M17

Stoffwechsel: Gesamtheit chemischer Reaktionen + Transportprozesse => Großes, reguliertes Reaktionsnetzwerk

Zufluss -> Substrat -> Intermediatsubstrate, Enzyme -> Produkt
S über V0 zu S1…., SN über VN zu P => Reaktionsgeschwindigkeiten, Umsatzrate, Fluß ~ Enzyme

Stoffwechseldefekt: Physiologisch inadäquater (verminderter, erhöhter) Stoffumsatz
=> Störung mindestens eines Reaktionsschrittes
Durch: Verminderte Enzymaktivität (Erhöht, erniedrigt), durch Regulationsstörung von Synthese /Abbau oder Enzymdefekt (Genetisch, chemische Modifizierung)
oder Co Substratmangel (Zufuhr, Aufnahme): Vitaminmangel / Spurenelementmangel

Genetische Enzymdefekte sind selten

Genetisch bedingte Enzymdefekte => Fehlgefaltetes Protein (Enzym, Transporter), Veränderte kinetische Eigenschaften => Aggregation, erhöhter proteolytischer Abbau
Fehlende mikroRNA -> Verringerte Stabilität mRNA => Verminderte Konzentration
Genetische Enzymdefekte va autosomal rezessiv

=> Akkumulation + toxische Defekte auch in anderen Organen + Erniedrigung der Folgeprodukte + Funktionsverlust
Negativer Feedback durch Produkt fällt weg -> Produktion steigt zusätzlich

Schweregrad ~ kinetische Eigenschaften des defekten Enzyms (Vmax (Reagiert bei niedriger Substratkonzentration, aber mit verringerter Geschwindigkeit) / Km (Reagiert ab größerer Substratkonzentrationen, kann aber bei Anreicherung normales Vmax erreichen))

~ Position des defekten Enzyms im Netzwerk
=> Essentiell / nicht essentiell für Produktbildung (Exisitieren Umgehungswege?)
~ Restaktivität des defekten Enzyms: Defektes Enzym wird häufig erst unter Beanspruchung des Stoffwechselweges flusslimitierend

~ Gewebespe

zifische Expression des defekten Enzyms => Alternatives Splicing: Mutiertes Exon wird nicht bei jeder Isoform im Körper exprimiert (PBG Desaminase unbetroffen in Erythroider Variante)

Kausale Therapie entspräche Gentherapie => Heute noch nicht ganz ungefährlich, viele Risiken

=> Erschaffen weiterer Mutationen, Krebsrisiko

Ungerichtete Integration der therapeutsichen Gensequenz in die Zielzelle => Funktionsbeeinträchtigung, schwere Erkrankung

Immunsystemaktivierung

Mobilisierung der Gensequenz durch Wildtypvirus

Reduktion des Zuflusses: Vermeidung / Restriktion von Nahrungsstoffen, aus denen das Substrat S des betroffenen Stoffwechselweges gebildet werden kann (zB AS / Monosaccharide)

Pharmakologische Hemmung von Enzymen in Stoffwechselwegen, die das Ausgangssubstrat S unmittelbar bilden
=> Verbessert nicht die Bildung der Endprodukte, verhindert aber die Anhäufung von pot. Toxischen Intermediaten

Diät: Gute Wirkung bei Galaktosömie, Homocystinurie, Heriditäre Fructose Intoleranz, PKU, Maple Sirup Urin Krankheit

Stimulation des defekten Enzyms durch Kofaktoren: Erhöhung der Reaktionsrate durch Erhöhung der Konzentration des Cofaktors -> Erhöht Bildung des Endprodukts und verringert Anhäufung von pot toxischen Intermediaten
+ Kofaktoren stabilisieren ua Proteinfaltung!

Enzymersatz: Behandlung lysosomaler Enzymdefekte, Einschleusen intakten Enzyms über rezeptorvermittelte Endozytose

Substitution (Produkt)

Gentherapie ~

Screening auf PKU seit 1963

Getrockneter Bluttropfen mit Bakterien Hemmtest => Mikrobiologischer Hemmtest: Bakterienwachstum nur bei hohen PA Konzentrationen

=> Etabliert in Berlin im Jahr 1967/71, initial Analyse per Guthrie Test, heute Analyse mittels Tandem Massenspektrometrie, Blutentnahme am 3. Lebenstag, Analysevolumen 3µl Trockenblut (Gesamtvolumen 0,4ml Trockenblut)
Auffälliger Befund: Sofortige stationäre Aufnahme zur Konfirmationsdiagnostik + Therapieeinleitung

Klassische PKU 1:9000, Hyperphenylalaninämie 1:11000, BH4 Mangel 1:700000

Entwicklung der Patienten seit Screening: Normale Intelligenz, IQ 92-104, zT noch Konzentrationsschwierigkeiten, Aufmerksamkeitsdefizite, neurologsiche Auffälligkeiten
Vor Screening: Geburt unauffällig, Entwicklungsverzögerung, geistige Behinderung, Mikrozephalie, Kramphanfälle, Hyperaktivität, Autoaggression, Dermatitis, Helle Haut + Haare

=> Je früher der Therapiebeginn desto besser!
Screening zum Erkennen latenter, schwer verlaufender Krankheiten und zur möglichst frühen Verlaufsmodifikation

Autoimmunität: Reaktion des adaptiven IS gegenüber Selbstantigene mit path Folgen

5% der Bevölkerung
=> Antikörper, T + B Zellaktivierung + Zytotoxizität, Chronische Entzündung
Auto AK und autoreaktive Lymphozyten führen nicht immer zu einer Autoimmunkrankheit!

