Citrullinierung
=> Hohe Sensitivität + Spezifität für RA, nahezu 100% => Schweregradeinteilung, Therapieplanung, Frühmarker

Antiphospholipid AK: AK bei Autoimmunerkrankungen gegen Phospholipide
=> Kollagenosen (SLE), Rheumatische Erkrankungen, Bösartige Tumore, Infektionen, NW
Antiphospholipidsyndrom
=> Thrombosen, Embolien

RA:
Initialphase. Abgeschlagenheit, Subfebrile Temperaturen, Nachtschweiß, Myalgien
Arthritis: Periphere Arthritis va an kleinen Gelenken der Hände und Füße außer DIP, Rheumaknoten (subcutan, Sehnen), Karpaltunnelsyndrom, Sulcus Ulnaris Syndrom, Baker Zyste
Extraartikuläre Manifestationen: Perikarditis, Klappenveränderungen, granulomatöse Myokarditis, Pleuritis, Pleuraerguss, Rheumaknoten, Bronchiolitis, COPD, Leberenzyme, selten Glomerulonephritis, Keratokonjunktivitis sicca, Skleritis, Vaskulitis, Polyneuropathie
=> Hoher Grad Erwerbsunfähigkeit, Verkürzung Lebenszeit 3-12 Jahre, weitere Detaills RA Vorlesung!

SLE:
Allgemeinsymptome: Fieber, Schwächezustände, Gewichtsabnahme, Lymphadenopathie
Spezifisch: Myositis, Polyarthritis, Schmetterlingserythem, Diskoider Lupus, vernarbende Alopezie, Ulzera der oralen / nasalen Schleimhäute, Lichtempfindlichkeit, Myokarditits, Perikarditis, Libman Sacks Endokarditits, Pleuritis, Infiltrationen, Lupusnephritis, Depression, Status Epilepticus, Apoplexie, Autoimmunhämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie
=> Schmetterlingserythem, Diskoider Lupus Erythematodes, Photosensibilität, Schleimhautulzera, Nichterosive Arthritis von 2+ Gelenken, Serositis (Pleuritis, Perikarditits), Nierenbeteiligung (Proteinurie > 0,5g/d / Zylindrurie), ZNS Beteiligung, Hämatologische Befunde (Coombs positive hämolytische Anämie), Immunologische Befunde (Anti fs DNA AK, Anti dm), ANA
=> Mind 4 davon positiv

M Crohn: 2-3/100000, Prävalenz 250-500/100000 steigend, geschlechtsunspezifisch, 15-35. LJ
Unspezifisch: Müdigkeit, Gewichtsverlust, Schmerzen rechter Unterbauch, meist unblutige Diarrhoe, Fieber, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Analfissuren, Fisteln, Extraintestinale Manifestationen, schmerzhafte Ulzera und Aphthen in der Mundhöhle
Extraintestinal: Erythema nodosum, Pyoderma Gangraenosum, endogenes Ekzem, Acrodermatitis Enteropathica, Aphthen, Arthritis, Sakroiliitis, ankylosierende Spndylitis, Uveitis, Keratitis, Episkleritis, Vaskulitits, Thrombosen, Thromboembolien, Glomerulonephritis, Nephrolithiasis, Fettleber, Leberabszess, primär skleorsierende Cholangitis, Amyloidose
Komplikationen: Mechanischer Ileus, Fisteln, Abszesse, Intestinale Blutungen, toxisches Megakolon, Karzinome
VS CU: Gesamter Verdauungstrakt, 20% Rektum, 80% Ileum, Diskontinuierlich proximal -> distal, Transmuralniveau, Abdominalschmerzen + Durchfälle meist ohne Blut, evtl tastbare Resistenz im rechten Unterbauch, Häufig extraintestinale Symptome => Fisteln, Fissuren, Abszesse, Stenosen, Konglomerattumoren
Chronische Erkrankung, akute Schübe, hohe Rezidivrate, Komplikationen => OP

