Genetik

Frauen:

- frühzeitige Menopause

Männern:

- späte progressive cerebelläre Ataxie, Defizite Kurzzeitgedächtnis, Parkinsonismus,

periphere Neuropathie,

autonome Dysfunktion

- Prämutation von Fra(X)

1:1000,

Geschwister: 1:25, Konkordanz Zwillinge 60%

- Polygenie

- Heritabilität >90%

operativ

1:3500 der männlichen Neugeborenen,

X-chromosomal-rezessiv

- von Geburt an muskuläre Schwäche

- verzögertes Laufenlernen, Gowers-Manöver, Trendelenburg

- Hyperlordose LWS

- Pseudohypertrophie der Waden

- meist vor Vollendung des 14. Lj rollstuhlpflichtig

- progrediente Atemschwäche -> chronische Hypoxie

- milde Intelligenzminderung

- bei optimaler Behandlung lässt sich die Lebenserwartung für die Duchenne-MD von früher 18-25 Jahren bis ins 5. Lebensjahrzehnt verlängern

- bei Becker-MD ebenfalls erhebliche Verlängerung der Lebenserwartung (früher: 45 Jahre)

- Deletion/Duplikation im Dystrophie-Gen (Xp21.2, >2,4Mio bp)

- Dystrophin normalerweise für Stabilisierung des muskulären Sarkolemms

- Mutationen mit vollständigem Funktionsausfall des Dystrophins führen zur Duchenne-MD

- z.B. Deletionen mit Verschiebung des Leserahmens

Therapie:

- Verlangsamung möglich durch Glucocorticoidgabe

- aktive/ passive Krankengymnastik

- Atemtraining

Diagnostik:

- CK-Aktivität im Serum >100U/l,

molekulargenetisch: - MLPA, Sequenzierung DMD-Gen

- Sonographie der Skelettmuskulatur zeigt Echoverdichtung

- wenn der Mutationsnachweis nicht erfolgreich ist: Muskelbiopsie mit Immunhistologie → fehlendes Dystrophin

Muskeldystrophie Becker

1:18000 der männlichen Neugebornen, X-chromosomal-rezessiv

- gleiche Symptome wie DMD, nur langsamer

- gleiche Ursachen wie DMD

- Mutationen mit Synthese eines teilweise funktionstüchtigen Proteins führen zur Becker-MD

- typisch: Deletionen ohne Verschiebung des Leserahmens

1:10000,

autosomal-dominant

- >100 kolorektale Adenome (Präkanzerose)

- Adenome+Karzinome in Kolon, Duodenum, Magen, Schilddrüsen-Ca, Hepatoblastome, Astrozytome, Medulloblastome

- milde FAP:

* späterer Beginn, Adenome proximal>distal

- Duplikation/Deletion des APC-Gens (Tumorsuppressorgen) und Nonsense-Punktmutation

- nahezu vollständige Penetranz

- 11-25% Neumutationsrate

- 30-80% Mutationsdetektionsrate

- regelmäßige Koloskopie,

- bei Polypen: vollständige Kolektomie

- alle Risikopersonen > 10 Jahre

Chirurgische Therapie:

• Kolektomie mit ileorektaler Anastomose (IRA) IRA

• Proktokolektomie mit ileopouchanaler Anastomose (IPAA)

• Methode abhängig von Phänotyp, Alter, Vorerkrankungen etc.

Spinale Muskelatrophie

1:8000, autosomal-rezessiv

- Typ I: lernt nie freies Sitzen, Ateminsuffizienz, erreicht 1-2 LJ

- Typ II: sitzen möglich, erreicht Kinder-/Jugendalter

- Deletion von Exon 7 oder 8 des SMN1-Gens

- Untergang Vorderhornzellen

1:500,

autosomal-dominant

- Kolorektale, Endometrium-, Dünndarm-, Urothelkarzinome vor 44 LJ

- v.a. rechtskolisch

- Häufig muzinöse/ siegelringzellige Adenokarzinome mit entzündlicher Infiltration

- zu 30% syn- und metachrone Zweitkarzinome

- Tumorspektrum

>Kolorektales Karzinom

Endometriumkarzinom

Magenkarzinom

Ovarialkarzinom

Karzinom des Nierenbeckens / des Harnleiters Gallengangskarzinom

Dünndarmkarzinome

ZNS-Tumore

- Punktmutation und Deletion in MLH1,2,6 oder PMS2- Gen (Mismatch-Reparatur)

- inkomplette Penetranz

- Mutationsdetektionsrate: 40%

- Mikrosatelliteninstabilität (MSI)

Diagnostik:

- durch Mikrosatelliteninstabilität

Therapie:

- regelmäßige Koloskopie, Vagialultraschall

Smith-Lemli-Opitz-Syndrom

-Störung der Cholesterolbiosynthese wegen 7-Dehydrocholesterol-Reduktase-Mangel

- Minderwuchs, Mikrozephalie

- fazial: prominente Stirn, kleine Nase, Mikrogenie

- schwere geistige Behinderung

- oft Mittellinienfehlbildungen, Gaumenspalten, Herz- und Urogenitalfehlbildungen

- Syndaktylie der Zehen 2/3

- muskuläre Hypotonie, Schluckschwierigkeiten

1:600, autosomal-dominant

- Mamma- oder Ovarial-Ca im jungen Alter

- Mutation im BRCA1- oder 2- Gen (Tumorsuppressorgen, DNA-Reparatur)

- inkompette Penetranz

1:200, autosomal-rezessiv

- Eisenüberladung des Körpers

- Hepatomegalie

- Diabetes

- Bronzefärbung der Haut

- Lebervergrößerung, -zirrhose

- schmerzhafte Arthropathie

- Mutation C282Y im HFE-Gen

- HFE kodiert für ein atypisches MHC I-Protein, das die Eisenaufnahme für Transferrin reguliert

Aderlass

Multiple endokrine Neoplasie (MEN) Typ II

1:30000, autosomal-dominant

- medulläres Schilddrüsen-Ca, Phäochromozytom, Nebenschilddrüsentumoren

- Mutation im RET-Gen

1:50000, autosomal-dominant

- Weichteilsarkome, Mamma-Ca, Leukämien, Osteosarkome, Melanome, Tumoren des Kolons, Pancreas, NNR, Gehirn

- Mutation im p53-Gen (Tumorsuppressorgen, gatekeeper)

- hohe Penetranz

1:40000, autosomal-dominant

-beidseitige Retinoblastome im Kindesalter

- heller Fleck hinter der Pupille

Mutation im RB1-Gen (TSG)

1:60000, autosomal-dominant

- klarzellige Nierenzellkarzinome

- retinale Hämangioblastome

- Hämängioblastome des ZNS

- meist in 2. Lebensdekade

- Mutation im VHL-Gen (Tumorsuppressorgen)

- 20% De-novo-Mutation

1:100000, autosomal-rezessiv

- extrem hohe Fotosensibilität

- in Kindheit erste Karzinome der Haut, v.a. an sonnenexponierten Stellen

Mutation im XP A-G-Gen (Nucleotidexcisionsreparatur)

1:50000, autosomal-dominant (aber meist Neumutation)

- geistige Behinderung

- fazial: Synophrys, Makrostomie, tiefe Nasenwurzel

- Mikromelie

Mutation im NIPBL-Gen

1:2500 (alle Typen), autosomal-dominant

- progrediente Atrophie und Schwäche der Fuß und Unterschenkelmuskulatur

- Steppergang

- “Storchenbeine”

- Fußdeformitäten: Hohlfuß mit Hammerzehen

- strumpf- und handschuhförmige sensible Ausfälle

- 70-80% Duplikationen im PMP22-Gen (17q12)

⅓ De-novo-Mutation

- Diagnostik Nervenleitgeschwindigkeitsmessung, Biopiseergebnis: segmentale Demyelinisierung

Physiotherapie

5-20% der APC-negativen Pat., autosomal-rezessiv

ähnlich FAP, eher attentuierter Phänotyp

- Mutation im MUTYH-Gen

- homozygote/ compound-heterozygote Mutation

autosomal-dominant

- Pigmentierung Schleimhaut

- typische Polypen

- Tumorrisiken: Mamma, Kolon, Pancreas, Magen, Ovarien

-Keimbahnmutation des STK11-Gens (Tumorsuppressorgen)

- 90% Penetranz

10-20% Neumutationen

- Mutationsdetektionsrate 90%

- typische juvenile Polypen

- mögl. assoziierte Fehlbildungen: Trommelschlägelfinger/zehen, Makrozephalie, Alopezie, LKG, Herz-/Urogenitalfehler

Keimbahnmutation im SMAD4- oder BMPR1A-Gen

autosomal-rezessiv,

1:15000

- Virilisierung von Mädchen

- intersexuelles Genital, u.a. Klitorishypertrophie

- normales inneres Genitale bei Mädchen

- Jungen bei Geburt unauffällig

- Salzverlustsyndrom ab 2. Lebenswoche, Hyperkaliämie, Hyponatriämie

- Pseudopubertas praecox

- als Kind zu groß, als Erwachsene zu klein

-Steroidhormonsynthesestörung in der NNR führt sekundär zu einer übersteigerten Synthese männlicher Sexualhormone