Balance von Aktivierung und Kontrolle der Immunantwort!
Aktivierung Effektor T Zellen (Normalfall Antwort gegenüber Pathogene, Inflammatorische Erkrankung, Reaktionen gegen Selbst) gegen Toleranz, Regulatorische T Zellen (Keine Immunantwort gegen Selbst, kontrollierte Antwort gegenüber Pathogenen)
=> Kontrolle der Autoimmunität: Kontrollmechanismen verhindern unter normalen Umständen das Vorkommen / Aktion autoreaktiver B / T Zellen und damit path Autoimmunität
im gesunden System besteht gegenüber Autoantigenen eine zentrale +/ periphere Toleranz

Toleranzmechanismen: Zentral, Peripher

Pathogenese der Autoimmunität

Suszeptibilitätsgene + Epigenetik -> Verlust der Selbsttoleranz -> Persistanz funktionell selbstreaktiver LZ -> Umweltfaktoren (Infektionen, Gewebeschädigung) -> Aktivierung von selbstreaktiven LZ -> Immunantwort gegen Eigengewebe (Autoimmunerkrankung)

Auslöser /Faktoren: Versagen der zentralen Toleranz, Deregulierte MHC Expression im Thymus, veränderte Zytokinbalance, Langlebigkeit reaktiver T Zellen (kein AICD), Unterbrechung der klonalen Anergie (Kostimulatin in Peripherie, lokale Aktivierung physiologisch autoreaktiver Zellen)
vs Verlust von regulatorischen Zellen

=> Regulatorischer Bypass, T Heler Bypass

RA: Aktive Inflammation: TH17 >>>>> T Reg

Freisetzung von Selbstantigenen nach Gewebezerstörung, Demaskierung kryptischer Selbstantigene / Modifikation von Peptiden,
Kreuzreaktivität (Molekulares Mimikry) + Infektionen (Regulationsdefekte durch zB überschießende Effektormechanismen bei Virusinfektion, polyklonale Aktivierung, Gewebsschaden)
=> Danger!

Immunologische Fehlregulation: Abnormales Selbstantigen, Kreuzreaktion fremder Antigene, Medikamente, Viren, Idiotyp / Protein

Genpolymorphismus
Genetische Assoziationen: Komplexe polygenetische Charakteristika,
Polymophismen mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert

HLA Assoziation (zB bei IDDM)
SLE: 20-50 Gene assoziiert
PPTN22 bei SLE, GD, MS, RA
HLA DRB bei SLE, GD, MS, RA
=> Eine Mutation in einem Gen führt nur sehr selten zur Entstehung von AIE

Exogene Faktoren: Infektionen
Molekulare Mimikry: Ähnlichkeit in der Sequenz oder Struktur zwischen Selbst- und Fremdpeptid ausreichend um selbstreaktive T + B Zellen zu aktivieren
=> EBV => RA shared DRB1 T Zell Epitop => Assoziation mit MS + RA

Geschlechtsspezifische Prävalenz

Mikrobiom + Autoreaktivität => Gesundes Mikrobiom wirkt protektiv, Endothelschädigung / Mikrobiomschädigung mit Autoimmunität assoziiert

Organspezifisch: DMI, Goodpastur, MS, Graves, Hashimoto Thyroiditis, Myasthenia Gravis, Vitiligo, Addison

Systemisch: RA, Sklerodermie, SLE, Polymyositis, Sjörgens Syndrom

Organspezifisch: Antigene in geringen Konzentrationen, AK und Läsionen organspezifisch, Familiäre Neigung zu organspezifischen Erkrankungen, LZ Invasion und Parenchymzerstörung durch zellvermittelte Überreaktion + AK, klinische und serologische Überlappung zwischen Thyreoditis, Gastritis + Adrenalitis, Tendenz zu Tumorerkrankungen des Organs

Systemisch: Antigene in höheren Konzentrationen zugänglich, AK + Läsionen nicht organspezifisch, familiäre BG Erkrankungen, Schädigung durch Ablagerung von Antigen AK Komplexen, Überlappung SLE, RA und andere Bindegewebskrankheiten, Tendenz zur Entstehung lymphoretikulärer Neoplasien

Gemeinsamkeiten: Zirkulierende AK mit Reaktivität gegenüber normalen Körperbestandteilen, Erhöhter Serum Ig, höhere Inzidenz bei Frauen, Erkrankung verläuft meist Schubweise (Exazerbation und Remission wechseln) + progressiv (Schübe nicht vorhersehbar)
Assoziation mit HLA, Spontane Erkrankungen in Tiermodellen genetisch programmiert, Auto AK haben diagnostischen Wert

Typ II: Zytotoxische Hypersensitivität (ADCC Vermittelt, C Aktivierung, Agonistische / Antagonistische AK) => Autoimmunhämolystische Anämie, Goodpastur, Basedow, M Gravis
III: Immunkomplexvermittelte Hypersensitivität, Aktivierung von FcR+ Zellen und C durch Immunkomplexe => SLE, RA
IV: Hypersensitivität vom verzögerten Typ: Aktivierung von Makrophagen, Zyto T Zellen => IDDM, MS, RA

Autoantikörper als Hauptursache: Schadenspotential: Autoreaktive B Zelle -> Auto AK
=> Rezeptoraktivierung / Blockade (Basedow, Gravis), Zytolyse (AI Thrombopenie / Hämolyse, Goodpasture), AK Abhängige Zelluläre Zytotoxizität (ADCC), Zellaktivierung über Immunkomplexe (Kryoglobulinämie, SLE)

M Gravis: Antagonistisch (Acetylcholinrezeptor Muskuläre Endplatte), Basedow Agonistisch TSH Rezeptor => Hyperthyreose

III: SLE: Apoptotsiche Zelle mit Nucleosomen Blobs -> Detektive Clearance -> Nucleosomenexzess -> Dysregulierte Autoimmunantwort -> Aktiviert Histonspezifische T Zelle -> Anti DNA spezifische B Zelle -> Synthese von Anti DNA -> Nucleosom Immunkomplex -> Glomerulusbindung -> Endorganschaden