Colitis Ulcerosa: 4-10/100000, Prävalenz 40-80/100000, 2.-4. LJZ, va weiße (4x), Nord-Süd Gefälle
Blutig schleimige Durchfälle ernährungsunabhängig + nachts, Tenesmen, Fieber, Entzündungsparameter, manchmal kollikartige Bauchschmerzen, Gewichtsabnahme
Leichter Schub: bis zu 5 blutig-schleimige Stuhlentleerungen / d, kein Fieber, kein herabgesetzter AZ
Mittelschwerer Schub: bis zu 8 bs SE/d, Tenesmen, leichtes Fieber
Schwerer Schub: >8 bs SE/d, hohes Fieber, Tachykardie, Druckschmerzhaftes Abdomen, Schlechter AZ
Komplikationen / Extraintestinale Manifestationen: Toxisches Megakolon, Gedeihstörungen, Blutungen, Gewichtsverlust, Karzinom
Aphthen, Erythema Nodosum, Pyoderma gangraenosum, Uveitis, Iritis, Episkleritis, Arthritis, M Bechterew, primär sklerosierende Cholangitis, Perikarditis, Stomatitis aphthosa
=> Chronisch rezidivierend (80-85%, Exazerbationen durch physische und psychische Stresssituationen im Wechsel mit kompletter Remission, 50-10% der Pateinten bleiben nach einem einzigen Schub beschwerdefrei), chronisch kontinuierlich (10%, Beschwerden nehmen an Intenstiät zu / ab, keine Remission), akut fulminant (5%, plötzlicher KH Beginn mit wässrigen Durchfällen, Tenesmen, hohem Fieber, Schocksymptomatik)
VS Crohn: Kolon, immer Rektumbeteiligung, selten Ileumbeteiligung, Retikulär kontinuierlich distal -> proximal, Schleimhautniveau, Blutig schleimige Durchfälle, Selten Extraintestinale Symptome, va toxisches Megakolon + Blutungen
Frisches Stadium: Entzündlich gerötete Schleimhaut, Kontaktblutung, keine Ulzeration, keine Fibrinbeläge, Histologisch Begrenzung auf Mucosa + Submocusa, entzündliche Infiltrationen, Granulozytenanhäufung in Krypten, Rarifizierung der Becherzellen
Chronisch fortgeschritten: Ulzerationen, Schleimhautzerstörung, stehengebliebene Schleimhautereale imponieren als Pseudopolypen, Histologie: Schleimhautatrophie, Lymphozyten- und Histiozyteninfiltration, Krypten- und Becherzellverlust, Später Epitheldysplasien als Vorläufer maligner Entartung (Dysplasie des Epithels, Kolonkarzinom)
Beginn meist im Rektum, Ausdehnung nach oral hin zur Pankolitis (Proktitis 15%, Linke Flexur 40%, Colon Transversum 25%, Pankolitis 20%)
Prognose: nur Rektum io, Pankolitis 5 Jahres Überlebensrate > 80%, Sterblichkeit 1,7x erhöht

MS: Sehstörungen (Optikusneuritis), allgemeine Schwäche, schnelle Ermüdbarkeit, Kribbeln, Spastiken, Lähmungen, Sensibilitätsstörungen, Ataxie, Charcot Trias (Nystagmus, skandierende Sprache, Intentionstremor), Uhthoff Phänomen
Depressivität, emotionale Labilität
Schubförmig / (sekundär) progredient, fulminant

Myasthenia Gravis:
Frühstadium: Ouläre Myasthenie: Lähmungen äußere Augenmuseln + Diplopie, Lidheberschwäche, ggf bulbäre Beschwerden, 90% Paresen, Schwäche Gesichtsmuskeln, Kopfhalteapparat, Schluck- und Sprechschwierigkeiten
Rückgang okuläres Syndrom -> Proximale Extremitätenmuskeln
Myasthene Krise: Schwächung Atemmuskulatur
10-20% Spontanremission
Charakteristisch: Muskelschwäche nimmt über Tag zu und bessert sich in Ruhe

Uveitis:
Anterior: va Rötung, Schmerzen, Tränengefühl, Fremdkörpergefühl, Lichtempfindlichkeit, Eiter, Endothelpräzipitate, Iris Pigmentstörung
Media: Fusselsehen / Verschwommensehen, Glaskörpertrübung
Posterior: Wellen sehen / Sehstörungen, Lichtempfindlichkeit

Skleritis: Ödematöse Schwellung der Sklera, starke Druckdolenz
Fakultativ rot-bläuliche Knoten, ziliäre Infektionen, bei Chemosis + Lidödem => Abnahme Sehschärfe
=> Skleraatrophie, Staphylom, bei Korneabeteiligung Narbenbildung

RA:
Bildgebung: Gelenksonographie (Synovialitis, Tendinitis, Brusitis, Zysten), MRT (Knochenmarksödem, Inflammation, Erosionen), Skelettszintigraphie, Röntgen (Hände, Handgelenke, Vorfuß, Dens Axis)
Labor: BSG, CRP, Rheumafaktor, ACPA, Aynoviaanalyse

SLE: Klinik + Labor
Entzündung: BSG erhöht, alpha 2/gamma Globuline erhöht, Komplementfaktoren C3/4 erniedrigt, hypochrome Anämie, CRP normal
Immunologisch: ANA, dsDNA, sm AK, SSA (Ro) AK, Antiphospholipid AK (Anti Cardiolipin AK + Lupus Antikoagulanz)