- häufigste NNR-Insuffizienz

- meist 21-Hydroxylase-Mangel

- neben dem funktionellen Gen für das Enzym gibt es ein Pseudogen (CYP21A2P) -> Austausch von genetischem Material zwischen beiden Genen

lebenslange Glucocorticoidgabe

1:25000

- Neugeborene hypoton, verringerte Reflexe, Trinkschwäche, Schläfrigkeit

- im Jugendalter fazial: Brachyzephalie, Mittelgesichtshypoplasie, Progenie

- typisches Verhalten: Schlafstörungen, unruhig und destruktiv, selbstverletzendes Verhalten, Sich-Selbst-Umarmen, Lick-and-flip-Verhalten

- oft geistige Behinderung

Haploinsuffizienz des RAI1-Gens, meist

Mikrodeletion 17p11.2

1:20000, autosomal-dominant

- Manifestation im Kleinkindalter: Epilepsie, psychomotorische Retardierung

- white spots in der Haut (mit Wood-Licht detektierbar)

- faziale Angiofibrome

- Koenen-Tumoren (Fingernägel)

- retinale Hamartome

- im ZNS Gliazellknötchen und Tubera (fokale Läsionen)

- oft Rhabdomyome des Herzens, Angiomyolipome der Nieren

- oft geistige Behinderung

-Mutation in TSC1 (9q) oder TSC2-Gen (16p)

-> normalerweise in AKT-Signalkaskade

- 100% Penetranz

- variable Expressivität

1:1000000, autosomal-dominant

- Brachy-/Turrizephalie

- ausgeprägte Syndaktylien

- oft geistige Behinderung

- Kieferfehlbildungen

- Skoliose

- eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit

- Hör- und Sehbehinderungen

- Mutationen im FGFR-Gen (Chr.10)

-> Fibroblastic growth factor receptor wird verstärkt

- vollständige Penetranz

- 80% Neumutationen

- Schädeloperationen

- Eingriffe ins Mittelohr

- Trennungs-OPs an Händen und Füßen

1:20000, autosomal-dominant

- Minderwuchs (m:130com, w:120cm)

- normale Intelligenz

- Makrozephalie

- fazial: vergröbert, Progenie, Mittelgesichtshypoplasie

- typische Spreizstellung der kurzen Finger

- Hyperkyphose am Übergang BWS-LWS

- muskuläre Hypotonie im Kleinkindalter (verliert sich)

- Störung des FGFR3, der Zellteilungsrate in enchondralen Knorpelzellsäulen steuert, durch Basänderungen

- 80% Neumutation, diese ausschließlich aus väterlicher Keimbahn

- vollständige Penetranz

- Pränataldiagnostik mit Ultraschall möglich

X-chromosomal-rezessiv

- schwere hämolytische Krisen bei Infektionen, Favabohnen, Medikamenten (Chinin, Chloroquin, Primaquin, Sulfonamide, ASS)

- Heterozygote besitzen partielle Malariaresistenz

- Mutation in G6PD-Gen

- Glutathion kann nicht mehr reduziert werden -> oxidativer Stress

Vermeidung auslösender Noxen

Leber-Optikusatrophie (LHON)

mitochondrial

- akuter Visusverlust

- teilweise Erholung

- typisches Erkrankungsalter zwischen 12-30 Jahren

- Mutation in Komplex I der Atmungskette

- Penetranz m: 20%, w: 4%

1:2000-5000, autosomal-rezessiv

- typischerweise Lungenemphysem

- Leberzirrhose

- Mutation im SERPINA1-Gen führt zu AS-Substitution und Fehlfaltung

- ungehinderte Proteolyse durch Proteasen

- Diagnostik: in Leberbiopsie hyaline, PAS-positive intrazytopplasmatische Einschlüsse in Hepatozyten

1:20000, X-chromosomal-rezessiv

- weiblicher Phänotyp bei 46,XY

- Bauch- oder Leistenhoden

- Uterusaplasie, blind endende Vagina

- überdurchschnittlich groß

- fehlende Schambehaarung

- primäre Amenorrhoe

- Punktmutation im Gen, das Androgenrezeptor kodiert (Xq11)

- komplette Resistenz der Androgenrezeptoren

evtl. Gonadektomie, Östrogensubstitution (je nach empfundener Geschlechtsidentität)

Sturge-Weber-Syndrom

1:20000-50000

- Gefäßfehlbildungen in Haut und Gehirn

- oft Epilepsie und Glaukome

- Naevus flammeus im Gesicht

- häufig Hemiparesen im Kindesalter

- Basenaustausch im GNAQ-Gen, das für das Gq-Protein kodiert -> erhöhte GTP-Signalaktivität