Immunkomplex vermittelte Erkrankungen: Systemisch, Neutrophile GZ binden Immunkomplexe, Ag AK werden bei jeder Immunreaktion gebildet und verursachen dann KH, wenn sie in zu großem Maß gebildetet werden, Schädigung in Blutgefäßen + Nierenglomeruli

IV: Autoreaktive Zelle als Hauptursache
Autoreaktive Th / Tc Zelle -> Zellkontakt, Zytokine => Chronische Entzündung, Lyse / Zellschädigung, Sekundär Auto AK
CD8+ Tc Zellen zerstören HLA Klasse I positiver Zielzellen (viral / mikrobiell infiziert) => Gefahr sekundärer Gewebezersötung => IDDM, MS

SCID: Kombinierte T + B Zell Immundefekte, Gendefekte CD3, RAG…
CD4 Lymphopenie, intrazelluläre Infekte, Hypomorphe SCID Defekte…
Immundefekte mit AK Mangel, va PID, va bakterielle AW Infekte, molekular sehr heterogen
Hyper IgE Syndrom: Ekzem, kutane Infekte; STAT3
GATA 2 Defekt: Granulo/ Lymphopenie
Transkriptionsfaktor in Leukopoese
MBL Komplement Defekt: AW Infekte, Herpes, 5%

Primäre Immundefekte 1/100(0), hohe Heterogenität, manche nur Anfälligkeit für bestimmte Erreger, Diagnosestellung oft erst bei Erwachsenen
=> va Antikörpermangel

Hauptmanifestation: Infektion, Pathologische Immunreaktion

Immunglobuline + Granulozyten => Schleimhautinfekte
T Zellen / NK Zellen: Intrazelluläre opportunistische Infekte (Herpes, Toxoplasma, atyp Mycobakterien, Pilze)

GATA 2 Mutation: Neutropenie, Panlymphopenie => Erhöhtes Risiko für AML / Hauttumoren, Infekte HPV + HSV, Lymphödeme, Zytopenie
STAT 3 Mutation: Hyper IgE: Verminderte Il17 T Zellen (Candida, Staph Aureus), Vermindertes IL21 => Vermehrtes IgE
=> Ekzeme, kutane Infekte (Hautabszesse/ Staphylokokken), Pneumonie, Gesichtsdysmorphie, Warzen, Herpesinfektionen,
STAT 1 Mutation: Verminderte TH IL17 T Zellen => Chronische mukokutane Candidose (Infektion Mukosa + Haut, zT Autoimmunität der endokrinen Organe + Vitiligo) (Candida Infektionen Mucosa + Haut)
Antikörpermangelsyndrom (CVID): Heterogenes KH Bild: Erstmanifestion im Erwachsenenalter, Störungen der B Zell Differenzierung (Keine / verminderte Memory B Zellen / Plasmazellen), Infekte, häufige Atemwegsinfekte, Autoimmunität (Zytopenien, Alopecia Universalis 2%)
=> AK Mangel, Atemwegsinfekte, Autoimmunität

Leitsymptom: Path Infektanfälligkeit

ELVIS: Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe
GARFIELD: Granulome, Autoimmunität, Rezidivierendes Fieber, Ekzematöse Hautveränderungen, Lymphoproliferation, Darmentzündungen

Hämochromatose: Häufige angeborene Erkrankung des Eisenstoffwechsels, die durch eine gesteigerte intestinale Eisenabsorption und Eisenablagerungen in verschiedenen Geweben gekennzeichnet ist

=> Verteilung vorallem nordwestlich (C282Y Homozygotie)

Anamnese, Klinische Untersuchung: Leber, Gelenke, Haut, Hoden, ZNS, Herz

Haut: Hyperpigmentation: Frühzeichen, bis zu 90% der Pat, Melanin + Eisenablagerungen in der Basalschicht der Epidermis + Schweißdrüsen, in erster Linie in sonnenexponierten Arealen, Farbe Bronze -> Grau, Haarverlust möglich

Gelenke: Athropathie: 25-50% der Pat, Prädilektionsstelle 2. + 3. Metacarpophalangealgelenk, oft andere Gelenkmanifestationen (prox Interphalangealgelenk, Handgelenk, Ellenbogen, Schulter, Hüfte), Schmerzen, Steifigkeit, leichte Entzündung, symmetrisch, akute Arthritiden mgl

Endokrines System: DM: > 70% mit Zirrhose: Verminderte Insulinsekretion durch Eisenakkumulation in beta Zellen, Insulinresistenz
Hypogonadismus: Eisenüberlagerung im Hypothalamus, Hypophyse, Gonaden
=> Männer: Libidoverlust, Impotenz, Frauen Amenorrhoe
Schilddrüsenüber /+ unterfunktion

Herz: Eisenablagerungen: Kardiomyopathie (Restriktiv + Dilatativ), Arrhythmien (Sick Sinus Syndrom, Vorhofflimmern), Gefahr plötzlicher Hertod bei ausgeprägter Eisenüberladung

Leber: Primäres Organ der Eisenspeicherung, oft befallen, oft asymptomatisch, Hepatomegalie, milde TA Erhöhung, 40-100% signifikante Eisenüberladung, 10-25% Fibrose, 4-6% Zirrhose
~ Dauer Eisenüberladung, Höhe Ferritin, weitere RF (Virushepatitis, Alkohol, NASH)
=> Klinische Leberzirrhosezeichen, Komplikationen
(Gelbe Skleren, Trommelschlägelfinger, Palmarerythem, Spider Naevi, Gynäkomastie, Aszitis, Lack Zunge, Kachexie, Elektrolytstörungen, Hepatische Enzephalopathie, Hepatorenales Syndrom, Hepatischozelluläres Karzinom, Hepatopulmonales Syndrom, Ösophagusvarizen)