Crohn:
Labor: BSG + CRP erhöht, Malabsorptionszeichen, Leukozytose
Abdomen Sonographie: Segmentale Verdickung von Abschnitten der Darmmukosa
Röntgen nach Sellin: Pflastersteinrelief, gelegentlich Fisteln + segmentale Stenosen
Koloskopie + Biopsie: Colon + Ileum bereits früh Schleimhautläsionen + fleckige Rötungen, bei aktiven Schub Ulzerationen, Fissuren + Fisteln, Stenosen häufige Spätfolge
=> Aphthöse Läsionen, scharf begrenzte landkartenartige Ulzerationen mit snail tracks, Stenosen, Fisteln Pflastersteinrelief,
Histologisch gesamte Darmwand + mesenteriale LK: Epitheloidzellgranulome (40%), Fibrose im Spätstadium

CU: Anamnese + Klinik, digital rektale Untersuchung
Labor: BB, CRP, BSG, gamma GT, pANCA, Stuhl auf pathogene Keime, Fäkale Neutrophilenmarker (Calprotectin / Lactoferrin),
Koloskopie + Stufenbiopsie an 5 Kolonabschnitten + Rektum
Sonographie: evtl Wandverdickungen
Kontrolloloskopien zur Karzinomfrüherkennung
Röntgen: Zähnelung, Pseudopolyposis, Haustren Schwund -> langes glattes Rohr (Fahrradschlauch)
Endoskopie: Diffuse Rötung, Vulnerabilität, Kontaktblutung, unscharf begrenzte Ulzerationen, Pseudopolypen
Histologisch: Mukosa, Submukosa: Kryptenabszesse, Becherzellverlust, Spätstadium: Schleimhautatrophie, Epitheldysplasien

MS:
Neurologische Untersuchung: Intentionstremor, positive Pyramidenbahnzeichen, Evozierte Potentiale (Verzögerung der Latenzzeit), EEG
Liquor: Zytologie, Albumin, IgG, A, M => IgG Index, Oligoklonale IgG Banden, AK gegen Masern, Röteln, Zoster
Laborchemie: Anti MOG AK + Anti MBP AK
MRT: T2: Läsionsausmaß, T1 + Gadolinium DTPA: Erkennen neu aufgetretener Läsionen
T2: Hyperintense Läsionen meist im periventrikulären Marklager + Balken
Räumliche + Zeitliche Dissemination (Symptome + Läsionen an unterschiedlichen Zeitpunkten, unterschiedliche Lokalisation)

Myasthenia Gravis:
Körperliche Untersuchung: Ermüdung bei repititiven Handlungen (Handschluss), Simpson Test: Zunahme Ptosis bei Blick nach oben
Tensilon Test: Kurzwirksamer Ach Hemmer: Typischerweise Symptombesserung
Elektrophysiologisch: Niederfrequente Serienstimulation
Antikörpernachweis gegen Ach R im Serum nicht immer möglich, nicht erforderlich, auch bei anderen Erkrankungen vorhanden
Thymus: CT Thorax (Thymom)
Muskelbiopsie im Endplattenbereich im Einzelfall differentialdiagnostisch
AK: bei 80-90% nachweisbar, va AChR-AK (Screening)
=> Seronegativ: AK gegen muskelspezifische Rezeptortyrosinkinase
Doppelt negativ: Lrp4 AK
Zunehmendes Alter: Vermehrt AK gegen Proteine der quergestreiften Muskulatur
Tritin AK bei Patient jünger 40 va Thymom, ältere Patienten schwerer Krankheitsverlauf
Anti Ryanodin Rezeptor AK bei Thymom und schweren Verläufen
Kv1.4 AK
 

Na dann men to!

RA: Therapie: Glucokortikoide, Analgetika, NSAIDS
Basistherapeutika: MTX, Zyklosporin A, Azathioprin
Biologika: Anti TNF (Adalimumab, Infliximab…), IL Blocker (Anakinra, Tocilizumab), Rituximab, Abatacept
Additiv: Krankengymnastik, Kälteanwendung, Wärmetherapie, Ergotherapie, Massage
Frühphase. Synovektomie
Radiosynoviorthese, chirurgische Rekonstruktionen