Eisenüberschuss -> Radikalbildung

Hämochromatose: Hepcidinmangel
I: Mutation + Prädisposition zur Eisenüberladung
II: Biochemischer Nachweis einer Eisenüberladung ohne Symptome / Organschäden
III: Eisenüberladung mit unspezifischen Symptomen wie Gelenkschmerzen, Schwäche, Übelkeit
IV: Endorganschäden

Genetisch bedingte Eisenüberladungen va im HFE, Hemojuvelin, Transferrinrezeptor 2 oder HAMP Gen
=> 4 Typen
I: Klassisch, HFE Mutation => Hepcidin sinkt, TS + SF erhöht
2: HJV Mutation, relativ selten, TS + SF erhöht, Reduzierte HAMP Aktivierung
HAMP Mutation, sehr selten => Geringes / Fehlendes Hepcidin
3: TfR2, sehr selten, TS + SF erhöht => Eisenerkennung
4: SLC4OA1: Relativ selten, Normal / niedriges TS, Reduzierter Eisenexport aus Makrophagen, Hepcidinresistenz

HFE Mutation: 85-90%: C282Y Homozygot, 2-5% H63D und C282Y Heterozygot

Juveline Hämochromatose: Mutation in HJV (Hämojuvelin) oder HAMP (Hepcidin) Gen, Homozygot / Compound Heterozygot
Schwere Form der Hämochromatose: Frühes Erkrankungsalter, oft kardiale / endokrine Manifestation, seltener schwerer Leberbefall

Siehe LZ Anamnese

Typ I: Beginn 4-5. Lebensjahrzehnt, moderater, zT schwerer Verlauf, Männer > Frauen
Typ II: Beginn 3. Lebensjahrzehnt, Verlauf schwer, oft Hypogonadismus, HI, kard Arr, Männer = Frauen

Typ I M: C282Y Homozygot: Symptome bei 28%, Compoundheterozygot Symptome bei 1/82, Phänotypen ausgeprägter
Frauen: Symptome bei 1 % / keine Symptome, Phänotypen weniger ausgeprägt

Inkomplette Penetranz: 1 von 200 Personen C282Y Homozygot
=> Biochemische Penetranz: 40-80% erhöhte Eisenparameter
Klinische Penetranz: M 2-40%, F 1-10%
Leber Penetranz: M 5%, Frauen <1%
~ Modifier: Host Factors (Wachstum, Menstruation, Schwangerschaft, Ernährung, Blutverlust, Alkoholkonstum, Eisen-loading Erkrankungen, Thalassämie, Hepatische Porphyrie, Infektion, Nichtalkoholische Fettleber, Virale Hepatitis

Genassoziation

Organmanifestation ~ Hepcidin / Ferritinspiegel
=> Gering eher Leber, hoch eher Herz + Endokrine Organe

Diagnose: Anamnese, klinische Untersuchung (Leber, Gelenke, Haut, Hoden, ZNS, Herz)

Labor: Transaminasen, Ferritin, Transferrinsättigung, Biopsie

Ferritin im Serum: Maß für Eisenspeicher im Organismus, Suchparameter, 30-300µg/l, können bis auf > 1000 mg/dl ansteigen, ebenfalls erhöht bei Entzündungen + Tumoren (=> unspezifisch)
Falls normal: HCT unwahrscheinlich

Transferrinsättigung: Normal 15-45%, >45% hohe Treffsicherheit, 97,9-100% der C282Y Homozygoten
Erhöht => Genotypisierung

Transferrinsättigung > 45% + C282Y Homozygot / C282Y + H63D Compound Heterozygot
Weitere seltene Mutationen

Definition: C282Y Homozygotie, erhöhter Eisenspeicher mit / ohne Symptome

MRT T2 gewichtet, Leberbiopsie

(ABBILDUNG DIAGNOSEPATHWAY VORLESUNG)

Therapie: Induktionstherapie, zu Beginn alle 2 Wochen wenn Symptome, Organschäden oder Ferritin > 1000
Erhaltungstherapie alle 3-6 Moante
Ziele: Ferritin < 50, Transferrinsättigung < 50%
=> Phlebotomie (Aderlass)

=> Verbesserung DM, Insulinbedarf, Schwäche, Hautpigmentierung, LEberfibrose
Verschlechterung der Arthropathie

Diät (kein Alkohol), Chelatbildner (Desferrioxamin, bindet Eisen, Ausscheidung va Urin), Erythrozytenapharese, Lebertransplantation

Protonenpumpeninhibitoren: Hemmung Eisenaufnahme

Ausblick: Transferrin, Hepcidin Analoga, Hepcidin Antagonisten

+ Therapie der Organmanifestationen ?

Seltene Krankheit / orphan disease entspricht einer KH, die so selten auftritt, dass sie in einer Praxis eines Allgemeinmediziners in der Regel höchstens einmal / Jahr auftritt

Kriterien EU: Prävalenz kleiner 5/10000, weniger als 228000 Patienten

Beispiele: ALS, Chorea Huntington, Marfan, Osteogenesis imperfecta, idiopathische pulmonalarterielle Hypertonie

Missense: Austausch eines Basenpaares

Nonsense: Austausch eines Basenpaares => Stoppcodon
Deletion (eines Tripletts)
Frameshift durch Deletion einer einzelnen Base
Splice-Site: Fehlendes Splicing?

Korrekte Faltung, stabil -> Abnorme Faltung, instabil: Missense -> Deletion -> Frameshift -> Nonsense
=> Abnormer Funktiosngewinn, dominant negativer Effekt, Haploinsuffizienz, Kompletter Funktionsverlust

=> Hohe Heterogenität, auch Missensemutationen können schlimme Effekte haben, können aber auch unauffällig sein

PKU: Klassisch (>1mM), Variant (1-0,6), Nicht PKU Hyperphenylalaninämie (0,6-0,15)

Heterogenität: 5% unbehandelter Betroffene nicht retardiert

Varbiable Expressivität ~ Proteinfaltung /-abbau, Ernährung, Tetrahydrobiopterinmetabolismus…, Blut Hirn Schranke, genetische Suszeptibilität

Proteinexpression + Aktivität ~ Mutationsstelle
=> Y414C halbe Enzymaktivität => Variante PKU / Nicht PKU

Porphyrie: Variabel erhöhte Ausscheidung von Porphobilinogen bei Attacke
=> Attacke durch Stress (Medikamente, Alkohol, Drogen, Fasten) => Geringe Belastbarkeit des Stoffwechselschrittes

Mutation in PBGD führen zu 50% Aktivitätsverlust => Halpoinsuffizienz (Porphobilinogendeaminase)
Hohe Mutationsheterogenität

=> Beginn mit <20J, akute Bauchschmerzen alle paar Monate / Jahre, kein Fieber, Verwirrtheitszustände, Lähmungen, Polyneuropathie, Dauer ca 1 W, Erhöhtes Risiko Leberzellkarzinom, Auslöser: Alkoholgenuss, Medikamente, Infekte, Hypoglykämie, Vererbung autosomal dominant, Gen PBGD => Haploinsuffizienz / Funktionsverlust, Penetranz ca 20%

Hämochromatose:
Penetranz!
5% aller Deutschen tragen homozygote Mutationsvariante => Ausbruch nur bei deutlich geringerem Teil!
~ Lebensstil, Alkoholgenuss, Ernährung, Menstruation, Blutungen / Traumata …

Akute intermittierende Porphyrie: Beginn mit <20J, Akute Bauchschmerzen alle paar Moante / Jahre ohne Fieber, Verwirrtheitszustände, Lähmungen, Polyneuropathien, Dauer ca 1 Woche, Auslöser: Alkoholgenuss, Medikamente, Infekte, Hypoglykämie

Erbgang Autosomal Dominant, Vorkommen 3:100000

Porphobilinogendeaminase Defizienz als Ursache
=> Variabel erhöhte Ausscheidung von Porphobilinogen bei Attacke
=> Asympotmatisch ca 30x über normal, symptomatisch in Remission ca 110x, Akute Attacke ca 150x erhöhter PBG Urinspiegel

=> Vermehrter Energiebedarf beim Fasten -> PGC => Aktivierung des Stoffwechselweges
Medikamente, Drogen, Alkohol -> P450 Cytochrom => Abbau reduziert
=> Belastung des Stoffwechselweges bei Stress => Akuter Anfall

=> Therapie durch Infusion von Glucose und Hämin (Normosang)

=> Intensiver dauerhafter Bauchschmerz, Erbrechen, Verstopfung
Herzrasen, Blutdruckkrisen, Muskelschwäche, Lähmungserscheinungen
Angstzustände, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Depression, Delirium

Genetik => Disposition

=> Va Mutationen im Antithrombotischen System: Antithrombin, Protein S + C
=> Heriditärer Inhibitormangel => Sehr hohes Risiko!! (20-10x)
Selten Mutationen im Thrombotischen System (Gain of Function, F V oder F II)

Thrombophilie: Faktor V Leiden, APC Resistenz: Faktor 5 lässt sich nach einer Arg -> Gln Punktmutation nicht mehr vom APC/ PS Komplex deaktivieren  => 5x (homo), 1x (Heterozygot)

Prothrombin 20210G>A => Faktor II lässt sich nicht deaktivieren
=> Mutation in 3‘ untranslantierter Region erhöht mRNA Stabilität => Prothrombinsynthese steigt

Beides relativ hochfrequenzte Varianten (FV Leiden 5%, letzteres 2%)
Moderate thrombophile Diathese: Relatives Risiko für VTE bei isolierter Heterozygotie ~ 5

Homocystein (homozygote tMTHFR, moderate Hyperhomoxysteinämie / Cystathionin beta Synthase Defizienz, extreme Hyperhomocysteinämie)
=> Endotheliale Dysfunktion => Tissue Factor Expression (Aktivierung über FVII), Thrombomodulinexpression sinkt => Aktiviertes Protein C System gestört
Hämostatische Aktivitätssteigerung (Faktor V, Fibrinogen…)
Verminderung der fibrinolytischen Aktivität
=> Atherosklerose / Atherothrombose > venöse Thromboembolie

=> Exposition:

Großer chirurgischer Eingriff, Trauma, Venöser Katheter, Immobilität > 3t, Orale Kotnrazeption, Schwangerschaft, Wochenbett
ALTER!

Virchow Trias: Strömungsstörung, Hyperkoagulabilität, Gefäßwandstörung

Antiphospholipid AK: Lupus Antikoagulanz, Anti Cardiolipin AK, Anti beta2 Glykoprotein I AK,…
Risikosteigerung: LA > APA (ELISA), Multiple Testsysteme > einzelne, Anti beta 2 GPI > andere APA (ELISA)
Pathogenetsicher Mechanismus nicht eindeutig charakterisisert => Wirkung potentiell über zelluläre Aktivierung, Störung des endothelialen aktivierten Protein C Systems
=> Erhöhtes Risiko für VTE (Erstereignis + Rezidive), Art Thromboembolien, Aborte
Relevantes Rezidivrisiko auch unter oraler Antikoagulation: Nicht geeignet für niedrigen Ziel INR

Ursache: Antikörper gegen FII, Protein C/S, beta2G1
=> Membranbindung, DImerisierung => Epitope werden erkannt, die vorher nicht sichtbar waren => AK Bildung => Immunreaktion, Entzündung
=> Erhöhte Thrombinproduktion => Thromboseneigung, Emboliegefahr
=> Kortisongabe, Influximab
=> Verbrauch von Gerinnungsfaktoren + TZ