Crohn: Symptomlinderung, Verringerung Anzahl Schübe
Akuter Schub ~ Schubschwere: Basismaßnahme: Diät + evtl parentale Ernährung / voll resorbierbare, ballaststoffarme Flüssignahrung
Milde Schübe: Mesalazin, schwere Schübe idR Glucokortikoide (Budenosid po lokal im Darm, hoher First Pass Effekt, erfolglos => Systemisch, Prednisolon)
Resistent: Azathioprin, MTX
Therapieziel: Remission
Langzeittherapie: Remission / Besserung erhalten, erstrebenswert mit antiphlogistisch wirkenden Mesalazin (keine Rezidivfreiheit)
Immunsuppressiva: Glucokortikoide (Prednisolon) in möglichst niedriger Erhaltungsdosis, Alternativ Azathioprin, 6 Mercaptopurin / MTX => Nebenwirkungen, engmaschiges Monitoring
TNF alpha Blocker: va bei jüngeren steroidsensiblen Pat => Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Natalizumab, Nachteil: ruhende Tuberkulose reaktivieren
Chirurgisch: Keine Heilung durch Resektion befallener Darmabschnitte, bei schweren Fällen unerlässlich (Schwere Komplikationen wie Fisteln, Stenosen, Abszesse, Perforationen), Dünndarm evtl Strikturoplastik Darmlumen erweitern ohne Darmteile zu entfernen

C Ulzerosa: Medikamentös ~ Schweregrad Schub, Begleitend psychosomatische Hilfe / Selbsthilfegruppen, chirurgisch
Leichter Schub: 5-ASA, rektaler Befall steroidhaltige Klysmen, Einläufe / Rektalschaum, Sulfasalazin-Klysma
Mittelschwer: 5-ASA Dosis erhöhen, zusätzlich Prednisolon, ggf topische Behandlung
Schwerer Schub: Prednisolon erhöhen, Komplette parenterale Ernähung, Parenterale Substitution von Elektrolyten, Eiweiß und Blut, septische Komplikationen mit AB, Ciclosporin iv
Keine Besserung nach 3t Intensivtherapie: Kolektomieindikation
Remissionserhaltung: Langfristig 5-ASA oral, bei Unverträglichkeit E. Coli Nissle, nach fulminanten Schub und Ciclosporingabe: Azathioprin
Chirurgisch:
Akuttherapie: Fulminanter schwerer Schub (keine Besserung 3t nach Intensivtherapie), toxisches Megakolon), Perforation, Blutung
Elektive chirurgische Therapie: Epitheldysplasie, Gedeihstörung, KI gegen medikamentöse Langzeittherapie
=> Proktokolektomie mit Belassen Rektumstumpf, Dünndarmbeutel, Ileostoma => Zurückverlagerung Anus Praeter
=> Fakultative Heilung
Sonst: Peitschenwürmer / Schweinepeitchenwürmer => Remission, Erhöhte IL22 Produktion

Insulin: Kontrolliert zelluläre Speicherung von Energiereserven
Nahrungsaufnahme -> Glucose -> Beta Zelle -> Insulin
Periphere Zellen -> Insulinrezeptor: Glykogensynthese, Triglyzeridsynthese, Glucoseaufnahme, LPL Aufnahme

Permanente Stimualtion -> Desensibilisiserung der beta Zelle => Repression der Insulinsynthese
Repression der Genexpression (mRNA) von Insulin durch lange andauernde Glucosebelastung -> Zellschutz vor negativen Konsequenzen (ER Stress) einer ständig abgeforderten Insulinproduktion
=> Demand for Insulin, Biosynthese, Amylinsekretion => Workload, Proteinsynthese, Lipidsynthese
=> Stress => Proteinmisfolding -> XBPI -> Nucleus -> Unfolded Protein Response -> Stress Relief =>> Schutzmechanismen

Nahrungsaufnahme + Nahrungssuche ~ Appetit (Präponderanz orexigener Signale)
ARP, NPY, MCH, Orexin A, B, Galanin, Ghrelin, NO, NA, Opioide
=> Orexigene
Magen -> Ghrelin -> Steigert NPY Ausschüttung im N Arcuatus -> N Paraventricularis -> Hungergefühl
Körpergewicht: Optimum ~ Orexignen und anorexigenen Signalen
Normalgewicht: Hohe physiologische Leistungsfähigkeit (Muskelarbeit, Reproduktion)
Übergewicht: Partiell verminderte physische Leistungsfähigkeit (zB Schnelligkeit), Expansion des Fettgewebes erreicht Limit -> Metabolisches Syndrom
Untergewicht: Verminderte physische Leistungsfähigkeit, Organschäden (Osteoporose), Immunschwäche
Konstanz des Körpergewichts Ergebnis erfolgreicher Hemmung permanent existierender Hungersignale
alpha MSH, CCK, GLP1, Insulin, Leptin => Hemmen Nahrungsaufnahme => Anorexigene
Fettgewebe -> Leptin -> Hemmt NPY Ausschüttung
GI, Duodenum -> CCK -> Hemmt NPY Ausschüttung