Metabolisch: Diabetes! => Gefäßschäden, Atherosklerose
Adipositas, Fettstoffwechselstörung, Rauchen,…
Folsäurestoffwechselstörungen: Homocysteinerhöhung => Erhöhte Gerinnbarkeit am Endothel
FS: Ablagerung von FS im Endothel => Aktivierte Gerinnungskaskade

Immunologisch: Jede Art von Entzündung kann Thromben erzeugen
=> Sepsis, Autoimmunerkrankung, Entzündungen
Antiphospholipidsyndrom
Entzündungen, Vaskulitiden

Life Style: Alkohol (protektiv), Adipositas, Rauchen, Reisen (va Immobilität > 4h)

Dynamisches Modell:

VTE Potential gegen Alter, Linearer Verlauf beginnt bei 0 + Erkrankungsschwelle

=> Disposition: Verschiebung der Gerade nach oben! Startpunkt ~ Schwere der Disposition (FV Leiden, Protein C Mangel Hetero/ Homozygot)

Exposition, zB orale Kontrazeption: steigert Kurvenschwelle für die Zeit, in der die Exposition stattfindet
=> Zusätzliches Trauma => Zusätzliche Schwellenerhöhung => Krankheitsauslösender Faktor evtl

Exposition vs Disposition!

Restriktionsenzyme / Restriktionsendonukleasen sind kleine Proteine, die spezielle DNA Sequenzen erkennen und dort gezielt schneiden

=> Wenn man die Mutation kennt und es eine passende Endonuklease gibt, kann man diese einsetzen
=> Schneiden Wildtyp DNA oder Mutierte DNA
=> Gelelektrophorese:
Beispiel schneiden Wildtyp DNA =>
Zwei Balken (2x 1 DNA Hälfte, 2x 2. DNA Hälfte) => Heterozygot Wildtyp
Drei Balken (Vom Wildtypstrand 2 Hälften, vom Mutierten Strand das ganze DNA Abschnitt) => Heterozygot  (Compound eventuell, nicht ausschließbar)
Ein Balken (Zwei Mal mutierter DNA Strang, ungeschnitten => Homozygot Mutation

=> DNA Analysen werden mittels Restriktionsenyzm in ein bestimmtes Fragmentmuster überführt und kann mithilfe der Gelelektrophorese aufgetrennt und analysiert werden
=> va Typ II REN: Höchste Effizienz

Beide Eltern heterozygot für die gleiche Mutation

=> 25% Gesund, 50% Genträger, 25% betroffen
=> Wenn gesunder Patient nach Heterozygotie fragt, Krankheit ausgeschlossen => 66% Genträger, 33% gesund!

Beide Eltern Homozygot:
100% Betroffenheit

Ein Elternteil Heterozygot
50% gesund, 50% Genträger

Compound Heterozygotie: Mutation auf jeweils anderen Genen
Heterozygot Eltern:
25% gesund, 25% Heterozygot Gen1, 25% Heterozygot Gen 2, 25% Compound Heterozygot

Eltern jeweils Homozygot:
100 % Compound Heterozygot

Patientenaufklärung: Mündliche / schriftliche Information des Patienten über beabsichtigte diagnostische / therapeutische Maßnahmen durch den behandelnden Arzt

Muss aus rechtlichen Gründen schriftlich dokumentiert werden, durch den Behandler / Operateur selbst erfolgen (nicht durch jeden Arzt möglich?), im ausreichenden zeitlichen Abstand zur OP erfolgen, ausreichend über die möglichen Risiken + Nebenwirkungen der beabsichtigten Maßnahme aufklären, über mögliche Alternativen aufklären, in angemessener Umgebung stattfinden

=> Aufklärung über Therapie, ärztlichen Eingriff, Risiken
Umfang der Aufklärung ~ Situation (Akut / Ambulant), Patient
Zeitpunkt: Ausreichend Zeit
Minderjährige / nicht einwilligungsfähige Personen: Eltern / Vormund
Wirtschaftliche Aufklärung

Evtl Skript mal durchlesen

Blutungsursachen: Chirurgische Blutung

Hämostatische Blutung (Angeboren / Erworben)
=> Störung des hämostatischen Milieus, Störungen der primären Hämostase (Vaskulopathien, Thrombozytopathien / -penien, Von Willenbrand Syndrom), Störung der sekundären Hämostase (Hämophilie A/B), Störungen der Gerinnselstabilität (Hyperfibrinolyse)

Störung primäre Hämostase: Petechien, Schleimhautblutungen, Hämatome, Menorrhagien, Sofortblutungen
=> Thrombozytenzahl, Funktion, vWS Diagnostik
Sekundär: Hämatome, Gelenk / Muskeleinblutungen, Spätblutungen
=> aPTT, TPZ, Fibrinogen, Faktorenbestimmung

Therapiemöglichkeiten
Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate, Blutplasma (GFP, FFP, Lyoplasma)
Einzelfaktorenkonzentrate (PPSB (II, VII, IX, X), Fibrinogen (I), FVII, VIII, IX, XI, XIII,
KEINE Präparate für V + X
Antifibrinolytika: Tranexamsäure

Hinweis auf chirurgische Blutung, Gerinnugnsanamnese, Hämostatisches Milieu optimieren, Globalparameter der Gerinnung bestimmen,
Wenn unauffällig: Diagnostik der blinden Flecken

Typen:

Mangelvarianten: Typ 1 (Variabel Vermindert, Autosomal dominant) 70-80%
Typ 3: Stark vermindert, autosomal rezessiv <1%
=> vWF: Ag und Funktionen gleichsinnig vermindert

Dysvariante: Typ 2: Unterschiedliche Funktionsstörungen 20%
=> Funktion stärker vermindert als vWF Ag Verminderung

vWS: Prävalenz < 1:1000
=> Reduzierter vWF Komplex + Blutungssymptome: Mindestens 2 verschiedene Symptome / 1 Symptom mit Transfusion / 1 Symptom rezidivierend
=> Angeboren, FA positiv (erworben auch möglich)
Funktion: Stabilisation FVIII, Interaktion Endothel und Thrombozyten (Aktivierung)

Labordiagnostik: Quantitativ: vWF Antigen, FVIII coagulatorisch
Funktionstests: vWF Restocetin Cofaktor Aktivität, vWF Kollagen Bindungsaktivität

PFA Testprinzip: Membran + Öffnung + Kollagen -> Blutfluss => Zeit bis zum Schluss der Öffnung
=> Funktioniert nur unter Normalbedingungen (Normale Thrombozytenzahl
Thrombozytenzahl < 100/nl, Hkt < 30%
=> Angeborene + Erworbene Thrombozytopathien, vWS, Organbezogene Thrombozytopathien
Thrombozytenfunktionshemmer / ASS

Ristocetin Cofactor Aktivität: Ristocetin legt Bindungsdomänen vom vWF frei => Thrombozytenbindung + Aktivierung
=> Agglutination => Abnehmende Trübung

=> Titerbestimmung: Verdünnungsreihe (1:20, 1:40, 1:80…)
=> Abnehmende Trübung bis zu bestimmten Punkt => Halbquantitativer Nachweis
=> Physiologisch > 50%
Heute: Quantitativer Nachweis ~ Eichkurve

= => Erkennen, ob es ein Quantitatives oder qualitatives Problem ist => Ursache (Typ 1, 2, 3)

Störung der primären Hämostase: Vaskulopathien, Thrombozytopenien / -pathien, vWS

=> Häufig Petechien, Schleimhautblutungen, Hämatome, Menorrhagien, selten Gelenk-/Muskelblutungen, Sofortblutungen Post OP
=> Thrombozytenzahl, Thrombozytenfunktion, vWS Diagnostik

Störungen der sekundären Hämostase: Hämophilie A/B
=> Keine Petechien, ganz selten Schleimhautblutungen, häufig Hämatome, Menorrhagien möglich, häufig Gelenk-/ Muskelblutungen, Spätblutungen Post OP
=> aPTT, TPZ, Fibrinogen, Faktorenbestimmung

(Blutgruppe, Entzündungen, Medikamente)

+ Schwangerschaft

Entzündung: Verstärkt exprimiert (Akute Phase Protein)
Blutgruppe: Blutgruppe 0 schneller abgebaut
Schwangerschaft: Erhöht (Thromboseneigung)

Faktor VIII vermindert -> Verlängerte apTT

Stark verminderter vW Antigen + Resticetin Co Faktor
=> vWF Mangel => Faktor VIII Mangel

=> Typ III => Stark vermindert, rezessiv vererbt

Faktor VIII + apTT normal,
vWF Antigen leicht vermindert, Ristocdetin Co Faktor stark vermindert
Funktion <<<<< Qualität => Typ 2
Funktion / Antigen bzw CBA / Antigen sollte zwischen 0,8-0,5 betragen
Keine Auswirkung auf Faktor VIII, da ein vWF mehrere FVIII stabilisieren kann

Typ I: Leicht vermindertes Antigen + Ristocetin Test

Deutlich + stark erhöhter Faktor 8, vWF Antigen, Ristocetin Co Faktor
=> Spricht für Entzündung => Keine diagnostischen Schlüsse möglich

(isolierte oder syndromale Befunde, Fehlbildungen, Minor-Anomalien, prä- und postnatale Manifestation, körperliche und geistige Entwicklungsstörung, chronischer Verlauf und Progredienz, intra- und interfamiliär variable Ausprägungsformen von Symptomen)

Leitfaden des OHC

Wahrnehmbare Faktoren der Patienten und deren Eltern aufnehmen + verarbeiten
Erkennen typischer Muster von in Bezug oben genannter Anomalien in Anamneseerhebung und körperlicher Untersuchung üben
Wichtig: Zeitpunkt der Veränderung / Auffallen, Gedeihen des Säuglings, Typische Auffälligkeiten neben evtl Gedeihstörung (Referenz Perzentile)
=> Trinkschwäche, starkes Schwitzen,
Körperliche Untersuchung + Beachtung besonderer Symptome (sichtbare faziale Stigmata wie Hyperthelorismus, Extremitätenfehlbildungen, Vierfingerfurche, Sandalenfurche, Überstreckbarkeit der Gelenke)

Trisomie 21: Kleinwuchs, kurzer dicker Hals, Mikrozephalus mit abgeflachtem Hinterhaupt, offener Mund mit Makroglossie, schmale Lidspalte / geschrägte mongoloide Lidachse, Epikanthus medialis, Brushflied Spots (helle Sprenkel an der Außenseite der Iris), Sattelnase, Vierfingerfurche, Sandalenfurche, Hypermobilität der Gelenke, dritte Fontanelle, muskuläre Hypotonie, Brachydactylie, Klinodaktylie

Angeborene Herzfehler (AV Kanal, Atriumseptumdefekt), Ileus / Stenosen des GIT (Duodenalatresie), Morbus Hirschsprung (Aganglionose des Colon), diverse Augenfehlbildungen, Hypogonadismus
Verminderte Intelligenz, hohe Infektanfälligkeit, Anfälligkeit zur Entwicklung bestimmter Neoplasien (va ALL), Höheres Epilepsierisiko (West Syndrom), Hypothyreose, Zöliakie

Cystische Fibrose:
Alle exokrine Drüsen, va Glundulae Bronchiales -> Chronische Bronchitis
Glandulae Intestinales -> Malabsorptionserscheinungen (Steatorrhoe, Vitaminmangel
Abflussbehinderung im Bereich des Pankreas / Gallengangs -> Exokrine Pankreasinsuffizienz, Ikterus, cholestatische Leberzirrhose
Lebenslimitierend: Rezidivierende Atemwegsinfekte
Neugeborene häufig mit Mekoniumileus