Leptinresistenz: Genetische Defekte in den Rezeptoren / Anorexigenen / Orexigenen
Adipositas => Leptinresistenz
Vermutung veränderte Permeabilität in der Hirnschranke

Surplus Nahrungsaufnahme -> TG Speicher überschreitet Speichergrenze -> Ausschüttung von Leptin + Chemokinen
=> Überangebot freie FS => Lipotoxizität

Vormals optimierte Genotypen des Menschen sind suboptimal unter den gegenwärten Lebensbedingungen (Hypothese)
ca 10% der humanen Gene unterliegen einer schnellen positiven Selektion
Starke Insulinresponse sicherte das Überleben von Jägern und Sammlern in Hungerphasen => Größere metabolische Reserven

Gewichtshomöostase: Normalgewicht: Hohe physische Leistungsfähigkeit
Übergewicht: Partiell verminderte physische Leistungsfähigkeit (Schnelligkeit), Expansion Fettgewebe erreicht Limit => Metabolisches Syndrom
Untergewicht: Verminderte physische Leistungsfähigkeit, Osteoporose / Organschaden, Immunschwäche
Fettsäuren: Lipotoxizität => Homöostatische Regulation

Thrifty Genotyp: Überleben trotz häufigen Nahrungsmangels wahr wahrscheinlich stärkster Selektionsdruck seit Beginn der Evolution
Metabolische Effizienz durch große Zahl von Genen kontrolliert, epigenetische Regulation bestimmt für kürzeren Zeitraum die Lage innerhalb der Gene

Pränatale Ernährung -> Adultes Übergewicht -> Epigenetische Regulation?

Fleischfresser Phase => Epidemische Zunahme von T2DM
Insulinresistenz -> Energetische Verwertung von AS und FS begünstigt
(Insulin hemmt Gluconeogenese aus AS, hemmt Lipolyse?)
=> Muskel muss FS Verwerten, da keine Glucose zur Verfügung steht
=> Insulin steigert Fettaufnahme und Abbau, erniedrigt Glucoseaufnahme

=> Unterschiede in Rückkehr zur kohlenhydratreichen Kost => Geographische Unterschiede Prävalenz DM I+II

Adverse Effekte veränderten Nahrungsangebotes

Omega 6 FS (Arachidonsäure) => Verschlechterung der Membranfunktionalität (Plasmamembran, Lipid Droplets), Hemmung der Insulinsekretion über PGE2
Kardioprotektive Wirkung einer (22:6,n-3) FS Diät

Statine: Kompetetive Hemmung der HMG CoA Reduktase:
Natürlich (zB Lovastatin) vs Synthetisch (zB Atorvastatin)
=> Cholesterinsenkung durch Hemmung der zellulären Cholesteronsynthese => Erhöhte LDL Aufnahme in den Hepatzozyten

HMG CoA Reduktase: HMG-CoA -> Mevalonsäure va in der Leber

Wirkung unterschiedlich potent
Atorvastatin 50% LDL Reduktion, 6% HDL Erhöhung, 29% TG Erniedrigung => Potentestes Statin

Leberspezifischer Abbau über CYP3A4 => Interaktion mit anderen Pharmaka
Membrantransport über SLC-Familie + ABC Transporter

Geringere intrazelluläre Cholesterinkonzentration =>

SREB vesikulär zum Golgi transportiert -> Geschnitten durch Golgispezifische Proteasen S1P + S2P
=> Fragment SRE wird freigesetzt => Translokation in den Zellkern => Verstärkte Expression der HMG Reduktase und des LDL Rezeptors => Vermehrte LDL-Cholesterinaufnahme aus dem Blut

Bei hoher Cholesterinkonzentration: Steroid bindet sterol sensing domain von SCAP => Interagiert mit SREB und verhindert dessen Translokation in den ZK

=>> Geringere endogene Synthese + indirekte Verschiebung des Cholesterins aus dem Blut in die Zellen

Senkung bis zu 40% mgl, gleichzeitig regelhafte Erhöhung des HDL Cholesterins, Abnahme der Serum TG
Indirekte Wirkungen (Pleiotropie, siehe nächstes LZ): Verlangsamung der Arteriosklerose, Stabilisierung arteriosklerotischer Plaques
=> Statine vermindern Endpunkte!