Polyzystische Nierenerkrankung: Flüssigkeitsgefüllte Zysten, Interstitielle Fibrose, Hypertonie, Herz Kreislauf Erkrankungen, Zysten in anderen Organen, Gehirnaneurysmen

Mikrodeletionssyndrom 22q11: Heterogen
Rezidivierende Infekte mit Pilzen und Viren, tetanische Krämpfe (Hypocalcämie bei Hypoparathyreodismus), angeborene Herzfehler / Fehlbildungen der großen Blutgefäße (Fallot Tetralogie, Ventrikelseptumdefekt, aberrante A Subclavia)
Gesichtsdysmorphie: Breite + kurze Nase, fischartiger Mund, dysplastische Ohren, Mikrognathie, antimongoloide Lidachsen, Hypertelorismus
Kardiale Abnormität, Abnormes Gesicht, Thymusaplasie, CLeft Palate, Hypocalcemie / Hypoparathyroidismus

zytogenetisch, molekular zytogenetisch, molekulargenetisch, biochemisch

Zytogenetik: Mikroskopische Betrachtung der Chromosomen
=> Chromosomale Anomalien => Translokationen, Trisomien

Molekulare Zytogenetik: FISH
=> Chromosomenaberrationen, Mikrodeletionen / Duplikationen

Molekulargenetisch: Sequenzierung
=> Gezielt bestimmte Gene

Biochemisch: Laborparameter

Betreuung + Zuweisung: Selbsthilfegruppe, Pflegedienste, Pflegestufe…

Trisomie 21: Pränataldiagnostik: Chromosomenanalyse, alternativ PCR kindlicher DNA Fragmente, Sonographie: Unspezifische Zeichen (Nackentransparenz), Serologie: Triple Test

=> Herzanomalien, Wachstumsstörung, intrauriner Mikrozephalus, zu kleiner Femur / Humerus, Hypoplasie des Os Nasale, Doudenatrasie, erhöhte Nackentransparenz, Pyelektasie, auffälliger Triple Test (AFP und E3 vermindert, beta HCG erhöht)
Postnatal: Chromosomenanalyse aus Lymphozyten
Therapie: Symptomatisch, operativ Fehlbildungen zeitgerecht behandeln, Vereine + Selbsthilfegruppen: Frühförderung + spezifische Förderangebote

Cystische Fibrose: Neugeborenenscreening
Kapillarblutanalyse auf immunreaktives Trypsin => bei 2x positiven Befund: Schweißelektrolyttest
Therapie: Symptomatisch: Erhöhte Flüssigkeitszufuhr + Sekretolytika, regelmäßige NaCl Inhalation + Salbutamoltropfen + Dornase alpha, Physiotherapie (Autogene Drainage, Konditionssteigerung, Muskelaufbau), prophylaktische Antibiose, Substitution fehlender Pankreasenzyme und Behandlung DM3
Prognose: Lebenserwartung durchaus von 40+ möglich
Komplikationen: Pneumothorax, Pneumonie, Cor Pulmonale, Leberzirrhose, DIOS, Pankreatitis, DM, Athritis, Osteoporose, Fertilitätsstörungen

Mikrodeletionssyndrom 22q11
Chronische Hypercalcämie + rezidivierende Infekte schon im Säuglingsalter + Gesichtsdysmorphie, Verringerte TLZ Zahl => Klinische Diagnose
Therapie: ~ Schweregrad, Immundefizienz kann sich zurückbilden, aber auch schwerwiegend sein
=> Antibiotika / Antimykotikagabe
Hypocalcämie: Cholecalciferol
Evtl Knochenmarkstransplantation, Thymustransplantation

Polyzystische Nierenerkrankung
Diagnose: Sonographie / Bildgebung, Molekulargenetisch
Therapie: Symptomatisch ~ Begleiterscheinungen (Harnstauung, HWI, NI), evtl Dialyse bei stark eingeschränkter Nierenfunktion
Nierentransplantation

(Psychische Belastungssituationen, Umgang mit Stigmatisierung etc)

Diabetes Typ 2: Insulinresistenz + relativen Insulinmangel -> sekretorischer Defekt + Insulinresistenz, häufig assoziiert mit met Syndrom

Volkskrankheit, 300mio Menschen (6,6%), 95% DMII, steigende Tendenz
D: 6 mio Patienten in Behandlung, schleichende KH mit uncharakteristischen Symptomen
=> Hohe Dunkelziffer (eigentlich 8%)
Jährlich 300000 Neuerkrankungen

Inzidenz: va Nordwestlich

Klinik: DMII
Meist mittleres / höheres Erwachsenenalter, schleichend, häufig keine Beschwerden
Meist adipös
Ketoseneigung fehlend / gering
Insulinsekretion subnormal bis hoch, qualitativ immer gestört, Insulinresistenz oft ausgeprägt
Familiäre Häufung typisch, Konkordanz bei eineiigen Zwillingen 50%
Multifaktoriell (polygen, genetische Heterogenie), keine HLA Assoziation, keine assoziierten Antikörper
Stoffwechsel stabil, zunächst meist gutes Ansprechen auf betazytotrope Antidiabetiker, Insulintherapie meist erst nach jahrelangem Verlauf der Erkrankung mit Nachlassen der Insulinsekretion nötig

Diabetessymptome? Abgeschlagenheit, Polyurie…??
=> Allgemeinsymptome: Müdigkeit, Antriebsarmut, Kraftlosigkeit, Juckreiz, Gewichtsverlust, Durst, Polydypsie
Niere: Polyurie, Glucosurie, Auge: Sehstörung, Haut: Dermatitis, Wundheilungsstörung, IS: häufige Allgemeininfektionen, HWI, NS: diab. Neuropathie, va Polyneuropathie, Muskelfaszikulationen
=> Durst und Polydyspie ab BZ von > 180mg/dl (Nierenschwelle)