Indikationen: Senkung LDL Cholesterin, Primärprävention eines Infarktes bei DM 2, Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt
=> LDL unter 100mg/dl, bei Hochrisikopatienten sogar unter 70mg/dl

Statine verbessern Herzleistung (verbessertes linksventrikuäres systolisches Endvolumen)
Jedes Medikament bewirkt Netzwerkstörungen => Pleiotropie => Eingriff in sensibles Reaktionsnetzwerk
Fernasyl + Geranyl => Intermediate im Cholesterinstoffwechsel => Isoprenkette, Lipidanker
=> Veränderung durch Hemmung der HMG CoA Reduktase

Acylierung / Deacylierung kontrolliert subzelluläre RAS Lokalisation
=> Geranylrest dient Membranverankerung => Acylierung durch Palmitoyl Acyltransferase => Signal für Transport zur Plasmamembran => Deacylierung durch Acylprotein Thioesterase dirigiert RAS zu Golgi + ER
=> Statin induzierte RAS Membranverarmung => Apoptose

Farnesyl PPi + Phenylalanin -> Ubichinon
=> Ubichinonmangel => Verstärkte ROS Bildung in Komplex I (Erhöhte Reduktion von Komplex I => Gestörte Elektronenweiterleitung auf Ubichinon)
=> Verstärkte Mitochondriale Calciumfreisetzung (PTP, NCE) => Krämpfe, Myalgien, Apoptose

=> Antiproliferative Effekte

Antiinflammatorisch: Fehlendes Cholesterin -> Keine Aktivierung der Rho GTPase -> Rho abhängige Kinasen -> Keine Phosphorylierung von IkB => Keine Dissozation, verstärkter Abbau
Statin induziert Hemmung von endothelialem NFkB
=> Mevalonsäure hebt inhibitorische Wirkung von Cerivastatin auf

Gegenteiliger Effekt einer Statininduzierten Hemmung der Dolicholsynthese
=> IGF 1 Rezeptor sint => Hemmt Tumorwachstum, alpha Dystroglykan sinkt => Erzeugt Muskeldystrophie

=> Lipoproteinstoffwechsel: Senken LDL, Erhöhung HDL
Immunsystem: Antiinflammatorisch (Hemmung NFkB), Verminderte Expression von MHCII auf APC
Tumorgenese: Antiproliferativ
Organstoffwechsel (Muskel): Toxisch / Myopathien

Statine sollen in Gefäßwand Ateriosklerose verlangsamen und Plaques stabilisieren
durch antiinflammatorische Infekte?

CYP3A4 abhängiger Abbau in der Leber, zT auch CYP2D6 (ebenfalls hoher Polymorphismus)
=> Genetische Polymorphismen => Unterschiedlich starke verstoffwechselung
=> Poor Metabolizer / Ultra Rapid Metabolizer
Siehe LZ?

Transport durch SLC Familie und ABC Transporter => Genetische Polymorphismen im Uptake

Gefahr Konzentration unter therapeutischer Wirkung / Nebenwirkungen / Toxizität

Vorallem Arzneimittelwechselwirkungen (Induktion, Inhibition)

CYP3A4: Monooxidase: Hydroxylierung => Hydrophiler, besser ausscheidbar
CYP2D6: Monooxidase

Statine können Autoimmun Myopathie auslösen
=> Antikörper gegen Muskelproteine, aber auch Antikörper gegen beta HMG CoA Reduktase

=> Ursprung der AK unbekannt, evtl Kreuzreaktion
Statine => Rapdomyolyse / Großer Zelluntergang => Antigen wird frei => Immunreaktion gegen vorher verstecktes Antigen => Autoimmunmyopathie

Statininduzierte Myopathie:
Ubichinonsynthese gehemmt (~ Farnesyl PPi, Intermediat des Cholesterolstoffwechsels)
=> Erhöhte Reduktion von Komplex I bei gestörter Weiterleitung der Elektronen auf Ubichinon
=> Calciumausstrom aus dem Mitochondrium über PTP und NCE => Krämpfe, Myalgien, Apoptose

Myalgie: Muskelschwäche, Steifheit, Krampfneigung => CK nicht erhöht
Myositis: CK erhöht (mit / ohne Symptome)
Rhabdomyolyse: CK 10x erhöht, Zelluntergang

CK Freisetzung ~ Statin + Dosierung
=> Steigende Dosis => Reduktion LDL + Anstieg CK
=> Cerivastatin: Steiler Anstieg CK bei höheren Dosen
Atorvastatin gemäßigt

=> Dosis erniedrigen, Präparat wechseln, im schlimmsten Fall absetzen
=> Regelmäßige CK Kontrolle! Überwachung

Optische Messverfahren:
Photometrie: Messung Transmission von monochromatischen Licht
=> Berechnung Absorption => Berechnung Konzentration ~ Lambert Beerschen Gesetz
=> Kopplung Reaktion mit Farbstoffen
=> Bestimmung Absorption von Strahlung durch Probe ~ Wellenlänge zur qualitativen Identifizierung der Probe, Bestimmung der Konzentration einer absorbierenden Probe ~ Kalibrierungskurve / bekannten Extinktionsfaktor (E ~ c), Kinetische Messung durch Bestimmung zeitlicher Änderung der Konzentration einer absorbierenden Probe (wenn während enzymatischer Reaktion der Absorptionsänderung eines Reaktionstseilnehmeres erfolgt, kann Reaktionsgeschwindigkeit durch Verfolgung der ze8itlichen Änderung der Absorption bestimmt werden)

Flammenphotometrie: Probe in Flamme halten / Zerstäuben  => charakteristische Flammenfärbung
Intensität ~ Substanzmenge
Mehrere Substanzen => Monochromator => Messen emittiertes Licht, Substanzspezifische Bestimmung
=> Natrium, Kalium, Calcium, Barium, Lithium, Strontium

Atemabsorptionsflammenphotometrie: Probe -> Aerosol, pneumatischer Zerstäuber, mit Brenngas und Oxidanz verwirbelt => Aerosol
=> Prallkugel aus Keramik => Mischflügel, feine Tropfen passieren => Gelangt in die Flamme
=> Lösungsmittel verdampft, feste Probenbestandteile schmelzen, verdampfen und dissoziieren

Potentiometrie: Quantitative Analyse, Konzentrationsabhängige elektromotorische Kraft
Titration: Indikatorelektrode in Analyselösung, Messung Potentialänderung ~ zugegebenes Volumen einer Reagenzlösung
Äquivalenzpunkt: Konzentration => Elektromotorische Kraft ändern sich kräftig
=> Säure, Base, Redox, Fällungs, Komplexbildungstitrationen, Dissoziationskonstanten, Löslichkeitsprodukte
=> Indikations- + Bestimmungsverfahren

Elektrophorese: Räumliche Trennung geladener Moleküle in einem elektrischen Feld ~ Ladung und Größe
=> Ausbildung diskreter Zonen durch einzelne Substanzen
=> DNA, Proteine nach Größe etc

Enzymimmunoassay / ELISA: Teströhrchen / Mikrotitertestplatten + Antikörper gegen zu bestimmendes Antigen => Probe => Zugabe Indikatorantikörper, Photometrische Messung
=> Nachweis Virale / Bakterieller Proteine (HIV, Hepatitis),  HCG, Leichtketten Ig

Turbidimetrie: Quantitative Analyse von Teilchenkonzentrationen in Gasen / Flüssigkeiten durch Abschwächung eines Lichtstrahls, Monoklonare AK => Agglutinationen
Va bei Plasmaproteinbestimmung + Medikamentenbestimmung, Eiweiß im Harn / Liquor, Immunkomplexbestimmung

Nephelometrie: Quantiatives analytisches Verfahren zur Bestimmung von Teilchenkonzentrationen in Flüssigkeiten + Gasen => Konzentrationsmessung von Immunkomplexen und Proteinen

Gelchromatographie: Moleküle gelöster Stoffe trennen sich aufgrund ihrer Größe / hydrodynamischen Volumes => Unterschiedlich schnell => Chromatographische Messung
=> Makromoleküle, Polysaccharide, DNA, RNA, Proteine

Ionenaustauschchromatographie: Trennung Stoffe ~ Ladung, polymere Matrix + geladene funktionelle Gruppen, die reversibel Gegenionen gebunden haben
=> Chromatographische Detektion

Affinitätschromatographie: Trennverfahren, Isolation eines Analyten aus einer Lösung verschiedener Stoffe
Geeigneter Ligand zum Analyten (Protein)
=> Reinigen + Konzentrieren einer Substanz aus einer Mischung in eine Pufferlösung / Reduktion Substanzmenge in Mischung
Feststellen, welche biologische Verbindung an eine bestimmte Substanz bindet, Reinigen + Konzentrieren von Enzymlösungen

Teststreifendiagnostik:
Urinteststreifen: Semiquantitative + Qualitativer Nachweis einer veränderten Urinzusammensetzung

Transversalbeurteilung: Vergleich Patientenwert mit Referenzwert / Intervall
=> Messwerte klinisch gesunder Probanden, bestimmt mit genau beschriebener Methode (Präzision, Richtigkeit)
=> Referenzintervall: 95% Bereich der Referenzwerte
Normalverteilung: x+-2 Sigma Bereich
Komplexe Verteilung: 2,5 – 97,5. Perzentile
=> 95% aller Gesunden weisen einen Wert innerhalb des Referenzbereichs auf

=> Wert außerhalb Referenzbereich muss keinen pathologischen Wert haben! Umkehrschluss: Pathologischer Wert kann auch vorliegen, wenn Wert im Normalbereich ist!
=> Sensitivität und Spezifität
Sensitivität: Richtig erkannte kranke Patienten (Richtig positive / (Richtig positive + falsch negative))
Spezifität: Gesund als richtig negativ erkannt (Richtig negativ / (Falsch positiv + richtig negativ))
=> Bezieht sich auf jeweils kranke / gesunde Personen
positiver Prädiktiver Wert: Wie viele Personen mit einer Krankheit auch tatsächlich krank sind
Negativer prädiktiver Wert: Wie viele Personen, bei denen eine Krankheit nicht festgestellt wurden, tatsächlich gesund sind
=> Bezieht sich auf gesamte Patientenmenge

Longitudinalbeurteilung: Vergleich Messwerte über Zeit
=> Patientenverwechslung, Verlaufskontrolle (Entzündung, NI, Septische Kardiomyopathie, Leberinsuff)

Zell- und Gewebeintegrität: (Ir)reversible Zellschäden (Nekrose / Apoptose)
zB: Leber (Heptatitis, Intoxikation, met Störung), Myokardinfarkt, Rhabdomyolyse / Myositis, Hämolyse
Defekte von Zellmembran + Zellorganellen (Ischämie, Hypoxie, Lipidperoxidation) -> Membranlecks -> Freisetzung löslicher + partikulärer Zellbestandteile -> Übertritt in Blut, Urin, Liquor, Exsudat, Transsudate => Qualitativer + Quantitativer Nachweis
zB: Troponin bei MI
Leber: LDH (Zytoplasma), GPT (CP), GOT (CP + Mito), GLDH (Mito), Gamma GT, AP

Zell- und Organdifferenzierung: Differenzierungsmarker als Tumormarker => Therapiekontrolle

Zell- / Organfunktion:
Anstieg / Abfall Metaboliten: Cholesterin bei fam Hypercholesterinämie, Hyperglykämie bei DM
Anstieg falscher Metabolite: Fetale Gallensäure bei Cholestase
Anstieg Ausscheidungsprodukte: Bilirubin bei Cholestase, Kreatinin bei NI
Anstieg / Abfall von Zell- / Organprodukten: Abfall von Serumproteinen bei Leberinsuff
Leber: Serumalbumin, Pseudocholinesterasen, Prothrombinzeit nach Quick, Fibrinogen

Systemfunktion: Inflammation, Gerinnungsstörungen

Ateriosklerose: Genetisch: LPL Mutation, LDLR Mutation, Apo E Polymorphismus
Cholesterin, TG, LDL Cholesterin, HDL Cholesterin, Lp(a)
CRP
Leberzirrhose: Mutationen Hämochromatose Gen HFE
Eisen, Kupfer, Ferritin, Transferrin, Pseudocholinesterasen, Albumin, Gesamteiweiß, Gerinnungsfaktoren, ALT, AST, AP, gamma GT, Bilirubin, Ammoniak, Äthanol, CDT
Akute Phase Proteine
Ausschluss Autoimmunhepatitis, Virus, Andere infektiologische Ursachen, Molekulargenetischer Nachweis Mutationen Hämochromatose Gen HFE

Akuter Myokardinfarkt: Freisetzung kardialer Marker bei akutem Myokardinfarkt
Troponine: Existieren in strukturgebundener Form + freiem zytosolischem Pool
Werden aus Myozyten als Komplexe / freie Proteine freigesetzt

Leberzellschaden: LDH (ZP), GPT (ZP), GOT (ZP, Mito), GLDH (Mito), Gamma GT, AP

Verlauf CEA und CA 19-9 bei Sigmakarzinom

Hepatische Syntheseleistung: Serumalbumin, Pseudocholinesterasen, Prothrombinzeit nach Quick (Faktor VII), Fibrinogen

Hepatitis Leberzirrhose DD
Pharmaka, Metaboliten, alpha 1 AT Konzentration /+ Coeruloplasmin, Biosynthesemarker, Hormone, Signalmoleküle, Metabolite (Glu, TG, HDL + LDL Cholesterin), Äthanol, CDT, Schädigungsmarker, Bilirubin, Gallensäuren, Ammonia
Akute Phase Proteine, Gerinnungsfunktionstests, E-Lyt, Säure-Basen Status
Virusserologie, Immunglobuline, Zytokine IL6+8, Autoantikörper (ALA, AMA, SMA), Polymorphismen des HLA Systems, Molekulare Virusdiagnostik, Mutation Hämochromatosegen HFE, Genotypisierung alpha 1 AT Gen